一种还原法提高肝素钠热稳定性的方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及生物技术领域，具体地说涉及加入还原剂，可保护肝素不被破坏，提高肝素钠热稳定性的方法。
【背景技术】
[0002]肝素钠是从猪小肠粘膜中提取的一种生化药品，是手术中不可替代的、挽救生命的、市场不能断档的首选药物。自二十世纪四十年代用于临床以来，其应用范围不断扩大，尤其是二十世纪九十年代以来，该产品临床主要用于防止血栓形成，治疗心血管病、血液病、尿毒症等。西方国家已开始研究肝素钠对癌症的防治作用，其新用途不断增加。
[0003]多年来西欧市场客户要求产品的热稳定性，所谓热稳定性要求即产品在100°C煮沸3小时其颜色变化必须在允许的范围内。在肝素钠的氧化过程中，氧化剂参加反应后会释放出氧离子，游离在产品中成为残氧离子，残氧离子的存在是影响产品热稳定性的最主要因素，另外，过量的残氧离子会加快人体衰老，缩短人的寿命。为此，我们进行立项研发，经过长时间的技术攻关，我公司的产品由原氧化型转变为还原型，在检测指标中的“残氧”一栏中，由原来的“合格”改为“无”，10%的水溶液在沸水中煮沸3小时后，观察其颜色，测定其光吸收度和效价等指标，均无较大变化。终上所述，我公司的产品具有良好的稳定性，符合欧洲药典。
【发明内容】
[0004]本发明提供了一种还原法提高肝素钠热稳定性的方法，是为了增加产品稳定性，提高产品质量，扩大产品出口，增强企业市场竞争力。根据残氧离子的性质，在精制过程中，按适当比例加入硼氢化钠作为还原剂，对被过量氧化的肝素钠进行加氢修复，修复后产生不溶于产品的气体、沉淀不溶解的固体和水，残氧离子成功去除，并做到零残留，产品稳定性不断提尚。
[0005]为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案予以实现:
一种还原法提高肝素钠热稳定性的方法，其特征在于:采用硼氢化钠作为还原剂提高肝素钠热稳定性。
[0006]在发明的技术方案中，还具有以下技术特征:所述还原法包括如下步骤:
1)、将过氧化氢氧化过的产品用纯化水按10%比例溶解，再将溶液冷冻至0-15°C，用2-6mol/L氢氧化钠溶液调节PH9.0-12.0，按每亿单位加还原剂硼氢化钠0.1-0.2克，2小时后再按每亿单位加还原剂硼氢化钠0.1-0.2克，2小时后用0.22um滤芯过滤，过滤完毕后，用2-6mol/L盐酸溶液调节PH5.0-7.0，再用0.22um滤芯过滤。
[0007]2)乙醇沉淀，使乙醇浓度达75-80%，再加入23_26%的氯化钠溶液，每1升溶液加6-10ml氯化钠溶液，静止沉淀10-12小时。
[0008]3)、将上层乙醇弃去，加入无水乙醇脱水，边搅边加，使乙醇浓度为97-99%，静止24-30小时，弃去上层乙醇，将不锈钢砂芯棒放在产品中，用真空栗通过管道和过滤瓶把剩余乙醇抽干，干燥。
[0009]在发明的技术方案中，还具有以下技术特征:QA取样检测，10%水溶液，在沸水中煮沸3小时，其颜色、吸光度、效价均无改变。
[0010]与现有技术相比，本发明的优点和积极效果是:
本发明的核心优势是硼氢化钠作为还原剂的合理选择，我公司选用的还原剂具有以下优点:还原剂参与反应后，产物不溶于产品的气体、沉淀不溶解的固体和水，从而没有向产品中引入残氧离子，做到了残氧离子的零残留，稳定性实验表明我公司产品具有较强的热稳定性。
【具体实施方式】
[0011]下面结合具体实施例对本发明作进一步说明。
[0012]实施例1
1)、将100亿单位过氧化氢氧化后的产品用纯化水1000L溶解，将溶液冷冻至o°c，用2-6mol/L的氢氧化钠溶液调节PH12.0，按每亿单位加还原剂硼氢化钠16克，2小时后再按每亿单位加还原剂硼氢化钠16克，2小时后用0.22um滤芯过滤，过滤完毕后，用2_6mol/L的盐酸溶液调节PH7.0，再用0.22um滤芯过滤。
[0013]2)乙醇沉淀，使乙醇浓度达75%，再加入26%的氯化钠溶液10L静止沉淀12小时。
[0014]3)、将上层乙醇弃去，加入无水乙醇脱水，边搅边加，使乙醇浓度为97%，静止30小时，弃去上层乙醇，将不锈钢砂芯棒放在产品中，用真空栗通过管道和过滤瓶把剩余乙醇抽干，干燥。
[0015]以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非是对本发明作其它形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更或改型为等同变化的等效实施例。但是凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与改型，仍属于本发明技术方案的保护范围。
【主权项】
1.一种还原法提高肝素钠热稳定性的方法，其特征在于:采用硼氢化钠作为还原剂提高肝素钠的热稳定性。2.根据权利要求1所述的还原法提高肝素钠热稳定性的方法，其特征在于所述还原法包括如下步骤: 1)、将过氧化氢氧化后的产品用纯化水按10%比例溶解，再将溶液冷冻至0-15°C，用2-6mol/L氢氧化钠溶液调节PH9.0-12.0，按每亿单位加还原剂硼氢化钠0.1-0.2克，2小时后再按每亿单位加还原剂硼氢化钠0.1-0.2克，2小时后用0.22um滤芯过滤，过滤完毕后，用2-6mol/L盐酸调节PH5.0-7.0，再用0.22um滤芯过滤； 2)乙醇沉淀，使乙醇浓度达75-80%，再加入23-26%的氯化钠溶液，每1升溶液加6-10ml氯化钠溶液，静止沉淀10-12小时； 3)、将上层乙醇弃去，加入无水乙醇脱水，边搅边加，使乙醇浓度为97-99%，静止24-30小时，弃去上层乙醇，将不锈钢砂芯棒放在产品中，用真空栗通过管道和过滤瓶把剩余乙醇抽干，干燥。3.根据权利要求2所述的，其特征在于:步骤(2)中溶液的温度0-15°C，PH9.0-12.0，氢氧化钠溶液的浓度为2-6mol/L。4.根据权利要求2所述的，其特征在于:步骤(2)中每单位加入还原剂硼氢化钠0.1-0.2 克。5.根据权利要求2所述的，其特征在于:步骤(2)中过滤后，再调节PH5.0-7.0，盐酸溶液的浓度2-6 mol/Lo6.根据权利要求2所述的，其特征在于:过滤完毕，QA取样检测，10%水溶液，在沸水中煮沸3小时，其颜色、吸光度、效价均未改变。
【专利摘要】本发明公开了一种还原法提高肝素钠热稳定性的方法，技术方案是在精制过程中，按一定比例加入硼氢化钠作为还原剂，去除过氧化氢分解后产生的残氧离子，提高遇热稳定性，保护肝素钠不受到破坏，使肝素钠精品活性效价稳定在180usp/mg以上，折合WHO国际标准在200iu/mg以上。
【IPC分类】A61P7/00, A61P9/00, C08B37/10, A61P13/12, A61P7/02
【公开号】CN105399866
【申请号】CN201510782032
【发明人】刘乃山, 迟培升, 夏衬来
【申请人】青岛九龙生物医药有限公司
【公开日】2016年3月16日
【申请日】2015年11月16日