一种2-羰基丙酸苯甲酰腙二苄基锡配合物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种2-羰基丙酸苯甲酰腙二苄基锡配合物及其制备方法，以及该 2_羰基丙酸苯甲酰腙二苄基锡配合物在制备抗癌药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 有机锡是一类含有Sn-C键的金属有机化合物。科研工作者在很早之前就注意到 了有机锡化合物的体外抗癌活性。1972年，Brown首次发现Ph 3SnOOCCH3对小鼠癌细胞的生 长具有抑制作用。1980年，Crowe等化学家的研究表明，许多有机锡化合物具有体外抗肿瘤 活性。1989年，美国国家抗癌研究所（National Cancer Institute)对两千多种有机锡化 合物进行了抗肿瘤活性筛选，结果表明一些有机锡化合物对P388淋巴细胞性白血病有抑 制作用。2002年，Gielen等人在对有机锡羧酸酯化合物的活性做了全面总结，研究后认为 许多有机锡化合物的确具有较好的体外抗癌活性。
[0003] 研究表明，有机锡原子上连接的有机基团及参与配位的配体决定着有机锡化合物 的生物活性，选择一些本身具有良好生物活性的有机配体与有机锡中的锡原子配位引起了 人们的极大兴趣。酰腙类化合物是由酰肼类化合物改性而成的一类SchifT碱化合物，它 们由醛或酮和酰肼缩合而成，具有良好的生物活性、较强的配位能力和多样的配位形式，并 且在医药、农药、材料和分析试剂等方面有着广泛的应用。近年来，国内外许多研究人员对 其在生物活性方面进行了比较深入地研究，研究发现酰腙类化合物具有抗癌、杀菌、消炎等 多种活性。因此，将酰腙类Schiff碱配体与有机锡结合，试图得到生物活性更强的新化合 物，成为人们感兴趣的一个研究方向。
[0004] 中国专利CN 102718794A公开了一种双酰腙类Schiff碱二苯基锡配合物及其在 制备抗肺腺癌、结肠癌、白血病细胞的药物中的应用。
[0005] 中国专利CN 101851251A公开了一种酰腙类Schiff碱配体的二丁基锡配合物及 其在制备治疗肝癌、肺腺癌、乳腺癌、前列腺癌、结肠癌或早幼粒白血病的药物中的应用。
[0006] 文献（Journal of Organometallic Chemistry, 2014, 75: 83-91)报道，有机锡 酰腙类SchifT碱配合物对人结肠癌细胞（HCT-116)、人肺腺癌细胞（A549)、人脐静脉内皮 细胞（HUVEC)具有较强生物活性，并且优于卡铂。
[0007] 文献（Journal of Organometallic Chemistry, 2013, 724: 23-31)报道，系列有 机锡酰腙类SchifT碱配合物、有机锡化合物以及酰腙类SchifT碱配体分别对人肺腺癌 细胞（A549)、人结肠癌细胞（HCT-8)、人早幼粒白血病细胞（hl-60)等癌细胞的抑制作用。
[0008] 文献（Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2015，25: 4461- 4463) 报道，多种酰腙类Schiff喊配体对人肝癌细胞（HuH_7)和人肺腺癌细胞（A549)的抗癌活 性。
[0009] 基于酰腙类Schiff碱有机锡配合物是经实验证明具有抗癌活性的物质，本发明 选择苯甲酰肼、丙酮酸钠与二苄基二氯化锡在一定条件下反应，合成得到了对人结肠癌细 胞（C〇1〇205)、人肝癌细胞（HepG2)、乳腺癌细胞（MCF7)、子宫颈癌细胞（Hela)和人肺癌细 胞（NCI-H460)具有一定抑制活性的配合物，为开发抗癌药物提供了新的途径。
【发明内容】
[0010] 本发明的第一目的是提供了一种2-羰基丙酸苯甲酰腙二苄基锡配合物。
[0011] 本发明的第二目的是提供上述2-羰基丙酸苯甲酰腙二苄基锡配合物制备方法。
[0012] 本发明的第三目的是提供上述2-羰基丙酸苯甲酰腙二苄基锡配合物在制备抗癌 药物中的应用。
[0013] 作为本发明的第一方面的一种2-羰基丙酸苯甲酰腙二苄基锡配合物，为结构式 (I)的配合物
(I) 其中Ph为苯基。
[0014] 本发明的2-羰基丙酸苯甲酰腙二苄基锡配合物经元素分析、红外光谱、紫外-可 见光谱、核磁共振谱及X-射线单晶衍射结构分析，结果如下： 元素分析（C25H26N2O4Sn):计算值：C 55. 90, H 4. 88, N 5. 21 ;实测值：C 55. 84, H 4. 89， N 5. 15〇
[0015] FT-IR (KBr, v/cm 工）：3435，3078，3022，2941，1599，1584，1389, 1335， 590，552，459，442。
[0016] UV-vis (DMF)，λ max (nm) : 328〇
[0017] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8. 05 (d，/= 7. 6 Hz, 2H)，7. 57-7. 54 (m， 1H), 7.47-7.44 (m, 2H), 7.11-6.99 (m, 10H), 3.49 (d, / = 2. I Hz, 3H), 3.10 (s, 4H), 2.17 (s, 3H), 0.93 (q, /=3.7Hz, lH)〇
[0018] 13C 匪R (100 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 174.79, 160.94, 152.91, 136.16, 132.89, 132.07, 128.71, 124.40, 128.19, 125.46, 109.98, 50.84, 33.66, 12.90〇
[0019] 本发明的2-羰基丙酸苯甲酰腙二苄基锡配合物为晶体结构，其晶体为单斜晶系， 空间群P2(l)/n，a = 1.2237(2) nm，b = 0.94388(15) nm，c = 2.0654(4) nm，α=γ =90。， β =91. 406(2) °，Z=4, V= 2.3850(7) nm3, Dc= 1.496 Mg· m 3, m(MoKa)= 1.104 mm \ F(OOO) = 1088〇
[0020] 本发明的2-羰基丙酸苯甲酰腙二苄基锡配合物的结构特点是：分子中锡原子为 七配位畸变五角双锥构型，通过Sn-O键桥联构成一维无限链状结构。
[0021] 作为本发明的第二方面的一种2-羰基丙酸苯甲酰腙二苄基锡配合物的制备方 法，在有氮气保护的反应容器中加入二苄基二氯化锡、苯甲酰肼、丙酮酸钠及溶剂无水甲 醇，在温度为45~65°C的条件下反应5~24 h，冷却，过滤，在20~35°C的条件下控制溶剂挥发 结晶，得淡绿色透明晶体，即为2-羰基丙酸苯甲酰腙二苄基锡配合物。
[0022] 在本发明的一个优选实施例中，所述二苄基二氯化锡、苯甲酰肼、丙酮酸钠三者的 物质的量比为 1: (1~1· 05) : (I. 05~1· 15)。
[0023] 在本发明的一个优选实施例中，所述溶剂无水甲醇用量为每毫摩尔二苄基二氯化 锡加15~35毫升。
[0024] 本发明的2-羰基丙酸苯甲酰腙二苄基锡配合物制备方法为一锅法，即将全部原 料一起加入反应器中直接反应，不经中间体的分离，直接制备得到2-羰基丙酸苯甲酰腙二 苄基锡配合物。而本领域的常规制备方法为先制备得到配体，再将配体与含金属的原料化 合物反应制备得到配合物，本发明的2-羰基丙酸苯甲酰腙二苄基锡配合物制备方法相比 本领域常规制备方法，具有节省了中间步骤的后处理过程，节省了大量的人力、物力、财力 等优点。
[0025] 作为本发明的第三方面的一种2-羰基丙酸苯甲酰腙二苄基锡配合物在制备抗癌 药物中的应用。
[0026] 申请人对上述2-羰基丙酸苯甲酰腙二苄基锡配合物进行了体外抗肿瘤活性确定 研究，确认了 2-羰基丙酸苯甲酰腙二苄基锡配合物具有一定的抗癌生物活性，也就是说上 述配合物的用途是在制备抗癌药物中的应用，具体的说就是在制备抗人结肠癌、人肝癌、人 乳腺癌、人子宫颈癌、人肺癌药物中的应用。
[0027] 本发明的2-羰基丙酸苯甲酰腙二苄基锡配合物对人结肠癌细胞、人肝癌细胞、人 乳腺癌细胞、人子宫颈癌细胞、人肺癌细胞等显示出良好的抗癌活性，本发明的2-羰基丙 酸苯甲酰腙二苄基锡配合物抗癌活性高、成本低、制备方法简单等特点，为开发新的抗癌药 物提供了新途径。
【附图说明】
[0028] 图1为2-羰基丙酸苯甲酰腙二苄基锡配合物的IR谱图。
[0029] 图2为2-羰基丙酸苯甲酰腙二苄基锡配合物的UV-Vis谱图。
[0030] 图3为2-羰基丙酸苯甲酰腙二苄基锡配合物的1H NMR谱图。
[0031] 图4为2-羰基丙酸苯甲酰腙二苄基锡配合物的13C NMR谱图。
[0032] 图5为2-羰基丙酸苯甲酰腙二苄基锡配合物的晶体结构图。
[0033] 图6为2-羰基丙酸苯甲酰腙二苄基锡配合物的TG-DTG曲线。
【具体实施方式】
[0034] 通过以下实施例进一步详细说明本发明，但应注意本发明的范围并不受这些实施 例的任何限制。
[0035] 实施例1 : 2_羰基丙酸苯甲酰腙二苄基锡配合物的制备： 在有氮气保护的IOOmL三口烧瓶中加入0.372g (LOmmol)二苄基二氯化锡、0. 136g (1.0 mmol)苯甲酰肼、0. 121g (I. lmmol)丙酮酸钠及25mL溶剂无水甲醇，在温度为45~65°C 的条件下反应8 h，冷却，过滤，在20~35°C的条件下控制溶剂挥发结晶，得淡绿色透明晶体， 即为2-羰基丙酸苯甲酰腙二苄基锡配合物。产率：83. 1%。熔点：120~122°C (dec)。
[0036] 元素分析（C25H26N2O4Sn):计算值：C 55. 90, H 4· 88, N 5· 21 ;实测值：C 55. 84, H 4· 89, N 5· 15〇
[0037] FT-IR (KBr, ν/cm: 3435, 3078, 3022, 2941,1599, 1584, 1389,1335,