专利名称：一种甲磺酸伊马替尼的制备方法
技术领域：
本项发明涉及甲磺酸伊马替尼制备方法、中间体控制方法及其在医药领域的应用。
背景技术：
甲磺酸伊马替尼为苯胺嘧啶的衍生物，是一特异性的酪氨酸激酶抑制剂 (tyrosine kinasesinhibitors, TKI)。2001年5月被FDA批准用于治疗慢性粒细胞白血 病(CML)。2003年被FDA批准用于治疗胃肠道间质瘤(GIST)。作为全球第一个获得批准的肿瘤发生相关信号传导抑制剂，甲磺酸伊马替尼的上 市已经博得了国际医药学界各方的一致好评它不仅代表一类作用机制全新的抗肿瘤药物 已经由此正式走入临床应用，且其本身就已预示了一种疾病治疗药物发展的方向，即药物 作用靶的必将日益趋向分子水平，而这正是提高药物治疗效果并降低它毒、副反应的有效 途径。甲磺酸伊马替尼(Imatinib Mesylate)，化学名为4_[ 甲基哌嗪基)甲 基]-N- [4-甲基-3- [4- (3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基-苯基]-苯甲酰胺甲磺酸盐。，其分子结构式如下
权利要求
1. 一种甲磺酸伊马替尼的制备方法，其特征在于包括以下步骤 (1)以结构式(I)所示的N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺，与结 构式(II)所示的4-[(4_甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸二盐酸盐，在有机溶剂中，在催化 剂存在条件下反应，得到结构式(III)所示的伊马替尼。
2. 一种甲磺酸伊马替尼的制备方法，其特征在于包括以下步骤(1)以结构式(II)所示的4-[(4_甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸二盐酸盐，在不停 搅拌下加入二氯亚砜，加热至沸腾，缓慢滴加DMF适量，保持沸腾状态反应，减压回收二氯 亚砜，残余的二氯亚砜用甲苯多次减压共沸带出，得到结构式(IV)所示的4-[(4_甲基哌 嗪-1-基)甲基]苯甲酰氯二盐酸盐。
3.如权利要求1所述的方法，其中步骤(1)中，所述的有机溶剂为二甲基甲酰胺 (DMF)、氯仿、二甲基亚砜(DMSO)、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、苯或甲苯中的一种。所述的催 化剂为N-羟基琥珀酰亚胺、二环己基碳化二亚胺。所述反应在10 200°C条件下进行。所 述的N- (5-氨基-2-甲基苯基)-4- (3-吡啶基)-2-嘧啶胺、4-[ (4-甲基哌嗪基)甲基] 苯甲酸二盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺、二环己基碳化二亚胺的物质的量之比为1 1.2 20 0. 02 1 0. 5 5。
4.如权利要求1所述的方法，其中步骤⑵中，所述的水用量为2 10倍量。所述的 活性炭用量为0.01% 5%。所述的pH值为8 11。
5.如权利要求1所述的方法，其中步骤(3)中，所述的有机溶剂为异丙醇、无水乙醇、甲 醇、二氯甲烷、氯仿中的一种。所述的有机溶剂用量为伊马替尼游离碱的5 20倍量。所 述的伊马替尼游离碱、甲磺酸的物质的量之比为1 1 1.2。
6.如权利要求1所述的方法，其中步骤中，所述的不良溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、 丙酮中的一种。所述的不良溶剂用量为10 30倍量。
7.如权利要求2所述的方法，其中步骤(1)中，所述的4-[(4_甲基哌嗪-1-基)甲基] 苯甲酸二盐酸盐、二氯亚砜的物质的量之比为1 10 20。所述的催化剂DMF的用量为二 氯亚砜用量的0. 0. 5%。
8.如权利要求2所述的方法，其中步骤⑵中，所述的N-(5-氨基-2-甲基苯 基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺、4-K4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸二盐酸盐的物质的 量之比为1 1 2。所述的有机溶剂为二甲基甲酰胺(DMF)、氯仿、二甲基亚砜(DMSO)、 乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、苯或甲苯中的一种。所述的有机溶剂用量为4 10倍量。所述 的吡啶用量为有机溶剂用量的10% 30%。所述的加热搅拌反应在10 200°C条件下进 行。
9.一种甲磺酸伊马替尼合成中间体及最终产品的HPLC质控方法，其特征在于使用辛 烷磺酸钠溶液(取辛烷磺酸钠适量，加水溶解，用酸调节PH值至2.0 3.0)作为水相，使 用甲醇、乙腈混合液作为有机相，线性梯度洗脱。
10.如权利要求9所述的方法，其中辛烷磺酸钠用量为0.2% 1 %，所述的酸为三氟乙 酸、甲酸、乙酸、磷酸、盐酸中的一种。所述的甲醇、乙腈的比例为1 0.5 2。所述的线性 梯度为0分钟时，水相-有机相G2 58)，保持15分钟，在10分钟内有机相从58%线性 变化到87 %，再在5分钟内从87 %线性变化到58 %。
全文摘要
本发明涉及一种以N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺，4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸二盐酸盐为起始原料，制备甲磺酸伊马替尼的方法，以及制备过程中的中间体及终产品质控方法。本工艺总收率约40％，反应条件缓和，操作简便，无柱层析等耗时耗能步骤，获得的产品质量稳定，纯度大于99％，制备成本低，工艺稳定可行。
文档编号C07D401/04GK102040587SQ20091018007
公开日2011年5月4日 申请日期2009年10月26日 优先权日2009年10月26日
发明者陈鑫, 韩南银 申请人:陈鑫, 韩南银