专利名称：一种s-(-)-那氟沙星手性中间体的制备方法
技术领域：
本发明涉及药物化合物的合成，更具体地说，涉及一种s-(-)那氟沙星手性中间 体_5_(_)_5，6_二氟_2-甲基_1，2，3，4-四氢喹啉的制备方法。
背景技术：
喹诺酮类药物是一类全合成的抗菌药物，自20世纪60年代美国发现第一个喹诺 酮类抗菌药物萘啶酸以来，喹诺酮类药物已广泛应用于临床。喹诺酮类抗菌药具有抗菌谱 广、抗菌活性强、给药方便、与常用抗菌药物无交叉耐药性、价格低等优点，成为当今世界上 竞相开发生产和应用的重点药物。 那氟沙星(Nadifloxacin)，化学名为(±) _9_氟_6、7_ 二氢_8_ (4-羟基_1_哌啶 基)-5-甲基-1-氧代-IH， 5H-苯并喹嗪-2-甲酸，是日本大冢公司开发的第二代喹诺酮类 抗生素，于1993年在日本上市。那氟沙星有一个手性中心，目前临床应用的那氟沙星是消
旋体。研究发现，s-(-)-那氟沙星具有抗菌谱广、生物利用度好、抗菌活性强的优点，其抗
菌活性远远高于对应的R-那氟沙星，且毒性低。 那氟沙星的化学合成制备工艺一般是以3， 4- 二氟-6-溴乙酰苯胺为起始原料，经 Skraup(斯克劳普)喹啉合成、加氢而得混旋中间体5，6-二氟-2-甲基_1， 2， 3， 4-四氢喹 啉、再经与乙氧甲叉成环、羧基保护、与4-羟基哌啶縮合、最后脱保护水解而得那氟沙星，
其反应方程式如下
那氟沙星分子的手性碳，在中间体5， 6- 二氟-2-甲基-1， 2， 3， 4-四氢喹啉中首先 引入。因此，对中间体5，6-二氟-2_甲基-l，2，3，4-四氢喹啉进行手性构型的分离是制备 具有旋光性那氟沙星的关键。 中间体5， 6- 二氟-2-甲基-1， 2， 3， 4-四氢喹啉结构中含有氨基，是具有碱性的对 映异构体，可以和一些具有手性的酸性物质在适当的溶剂中选择性成盐而进行拆分，但化 学拆分一般只能得到对映体中的一种，因此，化学拆分的理论收率最高只有50%，这就造成 化学拆分的成本较高，化合物的循环利用率较低，对环境的污染较大等缺陷。
发明内容
本发明提供了一种S-(-)-那氟沙星的手性中间体S-(-)_5，6- 二氟-2-甲基-1， 2， 3， 4-四氢喹啉的制备方法，将拆分副产物1 -(+)-5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹 啉通过消旋化转化为(±)_5，6-二氟-2-甲基-l，2，3，4-四氢喹啉，再经过拆分而制备 S- (-) -5， 6- 二氟-2-甲基-1， 2， 3， 4-四氢喹啉。该方法克服了现有技术中存在的缺陷，实 现了拆分副产物的循环利用，大大降低成本以及对环境的压力。 本发明的目的是提供一种3-(-)-5，6-二氟-2_甲基-l，2，3，4-四氢喹啉的制备 方法。具体地说，本发明提供了一种S-(-)-那氟沙星的手性中间体S-(-)-5，6-二氟-2-甲 基-1，2，3，4-四氢喹啉的制备方法，包括如下步骤 (1)将R-(+)-5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉消旋化，得到(±)_5，6_二 氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉； (2)拆分(±)_5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉，从而得到S-(-)-5，6-二 氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉。 中国专利申请CN 10129842A(申请人南京华威医药科技开发有限公司，
公开日
2008年11月5日)公开了以3， 4- 二氟-6-溴乙酰苯胺为起始原料，经Skraup喹啉合成、 加氢而得混旋中间体(±)_5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉、直接拆分出中间体 S- (-) -5， 6- 二氟-2-甲基-1， 2， 3， 4-四氢喹啉(I)，和作为副产物的对映体R- (+) _5， 6- 二 氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉(I')。
(I') 在本发明的制备方法中，优选地，步骤(2)所述的拆分是使用具有手性酸性物质 选择性成盐而进行拆分的。在本发明的制备方法中，步骤(2)中使用的手性酸性物质是本 领域熟知的手性有机酸，优选地，所述的手性有机酸为L-酒石酸丄-酒石酸衍生物、3-扁桃 酸、S-扁桃酸衍生物、D-樟脑磺酸或D-樟脑磺酸衍生物。 在本发明的制备方法中，步骤(2)中手性酸性物质与(±)-5，6-二氟-2-甲基-1， 2，3，4-四氢喹啉的摩尔比为0. 2 0. 8 : l，更优选地，O. 4 0. 5 : 1。
在本发明的制备方法中，优选地，步骤(2)为在溶剂体系中所选用的手性有机酸 与(±)_5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4_四氢喹啉反应生成盐，经固液分离；这里，液体中主 要为拆分副产物1 -(+)-5，6-二氟-2-甲基-l，2，3，4-四氢喹啉(I');而所得固体盐再用 无机强碱的水溶液中和(如用NaOH调pH至9 10)，再用有机溶剂(例如乙酸乙酯、二氯 甲烷等)提取，经浓縮即可以得到S-(-) -5， 6- 二氟-2-甲基-1， 2， 3， 4-四氢喹啉(I)。其 中，所述的手性有机酸为L-酒石酸丄-酒石酸衍生物、3-扁桃酸.S-扁桃酸衍生物卬-樟脑
4磺酸或D-樟脑磺酸衍生物，并且所述手性有机酸与(±)_5，6-二氟-2-甲基-l，2，3，4-四 氢喹啉的摩尔比为O. 4 0. 5 : 1。 在本发明的制备方法中，优选地，步骤(2)在溶剂体系中所选用的手性有机酸与 (±) -5， 6-二氟-2-甲基-1， 2， 3， 4-四氢喹啉反应生成盐，经固液分离，这里，液体中主要为 拆分产物S-(-)-5，6-二氟-2-甲基-l，2，3，4-四氢喹啉(I);而所得固体盐用无机强碱的 水溶液中和(如用NaOH调pH至9 10)，用乙酸乙酯、或二氯甲烷等有机溶剂提取，经浓 縮即可以得到拆分副产物R-(+)-5，6-二氟-2-甲基-l，2，3，4-四氢喹啉(I');其中所述 的手性有机酸为D-酒石酸J-酒石酸衍生物J-扁桃酸J-扁桃酸衍生物丄-樟脑磺酸或 L-樟脑磺酸衍生物，并且所述手性有机酸与(±)_5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉 的摩尔比为O. 4 0. 5 : 1。 在本发明的制备方法中，其中拆分过程优选地在溶剂体系中进行，所述的溶剂体 系选自低碳链的醇、低碳链的酮、低碳链的羧酸酯、四氯化碳、氯仿、二氯甲烷、或C4-C12的 烷烃中的一种或几种中进行，所述的溶剂体系优选自乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷或石油醚中 的一种或几种，特优选乙酸乙酯或丙酮。 本发明中所指的"低碳链"无明确限定外一般指含1 4个碳原子数，即Cl-C4。 在本发明的制备方法中，步骤(1)为R-(+)-5，6-二氟-2-甲基-l，2，3，4-四氢喹
啉(I')，或者含有3-(-)-5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉(I)和R-(+)-5，6-二
氟-2-甲基-l，2，3，4-四氢喹啉(I')混合物，在多元醇或酸性介质中，而且在醛类催化剂
或氧化剂存在下进行消旋化。
在本发明的制备方法中，其中，步骤(1)中所述多元醇选自C2-C6的脂肪族多元 醇，特选甘醇、1， 2-丙二醇、1， 3-丙二醇、和甘油中的一种或几种；所述的酸性介质为Cl-C6 的脂肪族羧酸，特选乙酸、丙酸、和丁酸中的一种或几种。 在本发明的制备方法中，其中，步骤(1)中所述醛类催化剂是指C4-C10的醛类化 合物，包括含a-H的开链脂肪族醛类化合物以及不含a-H的芳香族和脂肪族醛类化合物； 优选丁醛、巴豆醛、肉桂醛、苯甲醛、和糠醛中的一种或几种。特选丁醛、苯甲醛、和糠醛中的 一种或几种。 在本发明的制备方法中，其中，步骤(1)中所述氧化剂是指有机过氧化物、过氧化 氢、臭氧、高锰酸盐、重铬酸盐、氧化铬、或Dess-Martin氧化剂，优选过氧化枯烯、间氯过氧 化苯甲酸、过氧化苯甲酸、过氧化苯甲酰、过氧化异丙苯、3，5-二异丙苯过氧化氢、和三氧化 铬-吡啶中的一种或几种，特选间氯过氧化苯甲酸、过氧化异丙苯、3，5-二异丙苯过氧化氢 中的一种或几种。 在本发明的制备方法中，其中，步骤(1)为，将R-(+)-5，6-二氟-2-甲基-1，2，3， 4-四氢喹啉(I')或者含有S-(-)-5，6-二氟-2-甲基-l，2，3，4-四氢喹啉(I)和R_(+)_5，6-二氟-2-甲基-l，2，3，4-四氢喹啉(I')混合物加入反应瓶中，加入酸性介质，再加入醛 类催化剂搅拌均匀，在室温至体系回流温度下反应，然后减压回收酸性介质，残留物中加入 水，用碱性物质调pH至10-14，再用适当溶剂提取，经干燥、浓縮可得消旋化产物(±)-5， 6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉。 上述消旋化方法中，所述酸性介质的加入量为R-(+)-5，6-二氟-2-甲基_1，2，3， 4-四氢喹啉(I')或者含有S-(-)-5，6-二氟-2-甲基-l，2，3，4-四氢喹啉(I)和R-(+)-5， 6-二氟-2-甲基_1，2，3，4-四氢喹啉(I')混合物重量的1-100倍量，优选5-30倍量，特 选10-20倍量；所述醛类催化剂的加入量为R-(+)-5，6- 二氟-2-甲基_1，2，3，4-四氢喹 啉(I')或者含有S-(-)-5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉(I)和R-(+)-5，6-二 氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉(I')混合物摩尔量的O. 001-10. 000倍量，优选O. 01-1倍 量，特选O. 15-0. 35倍量；所述反应温度选自室温至体系回流温度，特选在120-16(TC下反 应所述反应时间选自30分钟至30小时，特选8-16小时；提取用溶剂选自苯、甲苯、乙酸乙 酯、氯仿、二氯甲烷、丁酮中的一种或几种，特选甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷中的一种或几种。
在本发明的制备方法中，其中，步骤(1)为，将R-(+)-5，6-二氟-2-甲基-1，2，3， 4-四氢喹啉(I')或者含有S-(-)-5，6-二氟-2-甲基-l，2，3，4-四氢喹啉(I)和R_(+)_5， 6- 二氟-2-甲基-1， 2， 3， 4-四氢喹啉(I')混合物加入反应瓶中加入反应瓶中，加入多元醇 作为介质，再加入氧化剂搅拌均匀，在室温至体系回流温度下反应，冷却，反应物中加入水， 用碱性物质调pH至10-14，再用适当溶剂提取，经干燥、浓縮可得消旋化产物(±)-5，6-二 氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉。 上述消旋化方法中，多元醇体系的加入量为1 -(+)-5，6-二氟-2-甲基-1，2，3， 4-四氢喹啉(I')或者含有S-(-)-5，6-二氟-2-甲基-l，2，3，4-四氢喹啉(I)和R-(+)-5， 6-二氟-2-甲基_1，2，3，4-四氢喹啉(I')混合物重量的1-100倍量，优选5-30倍量，特 选5-15倍量。所述氧化剂的加入量为R- (+) _5， 6- 二氟-2-甲基-1 ， 2， 3， 4-四氢喹啉(I') 或者含有3-(-)-5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉(I)和R-(+)_5，6-二氟-2-甲 基_1，2，3，4-四氢喹啉(I')混合物摩尔量的0. 001-10. 000倍量，优选0. 01_1倍量，特选 0.05-0. IO倍量。反应温度选自室温至体系回流温度，特选100-15(TC下反应。反应时间选 自30min至30hr，特选10-20hr。提取用溶剂选自苯、甲苯、乙酸乙酉旨、氯仿、二氯甲烷、丁酮， 特选甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷中一种或几种。 本发明的有益技术效果为实现了 S- (_) -5， 6- 二氟-2-甲基-1 ， 2， 3， 4-四氢喹啉 拆分副产物_即R- (+) _5， 6- 二氟-2-甲基-1 ， 2， 3， 4-四氢喹啉的循环利用，大大降低成本 以及对环境的压力。
具体实施例方式
通过以下实施例提供的具体实施方案，对本发明的上述内容进一步进行详细说 明，对于本领域的技术人员而言，不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实例； 凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1 (±)-5，6-二氟-2_甲基-1，2，3，4_四氢喹啉的制备
第一步8-溴-5， 6- 二氟-2-甲基喹啉的制备
<formula>formula see original document page 7</formula> 在装有搅拌、冷凝管和滴液漏斗的三颈瓶中加入3，4-二氟-6-溴苯乙酰胺(160g， 0. 64mol)、间硝基苯磺酸钠(144g，0. 64mol)、七水硫酸铁(18g， 0. 03mol)、硼酸(174g， 2. 81mol)、水(560ml)和浓盐酸(560ml)，在搅拌条件下加热回流0. 5小时，在同一温度下缓 缓滴加巴豆醛(79ml， 0. 97mol)，约1小时滴加完毕，再回流1小时，趁热抽滤，滤液冷却至室 温，加甲醇(2300ml)，然后在冰水冷却条件下用25%的氢氧化钠溶液调节pH值至10左右， 使完全析出晶体，抽滤，用50%的甲醇溶液洗涤两次，得粗品133. 8g。将粗品用石油醚重结 晶得淡黄色针状晶体107g，收率65X。 m.p. :100-103°C，M+1 :209. 0，元素分析，计算值C， 46. 54 ;H， 2. 34 ;N， 5. 43 ;实测值C， 46. 58 ;H， 2. 39 ;N， 5. 39.
第二步(±)-5，6-二氟-2_甲基-1，2，3，4_四氢喹啉的制备
将8-溴-5，6-二氟-2_甲基喹啉(106g，0. 41mol) 、5% Pd-C(2. 0g，50X水)、乙酸 钠(33. 7g，0. 41mol)、90X的乙酸(600ml)加入到氢化釜中，在5atm、50。C条件下通入氢气， 至不吸氢时停止通入氢气，滤去钯炭，将滤液再倒入反应釜里，加5% Pd-C(6. 0g，50X水)， 再在5atm、5(TC条件下通入氢气，至不吸氢时停止通入氢气，滤去钯炭，滤液减压浓縮至干， 加二氯甲烷(500ml)，用5X氢氧化钠溶液(200ml)洗涤，再用饱和的食盐水洗涤两次，无水 Na2S04干燥，减压浓縮至干，得棕红色油状物69g，收率92X。 M+l :184. 1。元素分析，计算 值(％ ) :C， 65. 56 ;H， 6. 05 ;N， 7. 65。实测值C， 65. 78 ;H， 5. 98 ;N， 7. 73。
实施例2 : S-(-)_5，6- 二氟-2-甲基_1，2，3，4-四氢喹啉的制备(拆分方法一 )
200mL乙酸乙酯中加入L-2，3-二苯甲酰酒石酸98g(0. 27mol)室温搅拌溶解，搅拌 下滴加(±)_5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉lOOg(O. 55mol)，滴毕，室温搅拌lhr， 过滤收集析出固体，乙酸乙酯洗涤，70%的乙醇重结晶，所得固体加入500mL水和500mL乙 酸乙酯的混合溶液中，搅拌下用20 %的NaOH溶液调pH = 9_10，分取有机层，饱和NaCl溶 液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓縮至干，得淡黄色固体38g。收率38X，m.p.: 29-30°C， [a]D20 = -36. 4(C = 0. 5，甲醇)，M+1 :184. 09。元素分析，计算值(％ ) :C，65. 56 ; H， 6. 05 ;N， 7. 65。实测值C， 65. 67 ;H， 6. 08 ;N， 7. 63。
实施例3 : 1 -(+)-5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4_四氢喹啉的制备(母液回收方法一 )
将实施例2中乙酸乙酯母液收集起来，分别用饱和碳酸钠溶液、饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓縮至干，得淡黄色油状物42g， [a]D2° = 35. 2(C = 0. 5，甲醇)。
实施例4 : R- (+) -5， 6- 二氟-2-甲基_1 ， 2， 3， 4_四氢喹啉的制备(拆分方法一 ) 方法同实施例2 :，将L_2，3- 二苯甲酰酒石酸换成D_2，3_ 二苯甲酰酒石酸，得类
白色固体35g， m. p. :28. 5-30°C， [a]D20 = 36. 0 (C = 0. 5，甲醇)，M+l :184. 09。 实施例5 : 3-(-)-5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉的制备(母液回收方法一 )
将实施例4中乙酸乙酯母液收集起来，分别用饱和碳酸钠溶液、饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓縮至干，得淡黄色油状物37g， [a]D2° = -35. O(C = 0. 5，
甲醇)。
实施例6 : S-(-)_5，6- 二氟-2-甲基_1，2，3，4-四氢喹啉的制备(拆分方法二 )
200mL 95%乙醇中加入L_酒石酸40. 5g(0. 27mol)室温搅拌下滴加(±)-5，6-二 氟-2-甲基-1， 2， 3， 4-四氢喹啉100g (0. 55mol)，滴毕，室温搅拌lhr，过滤收集析出固体， 无水乙醇洗涤，70%的乙醇重结晶，所得固体加入500mL水和500mL乙酸乙酯的混合溶液 中，搅拌下用20 %的NaOH溶液调pH = 9-10，分取有机层，饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠 干燥。过滤，滤液减压浓縮至干，得黄色固体化合物31g。收率31X，m.p. :28.0-29.5°C， [a]D20 = -36. 3 (C = 0. 5，甲醇)，M+l :184. 10。元素分析，计算值(% ) :C，65. 56 ;H，6. 05 ; N，7. 65。实测值C，65. 58 ;H，6. 11 ;N，7. 66
实施例7 : R-(+)-5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4_四氢喹啉的制备(母液回收方法二 )
将实施例6中乙醇母液收集起来，减压浓縮至干，残留物中加入300mL乙酸乙酯， 分别用饱和碳酸钠溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓縮至干，得淡 黄色油状物34g， [a]D2° = 36. 0 (C = 0. 5，甲醇)。
实施例8 :R-(+)-5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉的制备(拆分方法二 ) 方法同实施例6，将L-酒石酸换成D-酒石酸，得类白色固体35g， m. p.:
28. 5-30°C， [a]D20 = 36. 0 (C = 0. 5，甲醇)，M+l :184. 09。 实施例9: 3-(-)-5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉的制备(母液回收方法二 )
将实施例8中乙醇母液收集起来，减压浓縮至干，残留物中加入300mL乙酸乙酯， 分别用饱和碳酸钠溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓縮至干，得淡 黄色油状物39g， [a]D2° = -35. 3 (C = 0. 5，甲醇)。
实施例9 : S-(-)_5，6- 二氟-2-甲基_1，2，3，4-四氢喹啉的制备(拆分方法三)
200mL95%乙醇中加入D-樟脑磺酸62. 7g(0. 27mol)室温搅拌下滴加(±)_5， 6- 二氟-2-甲基-1 ， 2， 3， 4-四氢喹啉100g (0. 55mol)，滴毕，室温搅拌lhr，过滤收集析出固 体，无水乙醇洗涤，70%的乙醇重结晶，所得固体加入500mL水和500mL乙酸乙酯的混合溶 液中，搅拌下用20%的NaOH溶液调pH = 9-10，分取有机层，饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸 钠干燥。过滤，滤液减压浓縮至干，得淡黄色油状物33. 5g。收率33.5%， m.p. :29-30°C， [a]D20 = -36. l(C = 0. 5，甲醇)，M+l :184. 09。元素分析，计算值(% ) :C，65. 56 ;H，6. 05 ; N， 7. 65。实测值C， 65. 37 ;H， 6. 05 ;N， 7. 59
实施例10 : R-(+)-5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4_四氢喹啉的制备(母液回收方法三)
将实施例9中乙醇母液收集起来，减压浓縮至干，残留物中加入300mL乙酸乙酯， 分别用饱和碳酸钠溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓縮至干，得淡 黄色油状物31g， [a]D2° = 35. 8 (C = 0. 5，甲醇)。
实施例11 : S- (_) -5， 6- 二氟-2-甲基-1 ， 2， 3， 4-四氢喹啉的制备(拆分方法四)
200mL乙醇丙酮=1 : 1的混合溶剂中加入L_2， 3_ 二苯甲酰酒石酸 98g(0. 27mol)室温搅拌溶解，搅拌下滴加(±)-5， 6-二氟-2-甲基-1， 2， 3， 4-四氢喹啉 lOOg(O. 55mol)，滴毕，室温搅拌lhr，过滤收集析出固体，乙酸乙酯洗涤，70 %的乙醇重结 晶，所得固体加入500mL水和500mL乙酸乙酯的混合溶液中，搅拌下用20%的NaOH溶液调 pH = 9-10，分取有机层，饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓縮至干，得 淡黄色油状物36. 3g。收率36. 3%，m.p. :28-30°C， [a]D2° = -36. 5 (C = 0. 5，甲醇)，M+1 : 184. 10 ;EA :计算值(% ) :C， 65. 56 ;H， 6. 05 ;N， 7. 65。实测值C， 65. 62 ;H， 6. 10 ;N， 7. 60
实施例12 : (±) -5， 6- 二氟-2-甲基-1， 2， 3， 4-四氢喹啉的制备(消旋方法一 )
将R-(+)-5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4_四氢喹啉30g， 丁酸300mL加入反应瓶 中，搅拌下加入丁醛0. 5g搅拌均匀，缓慢升温至回流，保持回流反应12hr，旋光跟踪反应， 当[3]。2° = 0° -3.0°时停止反应，减压回收丁酸，残留物中加入300mL的水，用5X氢氧化 钠溶液调pH至10-11，再用300mL乙酸乙酯提取，有机层分别用饱和亚硫酸氢钠洗涤，饱和 食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤，滤液浓縮至干，得黄色油状消旋化产物(±)-5，6-二 氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉22g， [a]D2° = 0. 3 (C = 1，甲醇)，M+l :184. 10。
实施例13 : (±) -5， 6- 二氟-2-甲基-1， 2， 3， 4-四氢喹啉的制备(消旋方法二 )
将R- (+) -5， 6- 二氟-2-甲基_1， 2， 3， 4_四氢喹啉30g， 丁酸300mL加入反应瓶中， 搅拌下加入苯甲醛O. 5g搅拌均匀，缓慢升温至回流，保持回流反应12hr，旋光跟踪反应，当 [a]D2° = -2.0° -0°时停止反应，减压回收丁酸，残留物中加入300mL的水，用5%氢氧化 钠溶液调pH至10-11 ，再用300mL乙酸乙酯提取，有机层分别用饱和亚硫酸氢钠洗涤，饱和 食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤，滤液浓縮至干，得黄色油状消旋化产物(±)-5，6-二 氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉19g， [a]D2° = -0. l(C = 1，甲醇)，M+l :184. 10。
实施例14 : (±) -5， 6- 二氟-2-甲基-1， 2， 3， 4-四氢喹啉的制备(消旋方法三)
将R-(+)-5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉30g， 丁酸300mL加入反应瓶 中，搅拌下加入糠醛0. 9g搅拌均匀，缓慢升温至回流，保持回流反应12hr，旋光跟踪反应， 当[3]。2° = 0° -3.0°时停止反应，减压回收丁酸，残留物中加入300mL的水，用5X氢氧化 钠溶液调pH至10-11，再用300mL乙酸乙酯提取，有机层分别用饱和亚硫酸氢钠洗涤，饱和 食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤，滤液浓縮至干，得黄色油状消旋化产物(±)-5，6-二 氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉22g， [a]D2° = 0. l(C = 1，甲醇)，M+l :184. 10。
实施例15 : (±)_5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉的制备(消旋方法四)
将R-(+)-5，6- 二氟-2-甲基-1，2，3，4_四氢喹啉30g，甘醇240mL加入反应瓶 中，搅拌下加入3，5-二异丙苯过氧化氢1. 3g搅拌均匀，缓慢升温至15(TC，保持145-155°C 反应18hr，旋光跟踪反应，当[a]D2° = 0° -3. 0°时停止反应，冷却，混合液中加入300mL 的水，用300mL乙酸乙酯提取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤，滤液浓縮 至干，得黄色油状消旋化产物(士)-5，6-二氟-2-甲基-l，2，3，4-四氢喹啉26g， [a]D2° = 0. 4(C = 1，甲醇)，M+l :184. 10。
实施例16 : (±) -5， 6- 二氟-2-甲基-1， 2， 3， 4-四氢喹啉的制备(消旋方法五)
将R- (+) -5， 6- 二氟-2-甲基-1， 2， 3， 4_四氢喹啉30g， 丁酸300mL加入反应瓶中， 搅拌下加入过氧化异丙苯1.9g搅拌均匀，缓慢升温至回流，保持回流反应20hr，旋光跟踪 反应，当[a]D2° = 0° -3.0°时停止反应，减压浓縮至干，残留物中加入300mL的水，用5% 氢氧化钠溶液调pH至10-11，用300mL乙酸乙酯提取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫 酸钠干燥、过滤，滤液浓縮至干，得黄色油状消旋化产物(±)_5，6-二氟-2-甲基-1，2，3， 4_四氢喹啉26g， [a]D20 = 0. 15 (C = 1，甲醇)，M+l :184. 10。
权利要求
一种S-(-)-那氟沙星的手性中间体S-(-)-5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉的制备方法，其特征在于包括如下步骤(1)将R-(+)-5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉消旋化，得到(±)-5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉；(2)拆分(±)-5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉，从而得到S-(-)-5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉。
2. 根据权利要求l所述的制备方法，其中，步骤(2)中手性酸性物质与(±)-5，6-二 氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉的摩尔比为0. 4 0. 5 : 1。
3. 根据权利要求l所述的制备方法，其中，步骤(2)所述手性酸性物质为手性有机酸， 该手性有机酸为L-酒石酸丄-酒石酸衍生物J-扁桃酸.S-扁桃酸衍生物J-樟脑磺酸或 D-樟脑磺酸衍生物。
4. 根据权利要求l所述的制备方法，其中，步骤(2)拆分过程在溶剂体系中进行，所述 的溶剂体系选自低碳链的醇、低碳链的酮、低碳链的羧酸酯、四氯化碳、氯仿、二氯甲烷、或 C4-C12的烷烃中的一种或几种。
5. 根据权利要求4所述的方法，其中，所述的溶剂体系选自乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、丙 酮、丁酮、二氯甲烷和石油醚中的一种或几种。
6. 根据权利要求1至5中任一权利要求所述的制备方法，其中，步骤(1)为R-(+)-5， 6- 二氟-2-甲基-1， 2， 3， 4-四氢喹啉，或者含有S- (-) -5， 6- 二氟-2-甲基-1， 2， 3， 4-四氢 喹啉和R-(+)-5，6- 二氟-2-甲基_1，2，3，4-四氢喹啉混合物，在多元醇或酸性介质中，而 且在醛类催化剂或氧化剂存在下进行消旋化。
7. 根据权利要求6所述的制备方法，其中，所述的多元醇为C2-C6的脂肪族多元醇，特 选甘醇、l，2-丙二醇、l，3-丙二醇、甘油中的一种或几种；所述的酸性介质为Cl-C6的脂肪 族羧酸，特选乙酸、丙酸、丁酸中的一种或几种。
8. 根据权利要求7所述的制备方法，其中，所述的醛类催化剂是指C4-C10的醛类化合 物，特选丁醛、苯甲醛、糠醛中的一种或几种。
9. 根据权利要求7所述的制备方法，其中，所述的氧化剂是指有机过氧化物、过氧化 氢、臭氧、高锰酸盐、重铬酸盐、氧化铬，特选间氯过氧化苯甲酸、过氧化异丙苯、3，5-二异丙 苯过氧化氢中的一种或几种。
10. 根据权利要求7所述的制备方法，其中，步骤(1)为将R-(+)-5，6-二氟-2-甲 基-1， 2， 3， 4-四氢喹啉或者含有S- (-) -5， 6-二氟-2-甲基-1， 2， 3， 4-四氢喹啉和R- (+) _5， 6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉混合物加入反应瓶中，加入酸性介质，再加入醛类催 化剂搅拌均匀，在室温至体系回流温度下反应，然后减压回收酸性介质，残留物中加入水， 用碱性物质调pH至10-14，再用适当溶剂提取，经干燥、浓縮得到消旋化产物(±)-5，6-二 氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉。
全文摘要
本发明公开了一种S-(-)-那氟沙星的手性中间体S-(-)-5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉的制备方法将拆分副产物R-(+)-5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉通过消旋化转化为(±)-5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉，再经过拆分而制备S-(-)-5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉。本方法实现了拆分副产物的循环利用，大大降低成本以及对环境的压力。
文档编号C07D215/18GK101704782SQ20091017835
公开日2010年5月12日 申请日期2009年11月11日 优先权日2009年11月11日
发明者周斌, 孙田江, 尹必喜, 张正艮, 张玉斌, 徐峰, 游明霞, 金霞, 陆宏国, 顾孝红 申请人:扬子江药业集团有限公司