专利名称：甲磺酸伊马替尼晶体的超声制备方法
技术领域：
本发明涉及一种甲磺酸伊马替尼晶体的超声制备方法，属于抗肿瘤药物技术领域。
背景技术：
甲磺酸伊马替尼，商品名格列卫，中文名称4_[ (4-甲基-I-哌嗪)甲基] N-[4-甲基-3-[ [4- (3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯胺甲磺酸盐，化学结构式甲磺酸伊马替尼(Imatinib Mesylate)由瑞士诺华公司(Novartis)发明研制的新型抗癌药物，是一种选择性酪氨酸激酶抑制剂，属苯胺喹唑啉类化合物。甲磺酸伊马替尼是根据结构——活性关系设计的针对酪氨酸激酶Bcr-Abl的一种特异性抑制剂，通过抑制酪氨酸激酶来有效治疗胃肠基质肿瘤和血癌，即慢性骨髓性白血病。专利W02005077933A1和专利W02006054314A1公开了一种甲磺酸伊马替尼制备方法，方法如下将伊马替尼碱加入到有机溶剂中，滴加甲磺酸的有机溶液，直接制备甲磺酸伊马替尼。但这种方法制备的甲磺酸伊马替尼，无论是在反应过程中，还是在贮存过程中容易变质，颜色变黄，使产品失效。可能的原因是伊马替尼碱为一不均匀的颗粒，甲磺酸的溶液不能与伊马替尼碱充分接触，从而使甲磺酸过量，而游离的甲磺酸在反应过程中使伊马替尼变质。在贮存过程中甲磺酸伊马替尼在分子中含有等当量的甲磺酸，如果得到的晶体结构中甲磺酸结合的不够牢固，在一定时间内长期存放，甲磺酸不断的释放出来，致使产品分解，使产品的稳定性变差。特别是在结晶过程中含有醇类的溶剂，可以加速分子中的甲磺酸释放出来，不利于甲磺酸伊马替尼的流通。针对以上甲磺酸伊马替尼晶体以上的不足，本发明的目的是提供一种甲磺酸伊马替尼晶体的超声制备方法，成本低、易操作，制备出的晶体纯度高、溶液残留低、稳定性好且贮存时间长。所述的甲磺酸伊马替尼晶体的超声制备方法，在超声条件下，向含有伊马替尼碱的酮悬浊液中滴加甲磺酸的酮溶液，经过滤、洗涤、真空干燥制得；所述酮的总体积与甲磺酸伊马替尼的重量比值为5 50 1，酮的体积以ml计，甲磺酸伊马替尼的重量以g计
发明内容
所述的超声的条件为20 MKHz。所述的酮为丙酮、丁酮或甲基异戊酮中的ー种或多种。所述的滴加时间为1 4小吋。所述的滴加温度为0 70°C。
权利要求
1.一种甲磺酸伊马替尼晶体的超声制备方法，其特征在于在超声条件下，向含有伊马替尼碱的酮悬浊液中滴加甲磺酸的酮溶液，经过滤、洗涤、真空干燥制得；所述酮的总体积与甲磺酸伊马替尼的重量比值为5 50 1，酮的体积以ml计，甲磺酸伊马替尼的重量以g计。
2.根据权利要求I所述的甲磺酸伊马替尼晶体的超声制备方法，其特征在于所述的超声的条件为20 24KHz。
3.根据权利要求I所述的甲磺酸伊马替尼晶体的超声制备方法，其特征在于所述的酮为丙酮、丁酮或甲基异戊酮中的一种或多种。
4.根据权利要求I所述的甲磺酸伊马替尼晶体的超声制备方法，其特征在于所述的滴加时间为I 4小时。
5.根据权利要求I所述的甲磺酸伊马替尼晶体的超声制备方法，其特征在于所述的滴加温度为O 70°C。全文摘要
本发明涉及一种甲磺酸伊马替尼晶体的制备方法，属于抗肿瘤药物技术领域。所述的甲磺酸伊马替尼晶体的超声制备方法是在超声条件下，向含有伊马替尼碱的酮悬浊液中滴加甲磺酸的酮溶液，经降温、过滤、洗涤、真空干燥制得；所述酮的总体积与甲磺酸伊马替尼的重量比值为5～50∶1，酮的体积以ml计，甲磺酸伊马替尼的重量以g计。本发明使用溶剂超声协同成核的方法，能够得到粒度均匀、杂质吸附小的甲磺酸伊马替尼晶体晶体，晶体稳定性好、结合状态较牢固、溶剂残留低、工艺成本低、易操作且可以在较经济的条件下长时间贮存。
文档编号C07D401/04GK102584787SQ20121001745
公开日2012年7月18日 申请日期2012年1月19日 优先权日2012年1月19日
发明者刘刚, 孟宾, 李湛江, 高殿博 申请人:山东金城医药化工股份有限公司