奥美拉唑的合成方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种奥美拉唑的合成方法，属于有机化学合成技术领域。
【背景技术】
[0002]奥美拉唑，化学名称为5-甲氧基-2-{[(4_甲氧基_3，5-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}-1Η-苯并咪唑，是瑞典Astra公司研制开发的第一代苯并咪唑类胃酸质子栗抑制剂，用于治疗消化性胃溃疡和反食性胃炎等疾病。该药物无严重的副作用，耐受性良好，适用于治疗胃及十二指肠溃疡、返流性食管炎、卓-艾氏综合症，是目前已发现的胃酸抑制剂中疗效最强者之一。
[0003]目前关于奥美拉唑的制备方法中，应用最广泛的均是以2，3，5-三甲基吡啶为原料，经氧化、硝化、甲氧基化醋酐重排得到醋酸酯，然后用碱水解得到醇，经氯化亚砜氯化，与苯并咪唑衍生物缩合成硫醚，再经氧化得到奥美拉唑。其中，有一种方法是通过缩合直接制备得到的，该类方法是由甲基亚磺酰基甲氧基苯并咪唑碱金属盐和烷氧基吡啶金翁盐缩合直接制备，反应温度一般在0-120°C。该方法的反应温度取决于所用的碱金属离子、卤离子、烷基硫酸跟离子等，其中，溶剂的沸点是最佳的操作温度，收率为72%。该类合成方法中的甲基亚磺酰基甲氧基苯并咪唑碱金属盐的制备要求在低温下进行，且使用丁基锂作为原料，该物质的价格非常昂贵，且遇到水或氧就会分解，存在操作条件苛刻，反应收率低的问题。因此，有必要对奥美拉唑的制备方法进行研究。
【发明内容】
[0004]本发明的目的是提供一种奥美拉唑的合成方法，解决了现有工艺中存在的生产成本高、产品收率低的问题，具有工艺路线合理、成本低、产品纯度高的特点。
[0005]本发明所述的奥美拉唑的合成方法，是将2，3，5-三甲基吡啶、负载有磷钨酸的分子筛加入到苯和乙腈的混合液中，然后滴加过氧化氢进行反应，经硝化、甲氧基化后加入三氟乙酸酐和氯仿，加热至回流进行重排反应，得到三氟乙酸酯，然后将其与氢氧化钠、2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑一块加入到乙醇中进行反应，回收乙醇后滴加双氧水进行氧化，经降温、抽滤、干燥后得到奥美拉唑。
[0006]其中，优选的技术方案如下:
[0007](1)负载有磷钨酸的分子筛与2，3，5-三甲基吡啶的质量比为1:2.42 ;
[0008](2)分子筛的粒径为30-50目；
[0009](3)苯和乙腈的质量比为2:1;
[0010](4)2，3，5-三甲基吡啶、负载有磷钨酸的分子筛催化剂加入到苯和乙腈的混合液中时的温度为21-23 °C ；
[0011](5)滴加过氧化氢进行反应时的反应温度为93_95°C，滴加时间为1.5h ；
[0012](6)三氟乙酸酐与2，3，5-三甲基吡啶的质量比为1:1 ;
[0013](7)重排反应时间为4.5h ;
[0014](8)滴加双氧水进行氧化时的温度为25-28°C，滴加时间为25min ;
[0015](9)滴加双氧水后在28-30 °C下保温反应3h。
[0016]本发明的有益效果如下:
[0017](1)操作简单，成本低，收率达55%以上，得到的奥美拉唑的纯度高，达99.2%以上;
[0018](2)采用分子筛负载磷钨酸作为催化剂，实现了磷钨酸的循环利用，节约了生产成本，同时采用了苯和乙腈作为溶剂，提高了氧化反应的收率，而传统的生产工艺是采用磷钨酸溶液作为催化剂，但是磷钨酸的成本高，并且难以回收；
[0019](3)甲氧基化后利用三氟乙酸酐替代了传统工艺中的醋酸酐，通过三氟乙酸酐重排得到三氟乙酸酯，由于三氟乙酸基是优良的离去基团，因此不经过水解而是直接与咪唑衍生物缩合即可得到硫醚，省去了水解和氯化两个步骤，大大简化了工艺过程，提高了反应收率；
[0020](4)缩合、氧化两步采用“一锅法”合成奥美拉唑，代替了传统的先将缩和物从反应体系中分离出来，再进行氧化的方法。
【具体实施方式】
[0021]以下结合实施例对本发明做进一步描述。
[0022]实施例1
[0023]奥美拉唑的合成方法如下:
[0024]在21°C下将96.8g的2，3，5_三甲基吡啶、40g粒径为50目的负载有磷钨酸的分子筛加入到含有200g苯和100g乙腈的混合液中，然后在温度为93°C时滴入90mL浓度为30wt%的过氧化氢进行反应，滴加时间1.5h，经过硝化、甲氧基化后，加入96.8g三氟乙酸酐和560mL氯仿，加热至回流反应4.5h，经过重排反应得到三氟乙酸酯，将三氟乙酸酯与13g氢氧化钠、25g 2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑加入到200g乙醇中进行反应，回收乙醇后在28 °C下滴入24g浓度为50wt %的双氧水进行氧化，在29 °C下保温反应3h后进行降温、抽滤、干燥，得到152.lg奥美拉唑白色结晶粉末，收率为55.2%，纯度为99.3%。
[0025]实施例2
[0026]在23°C下将96.8g的2，3，5_三甲基吡啶、40g粒径为50目的负载有磷钨酸的分子筛加入到含有200g苯和100g乙腈的混合液中，然后在温度为95°C时滴入90mL浓度为30wt%的过氧化氢进行反应，滴加时间1.5h，经过硝化、甲氧基化后，加入96.8g三氟乙酸酐和560mL氯仿，加热至回流反应4.5h，经过重排反应得到三氟乙酸酯，将三氟乙酸酯与13g氢氧化钠、25g 2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑加入到200g乙醇中进行反应，回收乙醇后在25 °C下滴入24g浓度为50wt %的双氧水进行氧化，在29 °C下保温反应3h后进行降温、抽滤、干燥，得到153.2g奥美拉唑白色结晶粉末，收率为55.6%，纯度为99.5%。
[0027]实施例3
[0028]在23°C下将96.8g的2，3，5_三甲基吡啶、40g粒径为30目的负载有磷钨酸的分子筛加入到含有200g苯和100g乙腈的混合液中，然后在温度为94°C时滴入90mL浓度为30wt%的过氧化氢进行反应，滴加时间1.5h，经过硝化、甲氧基化后，加入96.8g三氟乙酸酐和560mL氯仿，加热至回流反应4.5h，经过重排反应得到三氟乙酸酯，将三氟乙酸酯与13g氢氧化钠、25g 2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑加入到200g乙醇中进行反应，回收乙醇后在28 °C下滴入24g浓度为50wt %的双氧水进行氧化，在30 °C下保温反应3h后进行降温、抽滤、干燥，得到152.9g奥美拉唑白色结晶粉末，收率为55.5%，纯度为99.2%。
【主权项】
1.一种奥美拉唑的合成方法，其特征在于:将2，3，5-三甲基吡啶、负载有磷钨酸的分子筛加入到苯和乙腈的混合液中，然后滴加过氧化氢进行反应，经硝化、甲氧基化后再加入三氟乙酸酐和氯仿，加热至回流进行重排反应，得到三氟乙酸酯，然后将其与碱、2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑一块加入到乙醇中进行反应，回收乙醇后滴加双氧水进行氧化，经降温、抽滤、干燥后得到奥美拉唑。2.根据权利要求1所述的奥美拉唑的合成方法，其特征在于:负载有磷钨酸的分子筛与2，3，5-三甲基吡啶的质量比为1:2.42。3.根据权利要求2所述的奥美拉唑的合成方法，其特征在于:分子筛的粒径为30-50目。4.根据权利要求1所述的奥美拉唑的合成方法，其特征在于:苯和乙腈的质量比为2:1。5.根据权利要求1所述的奥美拉唑的合成方法，其特征在于:2，3，5-三甲基吡啶、负载有磷钨酸的分子筛加入到苯和乙腈的混合液中时的温度为21-23°C。6.根据权利要求1所述的奥美拉唑的合成方法，其特征在于:滴加过氧化氢进行反应时的反应温度为93-95°C。7.根据权利要求1所述的奥美拉唑的合成方法，其特征在于:三氟乙酸酐与2，3，5-三甲基吡啶的质量比为1:1。8.根据权利要求1所述的奥美拉唑的合成方法，其特征在于:重排反应时间为4.5h。9.根据权利要求1所述的奥美拉唑的合成方法，其特征在于:碱为氢氧化钠；滴加双氧水进行氧化时的温度为25-28 °C。10.根据权利要求1所述的奥美拉唑的合成方法，其特征在于:滴加双氧水后在28-30 °C下保温反应3h。
【专利摘要】本发明涉及一种奥美拉唑的合成方法，属于有机化学合成技术领域。所述的合成方法是将2,3,5-三甲基吡啶、负载有磷钨酸的分子筛加入到苯和乙腈的混合液中，然后滴加过氧化氢进行反应，经硝化、甲氧基化后加入三氟乙酸酐和氯仿，加热至回流进行重排反应，得到三氟乙酸酯，然后将其与氢氧化钠、2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑一块加入到乙醇中进行反应，回收乙醇后滴加双氧水进行氧化，经降温、抽滤、干燥后得到奥美拉唑。本发明解决了现有工艺中存在的生产成本高、产品收率低的问题，采用分子筛负载磷钨酸作为催化剂，实现了磷钨酸的循环利用，节约了生产成本，同时采用了苯和乙腈作为溶剂，提高了氧化反应的收率。
【IPC分类】B01J29/076, C07D401/12
【公开号】CN105399729
【申请号】CN201510964371
【发明人】赵奇, 杨兆钰, 孙婷婷, 付宝友
【申请人】山东金城医药化工股份有限公司
【公开日】2016年3月16日
【申请日】2015年12月21日