专利名称：一种新的依潘立酮的制备方法
技术领域：
本发明涉及抗精神分裂症药物伊潘立酮即l-(4-(3-(4-(6-氟-l，2-苯并异噁唑-3-基)哌啶基)丙氧基)_3-甲氧苯基)乙基酮的一种制备方法，属于医药化工领域。
背景技术：
伊潘立酮，结构式如式(I)，化学名称为l-(4-(3-(4-(6-氟-l，2-苯并异噁
唑-3-基)哌啶基)丙氧基)_3-甲氧苯基)乙基酮。
<formula>formula see original document page 4</formula> 伊潘立酮是混合型多巴胺D2/5-羟色胺5HT2A受体阻断剂，对5_羟色胺5HT2A和多巴胺D2、 D3受体高亲和性，对多巴胺D4和5-羟色胺5HT6、5HT7和去甲肾上腺素NE a 1受体中度亲和性，对5HT1A、多巴胺Dl和组胺Hl受体低亲和性，对胆碱能蕈毒碱受体无可检测的亲和性。伊潘立酮通过对多巴胺D2、D3、5-羟色胺5HT1A和去甲肾上腺素NE a 1/ a 2c受体阻断发挥作用，属非典型精神抑制药。 制备伊潘立酮的化学方法有多种，其中优选使用通式(11)1-[4-(3-取代丙氧基)-3-甲氧苯基]乙基酮与通式(ni)6-氟-3-(4-哌啶基)-l，2-苯并异噁唑进行合成，<formula>formula see original document page 4</formula> 其中X为卤素原子 美国专利说明书US5776963中已经描述了 一种合成伊潘立酮的方法，依照US5776963说明书，伊潘立酮由6-氟-3- (4-哌啶基)-1 ， 2-苯并异噁唑盐酸盐与l-[4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧苯基]乙基酮在碳酸钾存在下，在二甲基甲酰胺(DMF)中加热到9(TC反应16小时合成得到。该方法使用致癌的二甲基甲酰胺(DMF)作为溶剂，二甲基甲 酰胺(DMF)对碳酸钾基本不溶，不利于6-氟-3-(4-哌啶基)-l，2-苯并异噁唑盐酸盐快速 游离参与反应，并且反应完毕产生的废液会造成环境问题，需要进行特别的处理；反应后处 理需要乙酸乙酯萃取，然后水洗，后处理工艺繁琐；反应时间需要16小时，周期长，且收率 低(只有58% )，会造成生产成本大大增加。因此美国专利说明书US5776963中描述的伊 潘立酮制备方法不经济，也不环保。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供一种更为简便和环境友好的伊潘立酮的制备方 法，使反应在成本和环境方面适合于工业化生产要求。 本发明的制备方法直接使用市售原料式(V) 6-氟-3- (4-哌啶基)-1 ， 2-苯并异噁 唑盐酸盐与市售原料式(^)1-[4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧苯基]乙基酮在无机碱的水溶液 条件下快速高效制备伊潘立酮粗品，然后精制得到纯度高于99. 0%的伊潘立酮。
本发明提供制备式(I)伊潘立酮的方法，该方法包括使用式(V)6-氟-3-(4-哌啶 基)-l，2-苯并异噁唑盐酸盐和式(1^1-[4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧苯基]乙基酮在无机
碱的水溶液中反应得到伊潘立酮粗品。
(VI) (V) (|) 本发明所述伊潘立酮的制备方法，以式(V)6-氟-3-(4-哌啶基)_1，2-苯并异噁 唑盐酸盐的量计，与式(IV)l-[4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧苯基]乙基酮的用量摩尔数比为
i : 1.0 2.0，优选为i : i.i i.3。 本发明所述伊潘立酮的制备方法，所述无机碱的水溶液为碱金属碳酸盐的水溶液。 本发明所述伊潘立酮的制备方法，所述无机碱的水溶液中碱金属碳酸盐的质量百 分含量为10 30%，优选为13%。 本发明所述伊潘立酮的制备方法，所述无机碱的水溶液中碱金属碳酸盐为碳酸 钠、碳酸钾或者它们的混合物，其中优选为碳酸钾。 本发明所述伊潘立酮的制备方法，相对于lg式(V) 6-氟-3- (4-哌啶基)-1 ， 2-苯 并异噁唑盐酸盐，碱性水液的使用量在5 20ml，优选为12 15ml。 本发明所述伊潘立酮的制备方法，所述反应温度范围为60 IO(TC，优选在80 9(TC，反应时间为0. 5 3小时，优选1. 5 2小时。 本发明制备伊潘立酮的方法在无机碱的水溶液的条件下反应，避免了有机溶剂的 使用，反应时间大大縮短，反应收率可达到90%或以上，使用本发明方法得到的伊潘立酮粗
5品可通过简单的重结晶步骤精制得到99.0%以上纯度的伊潘立酮，而且该方法收率高、成本低，对操作人员和环境没有不利影响，非常适合于工业化大生产。
具体实施例方式
下面以具体实施例来进一步说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此 实施例1 l-(4-(3-(4-(6-氟-l，2-苯并异噁唑-3-基)哌啶基)丙氧基)-3-甲氧苯基)乙基酮(伊潘立酮)的制备 将10g反应物6-氟-3-(4-哌啶基)-l，2-苯并异噁唑盐酸盐与10. 4g反应物1_[4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧苯基]乙基酮置入250ml反应瓶中，加入17.9g碳酸钾与120ml水配置的溶液，把反应混合物加热至80 9(TC搅拌反应1. 5小时，搅拌下自然冷却至室温，过滤，滤饼水洗涤2次，再用甲醇洗涤2次，5(TC真空干燥，得15. lg伊潘立酮粗品，产率91.0%。粗品经活性炭脱色、甲苯重结晶得伊潘立酮，纯度99.5% (HPLC测定)，熔点118 120°C
实施列2 l-(4-(3-(4-(6-氟-l，2-苯并异噁唑-3-基)哌啶基)丙氧基)-3-甲氧苯基)乙基酮(伊潘立酮)的制备 将10g反应物6-氟-3-(4-哌啶基)-l，2-苯并异噁唑盐酸盐与10. 4g反应物1_[4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧苯基]乙基酮置入250ml反应瓶中，加入17.9g碳酸钠与120ml水配置的溶液，把反应混合物加热至80 9(TC搅拌反应1. 5小时，搅拌下自然冷却至室温，过滤，滤饼水洗涤2次，再用甲醇洗涤2次，5(TC真空干燥，得14. 7g伊潘立酮粗品，产率88.5%。粗品经活性炭脱色、甲苯重结晶得伊潘立酮，纯度99.5% (HPLC测定)。
实施列3 l-(4-(3-(4-(6-氟-l，2-苯并异噁唑-3-基)哌啶基)丙氧基)-3-甲氧苯基)乙基酮(伊潘立酮)的制备 将10g反应物6-氟-3-(4-哌啶基)-l，2-苯并异噁唑盐酸盐与10. 4g反应物1_[4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧苯基]乙基酮置入250ml反应瓶中，加入8. 9g碳酸钠、9g碳酸钾与120ml水配置的溶液，把反应混合物加热至80 9(TC搅拌反应1. 5小时，搅拌下自然冷却至室温，过滤，滤饼水洗涤2次，再用甲醇洗涤2次，5(TC真空干燥，得14. 9g伊潘立酮粗品，产率89.7%。粗品经活性炭脱色、甲苯重结晶得伊潘立酮，纯度99.5% (HPLC测定)。 实施列4 l-(4-(3-(4-(6-氟-l，2-苯并异噁唑-3-基)哌啶基)丙氧基)-3-甲氧苯基)乙基酮(伊潘立酮)的制备 将10g反应物6-氟-3-(4-哌啶基)-l，2-苯并异噁唑盐酸盐与10. 4g反应物1- [4- (3-氯丙氧基)-3-甲氧苯基]乙基酮置入250ml反应瓶中，加入30g碳酸钾与120ml水配置的溶液，把反应混合物加热至60 7(TC搅拌反应2. 5小时，搅拌下自然冷却至室温，过滤，滤饼水洗涤2次，再用甲醇洗涤2次，5(TC真空干燥，得14. 3g伊潘立酮粗品，产率86.1%。粗品经活性炭脱色、甲苯重结晶得伊潘立酮，纯度99.5% (HPLC测定)。
实施列5 l-(4-(3-(4-(6-氟-l，2-苯并异噁唑-3-基)哌啶基)丙氧基)-3-甲氧苯基) 乙基酮(伊潘立酮)的制备 将10g反应物6-氟-3-(4-哌啶基)-l，2-苯并异噁唑盐酸盐与10. 4g反应物 1- [4- (3-氯丙氧基)-3-甲氧苯基]乙基酮置入250ml反应瓶中，加入30g碳酸钾与120ml 水配置的溶液，把反应混合物加热至90 IO(TC搅拌反应1小时，搅拌下自然冷却至室温， 过滤，滤饼水洗涤2次，再用甲醇洗涤2次，5(TC真空干燥，得15. 3g伊潘立酮粗品，产率 92.2%。粗品经活性炭脱色、甲苯重结晶得伊潘立酮，纯度99.5% (HPLC测定)。
实施列6 l-(4-(3-(4-(6-氟-l，2-苯并异噁唑-3-基)哌啶基)丙氧基)-3-甲氧苯基) 乙基酮(伊潘立酮)的制备 将10g反应物6-氟-3-(4-哌啶基)-l，2-苯并异噁唑盐酸盐与10. 4g反应物 1_[4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧苯基]乙基酮置入250ml反应瓶中，加入17.9g碳酸钾与 120ml水配置的溶液，把反应混合物加热至70 8(TC搅拌反应2小时，搅拌下自然冷却至 室温，过滤，滤饼水洗涤2次，再用甲醇洗涤2次，5(TC真空干燥，得14. 9g伊潘立酮粗品，产 率89.8%。粗品经活性炭脱色、甲苯重结晶得伊潘立酮，纯度99.5% (HPLC测定)。
实施列7 l-(4-(3-(4-(6-氟-l，2-苯并异噁唑-3-基)哌啶基)丙氧基)-3-甲氧苯基) 乙基酮(伊潘立酮)的制备 将10g反应物6-氟-3-(4-哌啶基)-l，2-苯并异噁唑盐酸盐与10.4g反应物 1_[4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧苯基]乙基酮置入250ml反应瓶中，加入17.9g碳酸钠与 120ml水配置的溶液，把反应混合物加热至80 9(TC搅拌反应3小时，搅拌下自然冷却至 室温，过滤，滤饼水洗涤2次，再用甲醇洗涤2次，5(TC真空干燥，得14. 5g伊潘立酮粗品，产 率87.3%。粗品经活性炭脱色、甲苯重结晶得伊潘立酮，纯度99.5% (HPLC测定)。
实施列8 l-(4-(3-(4-(6-氟-l，2-苯并异噁唑-3-基)哌啶基)丙氧基)-3-甲氧苯基) 乙基酮(伊潘立酮)的制备 将10g反应物6-氟-3-(4-哌啶基)-l，2-苯并异噁唑盐酸盐与10. 4g反应物 1- [4- (3-氯丙氧基)-3-甲氧苯基]乙基酮置入250ml反应瓶中，加入30g碳酸钾与120ml 水配置的溶液，把反应混合物加热至90 IO(TC搅拌反应0. 5小时，搅拌下自然冷却至室 温，过滤，滤饼水洗涤2次，再用甲醇洗涤2次，5(TC真空干燥，得14. 8g伊潘立酮粗品，产率 89.1%。粗品经活性炭脱色、甲苯重结晶得伊潘立酮，纯度99.5% (HPLC测定)。
权利要求
一种如式(I)伊潘立酮——化学名称为1-(4-(3-(4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)哌啶基)丙氧基)-3-甲氧苯基)乙基酮的制备方法，其特征在于使用如式(V)6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐，与如式(IV)1-[4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧苯基]乙基酮为原料，在无机碱性水溶液条件下反应制备如式(I)的伊潘立酮。F2009101786913C0000011.tif,F2009101786913C0000012.tif,F2009101786913C0000013.tif
2. 根据权利要求l所述的伊潘立酮的制备方法，其特征在于所述反应原料式(V) 6-氟-3- (4-哌啶基)-1 ， 2-苯并异噁唑盐酸盐与式(IV) 1- [4- (3-氯丙氧基)-3-甲氧苯基]乙基酮的用量摩尔数比为1 : 1.0 2.0;优选为1 : 1. 1 1.3。
3. 根据权利要求1所述的伊潘立酮的制备方法，所述无机碱性水溶液的用量为相对于lg式(V) 6-氟-3- (4-哌啶基)-1 ， 2-苯并异噁唑盐酸盐，碱性水液的使用量在5 20ml ;优选的无机碱性水溶液的使用量为相对于lg式(V)碱性水液的使用量在12 15ml。
4. 根据权利要求3所述的伊潘立酮的制备方法，所述无机碱性水溶液为碱金属碳酸盐的水液，其中碱金属碳酸盐的百分含量为10 30% ;其中碱金属碳酸盐百分含量优选为13%。
5. 根据权利要求4所述伊潘立酮的制备方法，其特征在于所述碱金属碳酸盐的水液中 碱金属碳酸盐为碳酸钠、碳酸钾或它们的混合物；优选的碱金属碳酸盐的水液中碱金属碳 酸盐为碳酸钾。
6. 根据权利要求1所述伊潘立酮的制备方法，其特征在于反应温度范围为60 10(TC; 优选反应温度范围为80 90°C .
7. 根据权利要求1所述伊潘立酮的制备方法，其特征在于所述所述反应时间为0. 5 3小时，优选的反应时间为1. 5 2小时。
全文摘要
本发明提供一种新的伊潘立酮制备方法，该发明包括使6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐与1-[4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧苯基]乙基酮在无机碱性水液中反应得到伊潘立酮。该方法收率高、成本低，对操作人员和环境没有不利影响，非常适合于工业化大生产。
文档编号C07D413/04GK101768154SQ20091017869
公开日2010年7月7日 申请日期2009年9月19日 优先权日2009年9月19日
发明者周世伟, 蹇锋 申请人:浙江华海药业股份有限公司