一种2-羰基丙酸对羟基苯甲酰腙二(2,4-二氯苄基)锡配合物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种2-羰基丙酸对羟基苯甲酰腙二（2, 4-二氯苄基）锡配合物及其 制备方法，以及该2-羰基丙酸对羟基苯甲酰腙二（2, 4-二氯苄基）锡配合物在制备抗癌药 物中的应用。
【背景技术】
[0002] 有机锡是一类含有Sn-C键的金属有机化合物。科研工作者在很早之前就注意到 了有机锡化合物的体外抗癌活性。1972年，Brown首次发现Ph3Sn00CCH3对小鼠癌细胞的生 长具有抑制作用。1980年，Crowe等化学家的研究表明，许多有机锡化合物具有体外抗肿瘤 活性。1989年，美国国家抗癌研究所（NationalCancerInstitute)对两千多种有机锡化 合物进行了抗肿瘤活性筛选，结果表明一些有机锡化合物对P388淋巴细胞性白血病有抑 制作用。2002年，Gielen等人在对有机锡羧酸酯化合物的活性做了全面总结，研究后认为 许多有机锡化合物的确具有较好的体外抗癌活性。
[0003] 研究表明，有机锡原子上连接的有机基团及参与配位的配体决定着有机锡化合物 的生物活性，选择一些本身具有良好生物活性的有机配体与有机锡中的锡原子配位引起了 人们的极大兴趣。酰腙类化合物是由酰肼类化合物改性而成的一类Schiff碱化合物，它 们由醛或酮和酰肼缩合而成，具有良好的生物活性、较强的配位能力和多样的配位形式，并 且在医药、农药、材料和分析试剂等方面有着广泛的应用。近年来，国内外许多研究人员对 其在生物活性方面进行了比较深入地研究，研究发现酰腙类化合物具有抗癌、杀菌、消炎等 多种活性。因此，将酰腙类Schiff碱配体与有机锡结合，试图得到生物活性更强的新化合 物，成为人们感兴趣的一个研究方向。
[0004] 中国专利CN102718794A公开了一种双酰腙类Schiff碱二苯基锡配合物及其在 制备抗肺腺癌、结肠癌、白血病细胞的药物中的应用。
[0005] 中国专利CN101851251A公开了一种酰腙类Schiff碱配体的二丁基锡配合物及 其在制备治疗肝癌、肺腺癌、乳腺癌、前列腺癌、结肠癌或早幼粒白血病的药物中的应用。
[0006]文献（JournalofOrganometallicChemistry, 2014, 75: 83-91)报道，有机锡 酰腙类Schiff碱配合物对人结肠癌细胞（HCT-116)、人肺腺癌细胞（A549)、人脐静脉内皮 细胞（HUVEC)具有较强生物活性，并且优于卡铂。
[0007]文献（JournalofOrganometallicChemistry, 2013, 724: 23-31)报道，系列有 机锡酰腙类Schiff碱配合物、有机锡化合物以及酰腙类Schiff碱配体分别对人肺腺癌 细胞（A549)、人结肠癌细胞（HCT-8)、人早幼粒白血病细胞（hl-60)等癌细胞的抑制作用。
[0008]文献（Bioorganic&MedicinalChemistryLetters, 2015，25: 4461- 4463) 报道，多种酰腙类Schiff喊配体对人肝癌细胞（HuH_7)和人肺腺癌细胞（A549)的抗癌活 性。
[0009] 基于酰腙类Schiff碱有机锡配合物是经实验证明具有抗癌活性的物质，本发明 选择对羟基苯甲酰肼、丙酮酸钠与二（2, 4-二氯苄基）二氯化锡在一定条件下反应，合成得 到了对人结肠癌细胞（C〇1〇205)、人肝癌细胞（HepG2)、乳腺癌细胞（MCF7)、子宫颈癌细胞 (Hela)和人肺癌细胞（NCI-H460)具有一定抑制活性的配合物，为开发抗癌药物提供了新的 途径。
【发明内容】
[0010] 本发明的第一目的是提供了一种2-羰基丙酸对羟基苯甲酰腙二（2, 4-二氯苄基） 锡配合物。
[0011] 本发明的第二目的是提供上述2-羰基丙酸对羟基苯甲酰腙二（2, 4-二氯苄基） 锡配合物制备方法。
[0012] 本发明的第三目的是提供上述2-羰基丙酸对羟基苯甲酰腙二（2, 4-二氯苄基） 锡配合物在制备抗癌药物中的应用。
[0013] 作为本发明的第一方面的一种2-羰基丙酸对羟基苯甲酰腙二（2, 4-二氯苄基） 锡配合物，为结构式（I)的配合物
(I) 其中R为2, 4-二氯苄基。
[0014] 本发明的2-羰基丙酸对羟基苯甲酰腙二（2, 4-二氯苄基）锡配合物经元素分析、 红外光谱、核磁共振谱及X-射线单晶衍射结构分析，结果如下： 元素分析（C25H22Cl4N205Sn):计算值：C43. 46,Η3. 21，N4. 05 ;实测值：C43. 54,Η3. 26,Ν4. 02〇
[0015]FT-IR(KBr，ν/cm 工）：3633，3257，3194，2939，1606，1473，1392，1317， 1286，1213，1168，761，638，592，538，509，468，445。
[0016]4NMR(400MHz,DMSO-4)δ(ppm) : 9· 98 (s，1H)，7· 55 (d，/ = 7· 0Hz, 2H),6. 98 (s, 1H),6. 74-6. 82 (m, 4H),7. 62 (d, / = 7. 6Hz, 2H),3. 90 (s, 1H), 3.29(s, 3H), 2.82-2.89 (dt，8.8Hz, /2= 11. 3Hz, 4H), 1.80 (s, 3H)。
[0017]13CNMR(100MHz,DMS0-4)δ(ppm) : 177.94, 169. 93, 167. 22, 166.92, 166.63, 165.85, 155.94, 141.35, 137.84, 134.95, 134.58, 132.59, 131.02, 129.90, 119.51, 53.65, 34.72, 34.51, 34.09, 33.87, 33.67. 16.95〇
[0018]本发明的2-羰基丙酸对羟基苯甲酰腙二（2, 4-二氯苄基）锡配合物为晶体结 构，其晶体为单斜晶系，空间群P2(l)/c，a= 1.4900(3)nm，b= 0.87334(19)nm，c= 2.1418(5)nm，α=γ= 90。，β= 98.582(3)°，Z=4,V= 2.7559 (10)nm3,Dc= 1.665 Mg*m3，m(MoKa)= 1.353mn^FCOOO) = 1376〇
[0019] 本发明的2-羰基丙酸对羟基苯甲酰腙二（2, 4-二氯苄基）锡配合物的结构特点 是：分子中锡原子为六配位畸变八面体构型。
[0020] 作为本发明的第二方面的一种2-羰基丙酸对羟基苯甲酰腙二（2, 4-二氯苄基） 锡配合物的制备方法，在有氮气保护的反应容器中加入二（2, 4-二氯苄基）二氯化锡、对羟 基苯甲酰肼、丙酮酸钠及溶剂无水甲醇，在温度为45~65°C的条件下反应5~24h，冷却，过 滤，在20~35°C的条件下控制溶剂挥发结晶，得红棕色透明晶体，即为2-羰基丙酸对羟基苯 甲酰腙二（2, 4-二氯苄基）锡配合物。
[0021] 在本发明的一个优选实施例中，所述二（2, 4-二氯苄基）二氯化锡、对羟基苯甲酰 肼、丙酮酸钠三者的物质的量比为1: (1~1. 05) : (1. 05~1. 15)。
[0022] 在本发明的一个优选实施例中，所述溶剂无水甲醇用量为每毫摩尔二（2, 4-二氯 苄基）二氯化锡加15~35毫升。
[0023] 本发明的2-羰基丙酸对羟基苯甲酰腙二（2, 4-二氯苄基）锡配合物制备方法 为一锅法，即将全部原料一起加入反应器中直接反应，不经中间体的分离，直接制备得到 2_羰基丙酸对羟基苯甲酰腙二（2, 4-二氯苄基）锡配合物。而本领域的常规制备方法为先 制备得到配体，再将配体与含金属的原料化合物反应制备得到配合物，本发明的2-羰基丙 酸对羟基苯甲酰腙二（2, 4-二氯苄基）锡配合物制备方法相比本领域常规制备方法，具有 节省了中间步骤的后处理过程，节省了大量的人力、物力、财力等优点。
[0024] 作为本发明的第三方面的一种2-羰基丙酸对羟基苯甲酰腙二（2, 4-二氯苄基） 锡配合物在制备抗癌药物中的应用。
[0025] 申请人对上述2-羰基丙酸对羟基苯甲酰腙二（2, 4-二氯苄基）锡配合物进行了 体外抗肿瘤活性确定研究，确认了 2-羰基丙酸对羟基苯甲酰腙二（2, 4-二氯苄基）锡配合 物具有一定的抗癌生物活性，也就是说上述配合物的用途是在制备抗癌药物中的应用，具 体的说就是在制备抗人结肠癌、人肝癌、人乳腺癌、人子宫颈癌、人肺癌药物中的应用。
[0026] 本发明的2-羰基丙酸对羟基苯甲酰腙二（2, 4-二氯苄基）锡配合物对人结肠癌 细胞、人肝癌细胞、人乳腺癌细胞、人子宫颈癌细胞、人肺癌细胞等显示出良好的抗癌活性， 本发明的2-羰基丙酸对羟基苯甲酰腙二（2, 4-二氯苄基）锡配合物抗癌活性高、成本低、 制备方法简单等特点，为开发新的抗癌药物提供了新途径。
【附图说明】
[0027] 图1为2-羰基丙酸对羟基苯甲酰腙二（2, 4-二氯苄基）锡配合物的IR谱图。
[0028] 图2为2-羰基丙酸对羟基苯甲酰腙二（2, 4-二氯苄基）锡配合物的1HNMR谱图。
[0029] 图3为2-羰基丙酸对羟基苯甲酰腙二（2, 4-二氯苄基）锡配合物的13CNMR谱 图。
[0030] 图4为2-羰基丙酸对羟基苯甲酰腙二（2, 4-二氯苄基）锡配合物的晶体结构图。
[0031] 图5为2-羰基丙酸对羟基苯甲酰腙二（2, 4-二氯苄基）锡配合物的TG-DTG曲线。
【具体实施方式】
[0032] 通过以下实施例进一步详细说明本发明，但应注意本发明的范围并不受这些实施 例的任何限制。
[0033] 实施例1: 2_羰基丙酸对羟基苯甲酰腙二（2, 4-二氯苄基）锡配合物的制备： 在有氮气保护的l〇〇mL三口烧瓶中加入0. 510g(1.Ommol)二（2, 4-二氯苄基）二氯 化锡、0. 152g(1.Ommol)对羟基苯甲酰肼、0. 121g(1.lmmol)丙酮酸钠及25mL溶剂无水甲 醇，在温度为45~65°C的条件下反应8h，冷却，过滤，在20~35°C的条件下控制溶剂挥发结 晶，得红棕色透明晶体，即为2-羰基丙酸对羟基苯甲酰腙二（2, 4-二氯苄基）锡配合物。产 率：66· 8%。熔点：149~150°C(dec)。
[0034]元素分析（C25H22Cl4N20 5Sn):计算值：C 43. 46, Η 3. 21，N 4. 05 ;实测值：C 43. 54， Η 3. 26, N 4. 02。
[0035] FT-IR (KBr，v/cm工）：3633，3257，3194，2939，1606，1473，1392，1317， 1286，1213，1168，761，638，592，538，509，468，445。
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