00g 纯化水，用30%氢氧化钠溶液调pH至10~11，过滤，用纯化水洗料，所得固体在80~85°C 下，干燥5~7小时，即得产物伊马替尼碱62g。HPLC含量99. 6%，本步结晶收率97. 8% (以伊马胺计）。
[0047] (3)非针状α晶型甲磺酸伊马替尼的制备：
[0048] 将360g异丙醇加入1000ml三口瓶中，开搅拌，加入45g伊马替尼碱，加入甲磺酸 的丙酮溶液（10. 9g甲磺酸溶于90g丙酮），回流反应3小时，降温至20~30°C，过滤，用 异丙醇洗料，所得固体在65°C下，干燥5~7小时，即得产物非针状甲磺酸伊马替尼α晶 型54.28。即^：含量99.9%，本步结晶收率97.1%(以伊马替尼碱计），经检测：异丙醇 1400ppm，丙酮200ppm。产品的X衍射图谱、DSC检测图谱和显微镜影像图谱如图3-5所示。 产品的稳定性试验结果如表1所示。
[0049] 表1加速稳定性检测结果
[0050]
[0051 ] 备注：1.加速稳定性试验：于温度40 °C，相对湿度75 %条件下加速6个月，对各样 品进行质量检测；
[0052] 2.产品的指标要求如下。性状：白色至黄色结晶性粉末；X衍射：在衍射角 (2Θ)4·90±0·20。、10.46±0.20。、18.60±0.20。、28.52±0.20。处均应出现衍射峰； 水分彡1. 0% ;含量：98· 0~102. 0% ;甲磺酸：15. 8~16. 8%。
[0053] 实验结论：从图3-5可以看出：本发明的产品为非针状的α晶型，产物的纯度高。 从表1可以看出：本发明所提供的产品在加速试验〇、1、3和6个月后，产品的性状、X衍射、 水分、含量和甲磺酸含量指标均符合规定，非针状α晶型稳定性良好，没有发生转晶现象。
[0054] 实施例2 :
[0055] (1)伊马胺的制备：
[0056] 将650g甲醇加入到三口瓶1000ml中，开搅拌，再依次加入48g Ν-(2-甲基-5-硝 基苯基）-4-(3-吡啶基）-2-氨基嘧啶、8.481?!14、0.38 2"14。加毕，升温回流611，减压蒸 馏，蒸干后加入600g纯化水，过滤，所得固体在60~65°C下，干燥5~7小时，即得产物伊 马胺39g。本步结晶收率90. 1%，HPLC含量99. 7%。
[0057] (2)伊马替尼碱的制备：
[0058] 将300g DMF加入1000ml三口瓶中，开搅拌，再依次加入47g伊马酸和 72. 5gCBMIT，加毕，40~50°C反应2h。然后加入41g伊马胺，40~50°C反应5h。反应完成 后加入400g纯化水，用30%氢氧化钠溶液调pH至10~11，过滤，用纯化水洗料，所得固体 在80~85°C下，干燥5~7小时，即得产物伊马替尼碱57g。HPLC含量99. 6%，本步结晶 收率97. 5% (以伊马胺计）。
[0059] (3)非针状α晶型甲磺酸伊马替尼的制备：
[0060] 将270g异丙醇加入1000ml三口瓶中，开搅拌，加入45g伊马替尼碱，在0. 5~1 小时之间加入甲磺酸溶液（11. 〇g甲磺酸溶于180g丙酮），回流反应3小时，降温至20~ 30°C，过滤，用异丙醇洗料，所得固体在65°C下，干燥5~7小时，即得产物非针状α晶型 甲磺酸伊马替尼54. 0g。HPLC含量99. 8%，本步结晶收率96. 7% (以伊马替尼计）。经检 测：异丙醇1200ppm，丙酮500ppm。
[0061] 实施例3:
[0062] (1)伊马胺的制备：
[0063] 将550g甲醇加入1000ml三口瓶中，开搅拌，再依次加入48g N-(2-甲基-5-硝基 苯基）-4- (3-吡啶基）-2-氨基嘧啶、8. 4g KBH4、0. 5g ZrCl4。加毕，升温回流6h，减压蒸馏， 蒸干后加入600g纯化水，过滤，所得固体在60~65°C下，干燥5~7小时，即得产物伊马胺 40g。本步结晶收率90. 5%，HPLC含量99. 8%。
[0064] (2)伊马替尼碱的制备：
[0065] 将250g DMF加入1000ml三口瓶中，开搅拌，再依次加入43g伊马酸和 66. 5gCBMIT，加毕，40~50°C反应2h。然后加入37. 6g伊马胺，40~50°C反应4h，加入400g 纯化水，用30%氢氧化钠溶液调pH至10~11，过滤，用纯化水洗料，所得固体在80~85°C 下，干燥5~7小时，即得产物伊马替尼碱53. 0g。HPLC含量99. 5%，本步结晶收率98. 0%。 [0066] (3)非针状α晶型甲磺酸伊马替尼的制备：
[0067] 将450g异丙醇加入1000ml三口瓶中，开搅拌，加入45g伊马替尼碱，加入甲磺酸 溶液（11. lg甲磺酸溶于180g丙酮），回流反应3小时，降温至20~30°C，过滤，用异丙醇洗 料，所得固体在65°C下，干燥5~7小时，即得产物非针状α晶型甲磺酸伊马替尼53. 3g。 HPLC含量99. 9%，本步结晶收率95. 4% (以伊马替尼碱计）。经检测异丙醇1200ppm，丙酮 400ppm〇
【主权项】
1. 一种非针状α晶型甲磺酸伊马替尼的制备方法，其特征是， (1) 制备伊马胺 以Ν-(2-甲基-5-硝基苯基）-4-(3-吡啶基）-2-氨基嘧啶为原料，以甲醇为溶剂，以KBH4S还原剂，以ZrCl4为催化剂，进行还原反应得到伊马胺； (2) 制备伊马替尼碱 伊马酸经二甲基化的Ν，Ν'-羰基双咪唑三氟甲磺酸盐活化后，再以DMF为溶剂，与等摩 尔的伊马胺进行酰化反应，得到伊马替尼碱； (3) 制备非针状α晶型甲磺酸伊马替尼 将伊马替尼碱悬浮于异丙醇中，加入甲磺酸的丙酮溶液，加热回流反应，降温析晶，过 滤，干燥得到非针状甲磺酸伊马替尼α晶型。2. 如权利要求1所述的一种非针状α晶型甲磺酸伊马替尼的制备方法，其特征是，所 述步骤（1)的反应温度为20°C至溶剂体系的沸点；所述反应时间是4~10小时。3. 如权利要求1所述的一种非针状α晶型甲磺酸伊马替尼的制备方法，其特征是，所 述步骤（1)的Ν-(2-甲基-5-硝基苯基）-4-(3-吡啶基）-2-氨基嘧啶与KBH4、ZrCl4的摩 尔比为 1: (〇· 8 ~3) : (0· 005 ~0· 02)。4. 如权利要求1所述的一种非针状α晶型甲磺酸伊马替尼的制备方法，其特征是，所 述步骤（1)的反应结束后的后处理方式为：将反应体系减压蒸馏，蒸干后加水，过滤，干燥 后即得产物伊马胺。5. 如权利要求1所述的一种非针状α晶型甲磺酸伊马替尼的制备方法，其特征是，所 述步骤（2)反应温度为30~80°C;反应时间为4~10小时。6. 如权利要求1所述的一种非针状α晶型甲磺酸伊马替尼的制备方法，其特征是，所 述步骤⑵反应结束后的后处理方式为：加水，加碱调ΡΗ10~11，过滤，干燥后即得产物伊 马替尼碱。7. 如权利要求1所述的一种非针状α晶型甲磺酸伊马替尼的制备方法，其特征是，所 述步骤（3)甲磺酸与伊马替尼碱的摩尔比为（1~1. 1) :1。8. 如权利要求1所述的一种非针状α晶型甲磺酸伊马替尼的制备方法，其特征是，所 述步骤（3)的异丙醇用量是伊马替尼碱重量的6~10倍；丙酮用量是伊马替尼碱重量的 2~4倍。9. 如权利要求8所述的一种非针状α晶型甲磺酸伊马替尼的制备方法，其特征是，所 述步骤（3)的异丙醇用量是伊马替尼碱重量的8倍；丙酮用量是伊马替尼碱重量的2倍。10. 如权利要求1-9中任意一项所述的一种非针状α晶型甲磺酸伊马替尼的制备方 法，其特征是，所述步骤（3)反应结束后的后处理方式为：降温至20~30°C，过滤，干燥即 得产物非针状α晶型甲磺酸伊马替尼。
【专利摘要】本发明公开了一种非针状α晶型甲磺酸伊马替尼的制备方法。该方法：(1)以N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶为原料，以甲醇为溶剂，以KBH4为还原剂，以ZrCl4为催化剂，进行还原反应得到伊马胺；(2)伊马酸经CBMIT活化后，以DMF为溶剂，与等摩尔的伊马胺进行酰化反应，得到伊马替尼碱；(3)将伊马替尼碱悬浮于异丙醇中，加入甲磺酸的丙酮溶液，加热回流反应，降温析晶，过滤，干燥得到非针状甲磺酸伊马替尼α晶型。本发明具有操作简单，环境危害小，安全可靠，反应时间较短，产品质量好，收率高等优点，适宜于工业化生产。
【IPC分类】C07D401/04
【公开号】CN105399724
【申请号】CN201510745865
【发明人】李树福, 张小勇, 李保勇, 樊长莹
【申请人】齐鲁天和惠世制药有限公司
【公开日】2016年3月16日
【申请日】2015年11月5日