一种制备卟啉为核的含硅的聚酰胺-胺的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及聚酰胺-胺，特指一种制备卟啉为核的含硅聚酰胺-胺的方法，具体是 一种利用点击化学法制备具有不同拓扑结构以卟啉为核的含硅聚酰胺-胺的方法。
【背景技术】
[0002] 近年来，扑啉及其衍生物因有着良好的光敏性能广泛的应用于药物缓释和肿瘤的 光动力治疗领域;但是，因为卟啉及其衍生物分子疏水性强，在水系溶液中，大环平面间的 疏水作用导致了光敏剂较强的聚集倾向，这不仅给光敏剂的分离纯化带来困难，而且一般 产生聚集的光敏剂的光动力效果较差，从而影响了其光化学性质及在体内的功效，通过高 分子功能化，可以合成具有多种拓扑结构的高分子，因此设计和合成以卟啉为核的功能化 聚合物和功能化树枝状高分子受到越来越多研究者的关注，同时，以卟啉及其衍生物为内 核，由于外部拓扑结构的聚合物可以有效地防止卟啉内核的自猝灭，因此有望高效地把高 浓度的光敏药物递送到病灶部位。
[0003] 由于无免疫原性、在合适的剂量下无毒性、以及对生物活性物质的转运效率高等 优点，树状大分子聚酰胺-胺(PAMAM)已在药物控释载体、基因治疗、磁共振造影剂等受到广 泛的研究，而且，聚酰胺-胺类树枝状大分子是最先被报道出来的具有非传统发光基团的聚 合物，这种荧光性的高分子聚合物具有众多的应用，特别近年来在生物医学诊断上的应用； 有机硅聚合物兼具有机聚合物和无机硅化合物双重性能，其中高支化含硅聚合物已广泛应 用到药物微输送到人造红细胞、单细胞微生物器等，而且含有硅原子或硅氧烷的聚合物可 以改变聚合物的稳定性和空间构象从而影响其荧光性能
[0004] 最近，"点击化学"在有机合成、高分子合成、生物杂化材料合成、器件表面修饰等 领域受到科学家的广泛关注，并取得了很大的成功，因此，利用点击化学法制备不同拓扑结 构的、不同组成的卟啉为核的含硅聚酰胺-胺，为方便的制备其它功能化的卟啉类化合物提 供了一种可行的途径。
[0005] 经对现有技术的文献检索发现，HuaChong等在2008年在《Macromolecules》第41 期6686-6695上发表的"SynthesisandCharacterizationofLinear-Dendron-like Poiy(ε-caprolactone)-b-poly(ethyleneoxide)CopolymersviatheCombinationof Ring-OpeningPolymerizationandClickChemistry/'（Click方法制备线型-扇型PCL-Dm-PBLG嵌段共聚物及其表征），该文提出在这篇文章中，通过click的方法，合成具有不对 称结构的PCL-Dm-PBLG嵌段聚合物，其中PCL为线型构型，PBLG为扇型构型，两者通过Dm(聚 酰胺-胺)来链接;其不足之处在于：1.连接所用的无修饰的聚酰胺-胺的荧光性能有限，对 于生物应用有一定的局限性，例如在应用中由较弱的荧光性能而导致的被检测性不足;2. 所制备的功能性嵌段聚合物为线型构型和扇型构型，相比于树枝状构型，其有很多的缺点， 因此应用也有一定的局限性，而树枝状大分子具有完整的结构，内部具有广阔的空腔，表面 具有很高的官能团密度，拥有大量的反应性或功能性基团，而迄今为止，具有不同拓扑结构 的以卟啉为核的含硅聚酰胺胺材料尚未见报道。
【发明内容】
[0006]本发明的目的在于克服现有技术的不足，通过有机硅元素的引入改变大分子结构 中致荧光基团叔胺的数量及其空间构型来增强其荧光性能，后通过点击化学反应与卟啉核 连接，外围的树枝状结构的强荧光性能与卟啉核的产生单线态氧的能力有机结合大大拓展 了该类树枝状化合物在生物领域的潜在应用，该方法为合成功能性的以卟啉为核的不同拓 扑结构的树枝状高分子的有效途径，设计合理，操作方便，有望适用于工业化生产。
[0007]本发明的目的是通过以下技术方案实现的，本发明由两步反应完成：
[0008] 1通过酰胺化和迈克尔加成反应逐步反应制备1-3代端炔基化的含硅聚酰胺-胺。
[0009] 具体步骤为：1第一代端炔基化的含硅聚酰胺胺(Du)的合成：丙烯酸甲酯(MA)加 入圆底烧瓶中，加入无水甲醇，将圆底烧瓶置于冰水浴中，密封搅拌30min后，将甲醇稀释的 炔丙胺（甲醇与炔丙胺的体积比1:1)，用微量注射器慢慢滴加到圆底烧瓶，滴加过程持续lh (炔丙胺与ΜΑ的摩尔比为1:3-1:5)后室温下搅拌24h，经旋蒸及抽真空除去甲醇及ΜΑ后得到 中间产物(D〇.5)，以D〇.5为反应物加入圆底烧瓶置于冰水浴中，甲醇稀释的1，3_双(3-氨基丙 基)-1，1，3，3-四甲基二硅氧烷(Do)(甲醇与Do的体积比1:1)慢慢逐滴滴加到圆底烧瓶内， 0〇.5与0〇的摩尔比为1 :3-1:5,50度温度下搅拌反应481!后用石油醚萃取除去过量的0()，再旋 蒸去掉甲醇，真空栗抽真空2h后得到产物Du。
[0010] 2第二代端炔基化含硅聚酰胺胺(D2.Q)的合成MDu与丙烯酸甲酯(Du与ΜΑ的摩 尔比为1:6-1:8)为反应物，丙烯酸甲酯(ΜΑ)加入圆底烧瓶中，加入无水甲醇，将圆底烧瓶置 于冰水浴中，密封搅拌30min后，将甲醇稀释的以"甲醇与Du的体积比1:1)，用微量注射器 慢慢滴加到圆底烧瓶，滴加过程持续lh，然后50度下搅拌72h，经旋蒸及抽真空除去甲醇及 MA后得到中间产物(Du)，以Du和Do为反应物(Du与Do的摩尔比为1:6-卜8)，将Du加入圆 底烧瓶中，加入甲醇溶解后，甲醇稀释的D〇(甲醇与Do的体积比1:1)逐滴滴加到圆底烧瓶内， 50度温度下搅拌反应7天，石油醚萃取除去过量的Do,再旋蒸去掉甲醇，真空栗抽真空2h后 制得D2.0。
[0011] 3:第三代端炔基化的含硅聚酰胺胺(D3.o)的合成：以D2.o和MA为反应物(D2.o与MA的 摩尔比为1:12-1:20 )，丙烯酸甲酯(MA)加入圆底烧瓶中，加入无水甲醇，将圆底烧瓶置于冰 水浴中，密封搅拌30min后，将甲醇稀释的D2.q(甲醇与D2.q的体积比1:1)，用微量注射器慢慢 滴加到圆底烧瓶，滴加过程持续lh，然后50度下搅拌72h，经旋蒸及抽真空除去甲醇及MA后 得到中间产物(D2.5)，50度下搅拌反应72h制得D2.5,以D2.5和Do为反应物(D2.5与Do的摩尔比为 1:12-1:20)，将D2.5加入圆底烧瓶中，加入甲醇溶解后，甲醇稀释的D〇(甲醇与Do的体积比1: 1)逐滴滴加到圆底烧瓶内，50度温度下搅拌反应7天，石油醚萃取除去过量的Do,再旋蒸去 掉甲醇，真空栗抽真空2h后制得D3.〇。
[0012] 2由叠氮化的5，10，15,20-四苯基卟啉肿-犯)与1-3代端炔基化的含硅聚酰胺-胺 (〇111，111=1.0,2.0或3.0)发生点击反应制取以卟啉为核的含硅聚酰胺-胺(??-31^^獻1〇。 [0013] 具体步骤为：
[0014] 1称取定量的Dm(m= 1.0，2.0或3.0)加入到圆底烧瓶中，将抗坏血酸钠与CuS〇4· 5H20溶于水中后加入到圆底烧瓶内，搅拌至Dm溶解且溶液变色。
[0015] 2准确移取适量的DMS0于圆底烧瓶中后，搅拌后加入DMS0溶解的PP-N3,密封抽真 空3分钟再充氮气3分钟，如此操作重复三次后于40度油浴搅拌反应三天。
[0016] 其中〇111与？？-仏的摩尔比为6-8:1，抗坏血酸钠、〇13〇4.5!1 20与？？-犯的摩尔比为 18：6：1〇
[0017] 3反应结束后在蒸馏水中透析三天后冷冻干燥得到产物PP-Dm(m= 1.0，2.0或 3.0)〇
[0018]本发明具有如下优点：
[0019] 1.该树枝状大分子具有完整的结构，内部具有广阔的空腔，表面具有很高的官能 团密度，具有较好的反应活性，使其拥有大量的反应性或功能性基团。
[0020] 2.在支链上引入荧光性能较好的硅元素，有效增强卟啉类化合物的光敏性提高其 性能。并且，在低代数(3代以下）时PAMAM具有敞开和相对疏松的结构，在高代数(4代以上） 则呈表面紧密堆积的结构。
[0021 ] 3.卟啉化合物的拓扑结构，由不同代数的端炔基化的含硅聚酰胺-胺进行精确控 制。
[0022] 4.为制备功能性的卟啉类生物高分子提供了一种简单高效的方法。
【附图说明】
[0023]图1为Dm的合成示意图。
[0024] 图2为Click反应示意图。
[0025]图3为Dm(m=l，2,3)的结构示意图。
[0026] 图4为PP-Dj^结构示意图。
[0027]图5为PP-D2的结构示意图。
[0028] 图6为PP-D3的结构示意图。
【具体实施方式】
[0029] 下面对本发明的实施例作详细说明：本实施例在以本发明技术方案为前提下进行 实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施 例。
[0030] 本发明实施例的合成路线如图1所示。
[0031] 实例1:第一代含硅聚酰胺胺(Si-PAMAM-Di.o)的合成
[0032] 移液管准确移取新蒸的丙烯酸甲酯（1.6ml，ISmmol)和2ml无水甲醇加入到25ml圆 底烧瓶中，烧瓶置于冰水浴中，用微量进样器量取炔丙胺(311μ1，4.6πιπι〇1)于溶剂瓶中，移 液管量取lml无水甲醇于溶剂瓶中，混合均匀后用进样器逐滴加入到圆底烧瓶中，约lh加 完，室温下搅拌反应24h。反应结束后用旋转蒸发仪45度旋蒸除去甲醇及未反应的丙烯酸甲 酯，后用真空栗抽2h，以确保丙烯酸甲酯完全除去，得到D〇.5(0.93g，产率89%)。称量D〇.5 (0.93g，4.lmmol)，量取5ml无水甲醇加入圆底烧瓶中，将圆底烧瓶置于冰水浴中；1，3_双 (3-氨基丙基)-1，1，3,3_四甲基二硅氧烷(4.5ml，16.4mmol)与5ml无水甲醇混合，逐滴加入 到圆底烧瓶，约lh，于50度搅拌反应48h。反应结束后石油醚萃取三次除去未反应的1，3_双 (3-氨基丙基)-1，1，，3,3_四甲基二硅氧烷，然后旋蒸除去甲醇获得0^(2.528,产率85%)。 该反应以炔丙胺为核，得到了炔基修饰的具有两个支链的含有两个端胺基的含硅聚酰胺胺 Di.Oo
[0033] 实例2:第二代含硅聚酰胺胺(Si-PAMAM-D2.o)的合成
[0034] 准确称量01.〇(2.52g，3.5mmol)和10ml无水甲醇加入到25ml圆底烧瓶中，烧瓶置于 冰水浴中，，移液管准确移取新蒸的丙烯酸甲酯(2.5ml，28mmol)，混合均匀后用进样器逐滴 加入到圆底烧瓶中，50度下搅拌反应72h。反应结束后用旋转蒸发仪45度旋蒸除去甲醇及未 反应的丙烯酸甲酯，后用真空栗抽2h，以确保丙烯酸甲酯完全除去，得到0^(3.05g，产率 87 % )。称量D!.5(3.05g，3.04mmol)，量取5ml无水甲醇加入圆底烧瓶中，将圆底烧瓶置于冰 水浴中；1，3-双(3-氨基丙基)-1，1，，3，3-四甲基二硅氧烷(6 · 7ml，24 · 32mmol)与6ml无水甲 醇混合，逐滴加入到圆底烧瓶，约lh，于50度搅拌反应7天。反应结束后石油醚萃取三次除去 未反应的1