一种碘醚柳胺的制备方法
【技术领域】
[0001 ]本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种碘醚柳胺的制备方法。
【背景技术】
[0002] 碘醚柳胺(Rafoxanide)，又名重碘柳胺、二碘氢柳胺，英文名为Rafoxanide，中文 化学名为:3-氯-4-(对氯苯氧基)-3，5-二碘水杨酰苯胺。其结构式如下：
[0004]碘醚柳胺是一种卤化水杨酰苯胺类杀吸虫剂，灰白色至棕色粉末，在丙酮中溶解， 在氯仿或醋酸乙醋中略溶，在甲醇中微溶，在水中不溶。本品有抗肝片吸虫作用，可以抑制 虫体线粒体的磷酸化过程，从而阻止虫体内三磷酸腺甙(ATP)的合成，导致虫体能量代谢的 活力迅速减弱而终于死亡。它与血液蛋白有很强的亲和力，所以药效在血液中有较长的持 续时间。抗蠕虫病药，是控制牛羊肝片吸虫、大片吸虫成虫和幼虫病的高效药物，对血毛线 虫、巨片吸虫和羊蝇蛆亦有较好作用。
[0005] 碘醚柳胺的合成，关键在于中间体4-氨基-2-氯苯基-对-氯苯基醚和3，5-二碘-2-羟基苯甲酰氯的制备。戴国华等"抗肝片吸虫新药碘醚柳胺的合成研究"（《兽医大学学报》， 19899(1): 16-20)公开了合成碘醚柳胺的方法：以邻-二氯苯为原料，经混酸硝化、醚化、铁 粉还原，制得关键中间体4-氨基-2-氯苯基-对-氯苯基醚，然后与3，5-二碘-2-羟基水杨酸 在三氯化磷存在下缩合，制得目标产物。该方法反应时间长，各步骤产率也不理想，且不利 于环保，给工业化生产带来不便。
【发明内容】
[0006]为了解决现有的碘醚柳胺合成过程中存在的问题，本发明提供了一种碘醚柳胺的 制备方法，该方法反应条件温和，工艺简单，易于操作，得到的产品纯度高、收率高，适合工 业化生产。
[0007]本发明解决技术问题所采用的技术方案为：
[0008] -种碘醚柳胺的制备方法，包括如下步骤：
[0009] (1 )3，5-二碘-2-羟基水杨酰氯的制备
[0010] 在反应容器中加入3，5_二碘-2-羟基水杨酸、溶剂二氯乙烷、催化剂二甲基甲酰 胺，升温至回流后，慢慢滴加固体光气(BTC)-C2H4C12溶液，滴加完毕回流反应1-2小时，减压 蒸馏浓缩，冷却至l〇°C以下，析出黄色结晶，经过滤，减压干燥，得中间体3,5_二碘-2-羟基 水杨酰氯。BTC-C2H4CI2体系是一种温和的酰氯化体系，它具有反应条件温和、反应速率快、 选择性好、收率高、三废少等特点。将酰氯化试剂BTC溶于C2H4C12中，底物在回流状态下慢慢 滴加BTC-C2H4C12溶液，有利于控制反应速度及氯化氢的吸收处理。
[0011] (2)碘醚柳胺的制备
[0012] 在反应容器中加入4-氨基-2-氯苯基-对-氯苯基醚和二氯乙烷，搅拌均匀后，于20 °C以下慢慢加入中间体3，5-二碘-2-羟基水杨酰氯，滴加完毕后，升温至40-45°C反应1-3小 时，减压蒸馏回收二氯乙烷，剩余物加入去离子水，析出白色结晶，经过滤，水洗，干燥得碘 醚柳胺。
[0013] 作为优选，步骤(2)中所述4-氨基-2-氯苯基-对氯苯基醚的制备方法为：
[0014] (a)在反应容器中加入对氯苯酚和二甲基甲酰胺(DMF)，搅拌下加入氢氧化钾，35-40°C反应20-40分钟后，加入3，4-二氯硝基苯和催化剂氯化亚铜，升温至回流温度，反应5-6 小时，反应液冷却至室温，过滤除去不溶性杂质，滤液减压蒸馏回收溶剂，室温下加水搅拌， 析出土黄色针状结晶，经过滤、干燥，得2-氯_4_硝基苯基-对-氯苯基酿。对氯苯酸与氢氧化 钾首先生成对氯酚钾，然后在氯化亚铜催化下醚化合成2-氯-4-硝基苯基-对-氯苯基醚，该 方法优化了加料顺序，对目标产物的收率有明显提高。
[0015] (b)4-氨基-2-氯苯基-对-氯苯基醚的制备
[0016] 在反应容器中加入2-氯-4-硝基苯基-对-氯苯基醚、乙酸乙酯和10%Pd/C，采用氮 气置换除去反应容器中的空气，再采用氢气置换掉氮气，搅拌下加氢至压力为〇.〇2MPa，55-60°C反应2-3小时后，反应液冷却至室温，过滤，回收Pd/C下次套用，滤液减压蒸馏回收溶剂 后，得4-氨基-2_氯苯基-对-氯苯基酿。米用10 %的Pd/C催化将硝基还原成氨基，绿色环保。 [0017]更优选，步骤(a)中所述对氯苯酚、氢氧化钾、3,4_二氯硝基苯和氯化亚铜的投料 摩尔比为1:1.02-1.1:1:0.02-0.04，所述对氯苯酚与二甲基甲酰胺的质量比为1:3-5。 [0018] 更优选，步骤(b)中所述2-氯-4-硝基苯基-对-氯苯基醚、10%Pd/C和乙酸乙酯的 质量比为 1:0.01-0.03:2-4。
[0019]作为优选，步骤（1)中所述固体光气_C2H4C12溶液的物质的量浓度为2mol/L，所述 3，5_二碘-2-羟基水杨酸、DMF和固体光气的投料摩尔比为1:0.04-0.06:0.31，所述溶剂二 氯乙烷与3，5-二碘-2-羟基水杨酸的质量比为2-4:1。
[0020] 作为优选，步骤(2)中所述4-氨基-2-氯苯基-对-氯苯基醚与3,5-二碘-2-羟基水 杨酰氯的摩尔比为1:1_1.5，二氯乙烧与4-氨基-2-氯苯基-对-氯苯基酿的质量比为2_4:1。
[0021] 本发明的有益效果为：
[0022] 1、采用BTC-C2H4C12作酰氯试剂，反应温和，绿色环保，采用滴加的方式添加BTC- C2H4C12溶液，有利于控制反应速度及氯化氢的吸收处理。
[0023] 2、本发明所述制备方法反应条件温和，工艺简单，易于操作，得到的产品纯度高、 收率高，适合工业化生产。
【具体实施方式】
[0024]以下结合实施例来进一步解释本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限 定。
[0025]实施例1碘醚柳胺的制备
[0026] (1) 2-氯-4-硝基苯基-对-氯苯基醚的制备
[0027] 在反应容器中加入对氯苯酚25.718(0.2111〇1)、01^77.138，搅拌下加入氢氧化钾 11·45g(0·204mol)，35°C反应20分钟，加入3，4-二氯硝基苯38·4g(0·2mol)、催化剂氯化亚 铜0.396g(0.004mol)，升温至回流温度，反应5小时，反应液冷却至室温，过滤除去不溶性杂 质，滤液减压蒸馏回收溶剂，室温下加水l〇〇ml搅拌，析出土黄色针状结晶，过滤、干燥，得2-氯-4-硝基苯基-对-氯苯基醚55.4g，HPLC纯度为98.52 %，收率96.1 % (以对氯苯酚计）。 [0028] (2)4-氨基-2-氯苯基-对-氯苯基醚的制备
[0029] 在反应容器中加入2-氯-4-硝基苯基-对-氯苯基醚28.4g(0.1mol)、乙酸乙酯 85.2g、10%的Pd/C0.284g，密闭，以氮气置换除去反应容器中的空气，再以氢气置换掉氮 气，搅拌下加氢至压力为〇.〇2MPa，55°C反应2小时，反应液冷却至室温，过滤，回收Pd/C下次 套用，滤液减压回收溶剂后，得中间体4-氨基-2-氯苯基-对-氯苯基醚25.21g，HPLC纯度为 98.33 %，收率97.6 % (以2-氯-4-硝基苯基-对-氯苯基醚量计）。
[0030] (3)3，5-二碘-2-羟基水杨酰氯的制备
[0031] 在反应容器中加入3,5-二碘-2-羟基水杨酸398(0.1111〇1)、溶剂二氯乙烷788、催化 剂01^0.378(0.005111〇1)，升温至回流温度，慢慢滴加81^/(：2!14(：1 2(2111〇1/1)溶液15.51111，滴 加完毕回流反应1小时，此时固体完全消失，减压浓缩，冷却至l〇°C以下，析出黄色结晶，过 滤，减压干燥，得3，5-二碘-2-羟基水杨酰氯39.22g，HPLC纯度为98.65 %，收率94.75 % (以 3，5-二碘-2-羟基水杨酸计）。
[0032] (4)碘醚柳胺的制备
[0033] 在反应容器中加入4-氨基-2-氯苯基-对-氯苯基醚28.4g(0.1mol)、二氯乙烷85g， 搅拌，20°C以下慢慢加入3，5-二碘-2-羟基水杨酰氯40.9g(0.lmo1)，滴加完毕，升温至40°C 反应1小时，减压蒸馏回收二氯乙烷，剩余物加入纯化水l〇〇ml，析出白色结晶，过滤，纯化水 洗涤一次，干燥，得碘醚柳胺57.58g，HPLC纯度为99.53 %，收率91.55 % (以4-氨基-2-氯苯 基-对-氯苯基醚计），总收率为81.36% (以对氯苯酚计）。
[0034] 实施例22-氯-4-硝基苯基-对-氯苯基醚制备
[0035] 在反应容器中加入对氯苯酚25.71g(0.2mol)、DMF102.84g，搅拌下加入氢氧化钾 11.76g(0.21mol)，38°C反应30分钟，加入3，4-二氯硝基苯38.4g(0.2mol)、催化剂氯化亚铜 0.594g(0.006mol)，升温至回流温度，反