一种异丙肾上腺素药物中间体2，4-二羟基-α-氯代苯乙酮的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种异丙肾上腺素药物中间体2,4_二羟基-α-氯代苯乙酮的合成方 法。
【背景技术】
[0002] 异丙肾上腺素药物主要用于治疗支气管哮喘，适用于控制哮喘急性发作，常气雾 吸入给药，作用快而强，但持续时间短。心脏骤停，用于治疗各种原因如溺水、电击、手术意 外和药物中毒等引起的心跳骤停。必要时可与肾上腺素和去甲肾上腺素伍用。房室传导阻 滞。抗休克，可用于心源性休克和感染性休克。对中心静脉压高，心输出量低者，应在补足血 容量的基础上再用该品。主要激动β受体，对β?和β2受体选择性很低，对α受体几乎无作用。 扩张支气管：作用于支气管β2肾上腺素受体，使支气管平滑肌松弛，抑制组胺等介质的释 放。兴奋m肾上腺素受体，增快心率、增强心肌收缩力，增加心脏传导系统的传导速度，缩短 窦房结的不应期。③扩张外周血管，减轻心(左心为著）负荷，以纠正低排血量和血管严重收 缩的休克状态。雾化吸入吸收完全，吸入2~5分钟即起效，作用可维持0.5~2小时。静注作 用维持不到1小时；舌下给药15~30分钟起效，作用维持1~2小时。静注后作用于m肾上腺 素受体，半衰期仅1分钟，半衰期α为4分钟。主要在肝内代谢，通过肾脏排泄。雾化吸入后约5 ~10%以原形排出；静注后约40~50%以原形排出。2,4_二羟基-α-氯代苯乙酮作为异丙肾 上腺素药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重 要经济意义。
【发明内容】
[0003]本发明的目的在于提供一种异丙肾上腺素药物中间体2,4_二羟基-α-氯代苯乙酮 的合成方法，包括如下步骤：（i)在反应容器中加入间苯二酚(2) 0.13mo1，氯乙酰胺(3) 15- 17ml，硝基甲烷80ml，降低溶液温度至3-5°C，控制搅拌速度120-150rpm，加入氯化亚铜 0.021 -0.023mol，加入草酸溶液300ml，静置36h，溶液分层，倒去硝基甲烷层，用乙酸乙酯 洗涤3-5次，加入600ml氯化钾溶液，回流反应3-4h，静置30-35h，析出固体，抽滤，固体依 次用盐溶液洗涤，氯苯洗涤，在甲苯中重结晶，得黄色针状晶体2,4_二羟基-α-氯代苯乙酮 ⑴。
[0004] 其中，步骤（i)所述的草酸溶液的质量分数为30-35%，步骤（i)所述的乙酸乙酯 的质量分数为70-75%，步骤（i)所述的氯化钾溶液的质量分数为10-15%，步骤(i)所述 的盐溶液为溴化钠、硫酸钾中的任意一种，步骤（i)所述的氯苯的质量分数为70-75%，步 骤(i)所述的甲苯的质量分数为95-98%。
[0005] 整个反应过程可用如下反应式表示：
[0006]
[0007]本发明优点在于:减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反 应收率。
【具体实施方式】
[0008] 下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：
[0009] -种异丙肾上腺素药物中间体2,4_二羟基-α-氯代苯乙酮的合成方法
[0010] 实例 1:
[0011] 在反应容器中加入间苯二酚(2)0.13mol，氯乙酰胺⑶15ml，硝基甲烷80ml，降低 溶液温度至3°C，控制搅拌速度120rpm，加入氯化亚铜0.021mol，加入质量分数为30 %草酸 溶液300ml，静置36h，溶液分层，倒去硝基甲烷层，用质量分数为70%乙酸乙酯洗涤3次，加 入600ml质量分数为10 %氯化钾溶液，回流反应3h，静置30h，析出固体，抽滤，固体依次用溴 化钠溶液洗涤，质量分数为70%氯苯洗涤，在质量分数为95%甲苯中重结晶，得黄色针状晶 体2，4-二羟基-α-氯代苯乙酮12.64g，收率52%。
[0012]实例2:
[0013] 在反应容器中加入间苯二酚(2)0.13mol，氯乙酰胺⑶16ml，硝基甲烷80ml，降低 溶液温度至4°C，控制搅拌速度130rpm，加入氯化亚铜0.022mol，加入质量分数为33 %草酸 溶液300ml，静置36h，溶液分层，倒去硝基甲烷层，用质量分数为72%乙酸乙酯洗涤4次，加 入600ml质量分数为12 %氯化钾溶液，回流反应3h，静置33h，析出固体，抽滤，固体依次用硫 酸钾溶液洗涤，质量分数为72%氯苯洗涤，在质量分数为96%甲苯中重结晶，得黄色针状晶 体2，4-二羟基-α-氯代苯乙酮13.86g，收率57%。
[0014]实例3:
[0015] 在反应容器中加入间苯二酚(2)0.13mol，氯乙酰胺⑶17ml，硝基甲烷80ml，降低 溶液温度至5°C，控制搅拌速度150rpm，加入氯化亚铜0.023mol，加入质量分数为35 %草酸 溶液300ml，静置36h，溶液分层，倒去硝基甲烷层，用质量分数为75%乙酸乙酯洗涤5次，加 入600ml质量分数为15 %氯化钾溶液，回流反应4h，静置35h，析出固体，抽滤，固体依次用溴 化钠溶液洗涤，质量分数为75%氯苯洗涤，在质量分数为98%甲苯中重结晶，得黄色针状晶 体2，4-二羟基-α-氯代苯乙酮15.07g，收率62%。
【主权项】
1. 一种异丙肾上腺素药物中间体2,4_二羟基-α-氯代苯乙酮的合成方法，其特征在于， 包括如下步骤： ⑴在反应容器中加入间苯二酚(2)0.13mol，氯乙酰胺⑶15-17ml，硝基甲烷80ml，降 低溶液温度至3-5°C，控制搅拌速度120-150rpm，加入氯化亚铜0.021-0.023mol，加入草 酸溶液300ml，静置36h，溶液分层，倒去硝基甲烷层，用乙酸乙酯洗涤3-5次，加入600ml氯 化钾溶液，回流反应3-4h，静置30-35h，析出固体，抽滤，固体依次用盐溶液洗涤，氯苯洗 涤，在甲苯中重结晶，得黄色针状晶体2,4_二羟基-α-氯代苯乙酮（1);其中，步骤(i)所述的 草酸溶液的质量分数为30-35%，步骤（i)所述的乙酸乙酯的质量分数为70-75%，步骤 (i)所述的氯化钾溶液的质量分数为10-15%。2. 根据权利要求1所述一种异丙肾上腺素药物中间体2,4_二羟基-α-氯代苯乙酮的合 成方法，其特征在于，步骤(i)所述的盐溶液为溴化钠、硫酸钾中的任意一种。3. 根据权利要求1所述一种异丙肾上腺素药物中间体2,4_二羟基-α-氯代苯乙酮的合 成方法，其特征在于，步骤(i)所述的氯苯的质量分数为70-75%。4. 根据权利要求1所述一种异丙肾上腺素药物中间体2,4_二羟基-α-氯代苯乙酮的合 成方法，其特征在于，步骤(i)所述的甲苯的质量分数为95-98%。
【专利摘要】一种异丙肾上腺素药物中间体2，4-二羟基-α-氯代苯乙酮的合成方法，包括如下步骤：在反应容器中加入间苯二酚0.13mol,氯乙酰胺15-17ml,硝基甲烷80ml,降低溶液温度至3-5℃，控制搅拌速度120-150rpm,加入氯化亚铜0.021-0.023mol,加入草酸溶液300ml,静置36h,溶液分层，倒去硝基甲烷层，用乙酸乙酯洗涤3-5次，加入600ml氯化钾溶液，回流反应3-4h,静置30-35h,析出固体，抽滤，固体依次用盐溶液洗涤，氯苯洗涤，在甲苯中重结晶，得黄色针状晶体2，4-二羟基-α-氯代苯乙酮；其中，步骤所述的草酸溶液的质量分数为30-35％，步骤所述的乙酸乙酯的质量分数为70-75％，步骤所述的氯化钾溶液的质量分数为10-15％。<!-- 2 -->
【IPC分类】C07C49/825, C07C45/45
【公开号】CN105439842
【申请号】CN201510982152
【发明人】廖如佴
【申请人】成都卡迪夫科技有限公司
【公开日】2016年3月30日
【申请日】2015年12月24日