曲格列汀化合物其盐、晶体、药物组合物和用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物技术领域，具体涉及一种降糖药曲格列汀的半琥珀酸盐及其晶体 或晶型，还涉及所述盐及其晶体或晶型的制备方法、其药物组合物及其在制备治疗糖尿病 疾病的药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 随着人民生活水平不断的提高，糖尿病的患病率呈逐渐上升趋势，已经成为严重 威胁人类健康的慢性疾病之一。近年来，二肽基肽酶-IV抑制剂（DPP-IV抑制剂）作为针 对糖尿病的新靶点的药物，越来越受到人们的关注，并广泛的应用于临床。DPP-IV抑制剂是 首类可通过提高机体自身能力控制血糖水平的新型2型糖尿病药物，可用作单药，也可与 其它口服降糖药联用，其作用机制独特，具有不产生低血糖、不引起体重增加，以及副作用 小等独特优势，同时引起胃肠道不良反应的发生率亦很低。
[0003] 曲格列汀（Trelagliptin)，化学名为2-[6_(3_氨基-哌啶-1-基）-3_甲 基-2, 4-二氧代-3, 4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-苄腈，是由武田（Takeda)和 Furiex研发的一种新型的超长效DPP- IV抑制剂，每周口服一次，而市场上同类DPP- IV抑 制剂需要每天口服一次，因此，其用药优势无疑将为糖尿病患者提供了更为方便的治疗选 择，有望大幅改善患者的便利性和依从性。该药于2015年3月7日获日本卫生劳动福利部 (MHLW)批准上市，商品名为Zafatek，其片剂含曲格列汀琥珀酸盐晶型A作为药物活性成 分，片剂的规格有50mg和100mg。
[0004] 专利文献US 20090275750A1公开了曲格列汀及其制备方法，但是未公开其固态 形式。曲格列汀属于水难溶性化合物，在制剂中一般以固体形式使用，因此，对其固态形式 研究具有十分重要的意义。
[0005] 中国发明专利CN201310056368. 5(发明名称曲格列汀新的固态形式及其制备方 法和用途）公开了呈多种晶体形态的曲格列汀，包括晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E 和无定形态及其制备方法。
[0006] 专利文献ZL200780049086. 5(发明名称：2-[6-(3_氨基-哌啶-1-基）-3-甲 基-2, 4-二氧代-3, 4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-苄腈的琥珀酸盐的多晶型物及 其使用方法）公开了呈多种晶体形态的曲格列汀琥珀酸盐，包括晶型A、晶型B、晶型C、晶型 D、晶型E、晶型F、晶型G和无定形态及它们的制备方法和表征。
[0007] 经过对曲格列汀琥珀酸盐固态形式的进一步研究，我们发现，在有机溶剂或水残 留的情况下，曲格列汀琥珀酸盐不能维持原有的结晶状态。因此，为了满足药物固体制剂对 于药物活性形态的严格要求，扩大制剂开发所选用的原料形态，本领域需要开发新的曲格 列汀的盐及其晶体或晶型。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种稳定性、溶解性、吸湿性、流动 相、纯度均具有优势，且适于工业化大生产和长期储存的曲格列汀盐及其晶型。
[0009] 本发明公开了一种曲格列汀半琥珀酸盐，其结构式如下：
[0011] 本发明还公开了一种曲格列汀半琥珀酸盐的水合物，其结构式如下：
[0013] 其中11 = 1.0~2.5。
[0014] 其结构图见图2,氢键结构图见图3。
[0015] 本发明还公开了一种曲格列汀半琥珀酸盐水合物晶型I，所述的结构式如下式所 示：
[0017] 其中的η = 2.0~2. 5,优选为2. 25。
[0018] 所述的曲格列汀半琥珀酸盐水合物晶型I，属于三斜晶系，Ρ1空间群，晶胞参数 为：a= i0/ι9~i 0.51 A , b= 10.77~i 0.79 A , c二 I S.7 卜 18.73 A，《 = 85. 87 ~85. 89°， β = 87. 30 ~87. 32°，γ = 83. 36 ~83. 38。，V= 2093~2103 A3,:
[0019] 所述晶型I的X-射线粉末衍射图（CuKa辐射）在以下衍射角2 θ ±〇. 2°处具有 特征峰：4· 7,9· 5,11. 3,11. 8,12. 5,15. 8,17. 0。
[0020] 优选地，所述晶型I的X-射线粉末衍射图（CuK α辐射）进一步可在如下衍射角 2 Θ ±〇· 2° 处具有特征峰：4· 7,9. 5,11. 3,11. 8,12. 5,15. 8,17. 0,18. 8,19. 1，19. 7, 21. 3， 21. 8, 22. 6, 25. 1，25. 6, 26. 8。
[0021] 非限制性地，所述晶型I具有基本上如图1所示的X-射线粉末衍射图。
[0022] 进一步地，本发明的曲格列汀半琥珀酸盐水合物晶型I热失重分析图包含 4. 1 %~5. 1 %的质量损失，图4为η = 2. 25时的热失重分析。
[0023] 进一步地，本发明的曲格列汀半琥珀酸盐水合物晶型I的DSC图显示（图5)，曲格 列汀半琥珀酸盐水合物晶型I的熔点（峰顶值）为189. 5°C。
[0024] 本发明还公开了所述的曲格列汀半琥珀酸盐水合物晶型I的制备方法，将曲格列 汀加入到溶剂中，加热回流溶解，加入琥珀酸，反应体系中曲格列汀的质量g与溶剂的体积 ml的比为1:3~20,曲格列汀和琥珀酸的摩尔比为2:1，所述的回流温度为30~80°C，搅 拌15~120min，转至室温后搅拌1~24h后，抽滤，在40~50°C的温度下真空干燥，得到 曲格列汀半琥珀酸盐水合物晶型I。
[0025] 优选地，加入琥珀酸的方法为：将琥珀酸溶于溶剂中形成溶液后加入到曲格列汀 溶液体系，或者直接将固态的琥珀酸加入到曲格列汀溶液体系。
[0026] 其中所述溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯、乙 酸丁酯、丙酮、丁酮、甲基乙基酮、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、1，4-二氧六环、二甲基亚砜、水 中的一种或者多种以任意比例混合的溶剂。
[0027] 优选地，所述溶剂选自正丙醇、异丙醇、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃中的一种或者多 种以任意比例混合的溶剂。
[0028] 更优选地，所述溶剂为异丙醇和四氢呋喃的一种或者两种以任意比例混合的溶 剂。
[0029] 优选地，反应中曲格列汀的重量g与溶剂的体积ml比为1:10~15。
[0030] 优选地，所述的加热回流的温度为40~70°C。
[0031] 优选地，所述的析晶温度为室温，析晶时间为2~3小时。
[0032] 本发明还公开了曲格列汀半琥珀酸盐水合物晶型II，所述的结构式如下式所示：
[0034] 所述的曲格列汀半琥珀酸盐水合物晶型II，属单斜晶系，P21空间群，晶胞参 数为：a=7.102 U) 4, b=7.892 (3) A, c.= 38.756 (14) Α，α = 90.00 °，β = 100.404(27)° , γ =90. 0()? , V= 2136.69 A3,.
[0035] 所述晶型II的X-射线粉末衍射图（CuKa辐射）在以下衍射角2Θ ±0.2°处具有 特征峰：4· 6,9. 3,12. 7,13. 2,14. 3,15. 5,16. 8。
[0036] 优选地，所述晶型I的X-射线粉末衍射图（CuK α辐射）进一步可在如下衍射角 2 Θ ±〇· 2° 处具有特征峰：4· 6,9· 3,12. 7,13. 2,14. 3,15. 5,16. 8,18. 7,20· 5,21· 8,22· 4， 23. 5。
[0037] 非限制性地，所述晶型II具有基本上如图6所示的X-射线粉末衍射图。
[0038] 本发明的曲格列汀半琥珀酸盐水合物晶型II，热失重分析图显示，包含2. 3 %的质 量损失。
[0039] 本发明的曲格列汀半琥珀酸盐水合物晶型II的DSC图显示（图8)，曲格列汀半琥 珀酸盐水合物晶型II的熔点（峰顶值）为190. 6°C。
[0040] 本发明还公开了所述的曲格列汀半琥珀酸盐水合物晶型II的制备方法：
[0041 ] 将曲格列汀加入到溶剂中，加热回流溶解，加入琥珀酸，反应体系中曲格列汀的质 量g与溶剂的体积ml的比为1:3~20,曲格列汀和琥珀酸的摩尔比为2:1，所述的回流温 度为30~80°C，搅拌15~120min，转至室温后搅拌1~24h后，抽滤，在40~50°C的温度 下真空干燥，得到曲格列汀半琥珀酸盐水合物晶型II。