格列汀琥珀 酸盐，进行稳定性竞争实验。
[0129] 所述的稳定性竞争实验是：分别取等量的将按本发明实施例1制备得到 的曲格列汀半琥珀酸盐水合物晶型I、按实施例6制备得到的晶型II和按专利文献 ZL200780049086. 5制备得到曲格列汀琥珀酸盐晶型A，分别置于乙醇、乙醇和水的混合溶 剂中形成悬浊液，在室温下，振摇5天后，进行PXRD表征。曲格列汀琥珀酸盐A晶型在上述 溶剂中混悬前后的图见图11、图12,晶型II在上述溶剂中混悬前后的图见图13、图14。 [0130] 试验结果如下表：
[0132] 图11是曲格列汀琥珀酸盐A晶型在乙醇中混悬前后的对比图，其中图谱a为混悬 前的XRD图，图谱b为混悬后的XRD图。图中显示：图谱b与曲格列汀半琥珀酸盐水合物晶 型I 一致。
[0133] 图12是曲格列汀琥珀酸盐A晶型在乙醇和水的混合溶剂中混悬前后的对比图，其 中图谱a为混悬前的XRD图，图谱b为混悬后的XRD图。图中显示：图谱b与曲格列汀半琥 珀酸盐水合物晶型I 一致。
[0134] 图13是曲格列汀半琥珀酸盐水合物晶型II在乙醇中混悬前后的对比图，其中图 谱a为混悬前的XRD图，图谱b为混悬后的XRD图。图中表明混悬后有部分晶型II转变成 晶型I。
[0135] 图14是曲格列汀半琥珀酸盐水合物晶型II在乙醇和水的混合溶剂中混悬前后的 对比图，其中图谱a为混悬前的XRD图，图谱b为混悬后的XRD图。图中表明混悬后转变成 曲格列汀半琥珀酸盐水合物晶型I。
[0136] 实施例14 :曲格列汀半琥珀酸盐晶型I片剂
[0137] 每片50mg的曲格列汀半琥珀酸盐晶型I (游离碱形式的重量）的处方：
[0138] 曲格列汀半琥珀酸盐（晶型I) 58. 3mg
[0139] 乳糖 24.6mg
[0140] 微晶纤维素33.3mg
[0141] 交联羧甲基纤维素3. Omg
[0142] 羟丙纤维素5. Omg
[0143] 羟丙甲纤维素4. Omg
[0144] 二氧化硅 4. Omg
[0145] 硬脂酸镁1.5mg
[0146] 欧巴代 85F640030 2. 3mg
[0147] 以常规方法制备得到片剂。
[0148] 实施例15 :曲格列汀半琥珀酸盐晶型II片剂
[0149] 每片25mg的曲格列汀半琥珀酸盐晶型II (游离碱形式的重量）的处方
[0150] 曲格列汀半琥珀酸盐（晶型I) 29. 2mg
[0151] 乳糖 12. 3mg
[0152] 微晶纤维素16. 7mg
[0153] 交联羧甲基纤维素1.5mg
[0154] 羟丙纤维素2.5mg
[0155] 羟丙甲纤维素2. Omg
[0156] 二氧化硅 2. Omg
[0157] 硬脂酸镁0. 8mg
[0158] 欧巴代 85F640030 1. 2mg
[0159] 以常规方法制备得到片剂。
【主权项】
1. 曲格列汀半班巧酸盐，具有结构式如式（I):2. 曲格列汀半班巧酸盐的水合物，具有结构式如式（II):其中η= 1. 0~2. 5。3. 根据权利要求2所述曲格列汀半班巧酸盐水合物晶型I，其特征在 于，所述晶型I为立斜晶系，Ρ1空间群，晶胞参数为：尚0,樂庐说旨1 1， b=10. 77~10. 79Α: 0=18. 71~18.巧Α，α= 85. 87 ~85. 89°，β= 87. 30 ~87. 32°，丫 =83.36~83.38。，￥=洗身3-2103疫3，晶胞内分子数2 = 2; 其中η= 2.0~2. 5,优选2. 25。4. 根据权利要求3所述晶型I，其特征在于，所述晶型使用化-Κα福射，具有W 2Θ±0. 2 °表示的X-射线粉末衍射图，在W下位置具有特征峰：4. 7,9. 5,11. 3,11. 8， 12. 5,15. 8,17. 0。5. 根据权利要求4所述晶型I，其特征在于，在W下位置具有特征峰：4. 7,9. 5,11. 3， 11.8,12. 5,15. 8,17. 0,18. 8,19. 1,19. 7, 21. 3, 21. 8, 22. 6,25. 1,25. 6,26. 8。6. 根据权利要求3~5中任一项所述晶型I，其特征在于，具有如图1所示的X-射线 粉末衍射图。7. 根据权利要求3~5中任一项所述晶型I，其特征在于，具有如图5所示的DSC差热 分析图，包含4. 1 %~5. 1 %的质量损失。8. 根据权利要求2所述曲格列汀半班巧酸盐水合物晶型II，其特征在于， 所述晶型II为单斜晶系，P2谊间群，晶胞参数为：a=7. 102 (1)A,b=7. 893 (3)A，c二说.巧6 (14)A, 口 = 90.00。，β= 100.404(27) 。，丫 = 90.00 。， V二 2136.的A-'； 其中η= 1。9. 根据权利要求8所述的晶型II，其特征在于，所述晶型使用化-Κα福射，具有W 2Θ±0. 2°表示的X-射线粉末衍射图，在W下位置具有特征峰：4. 6,9. 3,12. 7,13. 2， 14. 3,15. 5,16. 8。10. 根据权利要求9所述的晶型II，其特征在于，在W下位置具有特征峰：4. 6,9. 3， 12. 7,13. 2,14. 3,15. 5,16. 8,18. 7,20. 5,21. 8,22. 4,23. 5。11. 根据权利要求8~10中任一项所述晶型II，其特征在于，具有如图6所示的X-射 线粉末衍射图。12. 根据权利要求8~10中任一项所述晶型II，其特征在于，具有如图8所示的DSC差 热分析图，包含约2. 3%的质量损失。13. 制备根据权利要求3~5任一项所述的晶型I或8~10任一项所述的晶型II的方 法，包括如下步骤： 将曲格列汀加入到溶剂中，加热回流溶解，加入班巧酸，反应体系中曲格列汀的质量与 溶剂的体积的比为1:3~20g/ml，曲格列汀和班巧酸的摩尔比为2:1，所述的回流溫度为 30~80°C，揽拌15~120min，转至室溫后揽拌1~2地后，抽滤，在40~50°C的溫度下真 空干燥。14. 根据权利要求13所述的制备方法，其中所述的制备晶型I的溶剂选自正丙醇、异 丙醇、乙酸乙醋、丙酬、四氨巧喃、水中的一种或多种W任意比例混合的溶剂，优选异丙醇和 四氨巧喃W任意比例混合的溶剂，更优选异丙醇和四氨巧喃体积比为1:2~3 ;制备晶型II 的溶剂为选自乙腊、异丙醇、乙酸乙醋、丙酬、四氨巧喃、水中的一种或多种W任意比例混合 的溶剂，优选乙腊和水W任意比例混合的溶剂，更优选乙腊和水的体积比为10~15:1。15. -种药物组合物，包含权利要求1所述的曲格列汀半班巧酸盐、权利要求2所述的 曲格列汀半班巧酸盐的水合物、权利要求3~5任一项所述的晶型I、权利要求8~10任 一项所述的晶型II。16. 根据权利要求15所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物制备成适合 经口给药的片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、丸剂、粉剂、锭剂、糖浆剂、混悬剂，或适合肠胃外给 药的水性或非水性的注射用溶液或乳液；优选地，所述的药物组合物制备成适合经口给药 的片剂、胶囊剂或颗粒剂；更优选地，所述适合经口给药的片剂或胶囊剂通过湿法制粒工艺 制备。17. 权利要求1所述的曲格列汀半班巧酸盐、权利要求2所述的曲格列汀半班巧酸盐 的水合物、权利要求3~5任一项所述晶型I、权利要求8~10任一项所述的晶型II在制 备预防和/或治疗由二肤基肤酶IV介导的疾病的药物中的用途，其中所述疾病为II型糖尿 病。
【专利摘要】本发明提供了一种新的二肽基肽酶Ⅳ抑制剂曲格列汀化合物，其半琥珀酸盐、水合物、新晶型药，含有它们的药物组合物和在制备糖尿病疾病药物中的用途。本发明提供的新晶型含有0.5个琥珀酸分子，减少了非活性成分的摄入，相对毒性低且有效成分含量更高，在制剂中应用更安全、有效，也更适用于高剂量制剂的临床应用。与现有曲格列汀琥珀酸盐晶型相比，本发明提供的新晶型稳定性好，有利于固体制剂湿法制粒或制成液体制剂，而且便于药物制造、存储、运输；本发明提供的新晶型纯度高，用药更安全。
【IPC分类】C07D401/04, A61P3/10
【公开号】CN105399725
【申请号】CN201510749702
【发明人】李国琴, 周新波, 胡秀荣, 郑鹛, 赵琛, 吕裕斌
【申请人】杭州华东医药集团新药研究院有限公司
【公开日】2016年3月16日
【申请日】2015年11月6日