应5.5小时，反应液冷却至室温，过滤除去不溶性杂 质，滤液减压蒸馏回收溶剂，室温下加水l〇〇ml搅拌，析出土黄色针状结晶，过滤、干燥，得2-氯-4-硝基苯基-对-氯苯基醚53.8g，HPLC纯度为97.34 %，收率92.2 % (以对氯苯酚计）。
[0036] 实施例32-氯-4-硝基苯基-对-氯苯基醚制备
[0037] 在反应容器中加入对氯苯酚25.718(0.2111〇1)、01^ 128.558，搅拌下加入氢氧化钾 12.32g(0.22mol)，40°C反应40分钟，加入3，4-二氯硝基苯38.4g(0.2mol)、催化剂氯化亚铜 0.792g(0.008mol)，升温至回流温度，反应6小时，反应液冷却至室温，过滤除去不溶性杂 质，滤液减压蒸馏回收溶剂，室温下加水l〇〇ml搅拌，析出土黄色针状结晶，过滤、干燥，得2-氯-4-硝基苯基-对-氯苯基醚54.1g，HPLC纯度为97.80 %，收率93.67 % (以对氯苯酚计）。 [0038]实施例44-氨基-2-氯苯基-对-氯苯基醚的制备
[0039] 在反应容器中加入2-氯-4-硝基苯基-对-氯苯基醚28.4g(0.1mol)、乙酸乙酯 113.6g、10%的Pd/C0.568g，密闭，以氮气置换除去反应容器中的空气，再以氢气置换掉氮 气，搅拌下加氢至压力为〇. 〇2MPa，60°C反应3小时，反应液冷却至室温，过滤，回收Pd/C下次 套用，滤液减压回收溶剂后，得中间体4-氨基-2-氯苯基-对-氯苯基醚24.53g，HPLC纯度为 98.09 %，收率94.73 % (以2-氯-4-硝基苯基-对-氯苯基醚量计）。
[0040]实施例54-氨基-2-氯苯基-对-氯苯基醚的制备
[0041 ] 在反应容器中加入2-氯-4-硝基苯基-对-氯苯基醚28.4g(0.1mol)、乙酸乙酯 56.8g、10%的Pd/C0.568g，以氮气置换除去反应容器中的空气，再以氢气置换掉氮气，搅 拌下加氢至压力为〇. 〇2MPa，58°C反应2.5小时，反应液冷却至室温，过滤，回收Pd/C下次套 用，滤液减压回收溶剂后，得中间体4-氨基-2-氯苯基-对-氯苯基醚25.09g，HPLC纯度为 97.86 %，收率96.67 % (以2-氯-4-硝基苯基-对-氯苯基醚量计）。
[0042]实施例63，5-二碘-2-羟基水杨酰氯的制备
[0043] 在反应容器中加入3，5-二碘-2-羟基水杨酸39g(0.lmol)、溶剂二氯乙烷117g、催 化剂DMF0.29g(0.004mol)，升温至回流温度，慢慢滴加BTC/C2H4Cl2(2mol/L)溶液15.5ml， 滴加完毕回流反应1.5小时，此时固体完全消失，减压浓缩，冷却至10°C以下，析出黄色结 晶，过滤，减压干燥，得3，5-二碘-2-羟基水杨酰氯38.09g，HPLC纯度为99.02 %，收率 92.22% (以3，5-二碘-2-羟基水杨酸计）。
[0044]实施例73，5-二碘-2-羟基水杨酰氯的制备
[0045] 在反应容器中加入3，5-二碘-2-羟基水杨酸39g(0.lmol)、溶剂二氯乙烷156g、催 化剂DMF0.44g(0.006mol)，升温至回流温度，慢慢滴加BTC/C2H4Cl2(2mol/L)溶液15.5ml， 滴加完毕回流反应2小时，此时固体完全消失，减压浓缩，冷却至10°C以下，析出黄色结晶， 过滤，减压干燥，得3，5-二碘-2-羟基水杨酰氯38.56g，HPLC纯度为97.85 %，收率92.25 % (以3，5-二碘-2-羟基水杨酸计）。
[0046]实施例8碘醚柳胺的制备
[0047] 在反应容器中加入4-氨基-2-氯苯基-对-氯苯基醚28.4g(0.lmol)、二氯乙烷 56.8g，搅拌，20°C以下慢慢加入3，5-二碘-2-羟基水杨酰氯49.lg(0.12mol)，滴加完毕，升 温至42°C反应2小时，减压蒸馏回收二氯乙烷，剩余物加入纯化水100ml，析出白色结晶，过 滤，纯化水洗涤一次，干燥，得碘醚柳胺55.69g，HPLC纯度为99.02 %，收率88.09 % (以4-氨 基-2_氣苯基-对-氣苯基酿计）。
[0048]实施例9碘醚柳胺的制备
[0049]在反应容器中加入4-氨基-2-氯苯基-对-氯苯基醚28.4g(0.lmol)、二氯乙烷 113.68，搅拌，20°(3以下慢慢加入3,5-二碘-2-羟基水杨酰氯61.358(0.15111〇1)，滴加完毕， 升温至45°C反应3小时，减压蒸馏回收二氯乙烷，剩余物加入纯化水100ml，析出白色结晶， 过滤，纯化水洗涤一次，干燥，得碘醚柳胺58.36g，HPLC纯度为98.79 %，收率92.10 % (以4- 氨基-2-氯苯基-对-氯苯基酿计）。
[0050]以上仅列举了本发明的优选实施方案，本发明的保护范围并不限制于此，本领域 技术人员在本发明权利要求范围内所作的任何改变均落入本发明保护范围内。
【主权项】
1. 一种碘醚柳胺的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤： (1 )3，5-二碘-2-羟基水杨酰氯的制备 在反应容器中加入3,5_二碘-2-羟基水杨酸、溶剂二氯乙烷、催化剂二甲基甲酰胺，升 温至回流后，慢慢滴加固体光气_C2H4C12溶液，滴加完毕回流反应1-2小时，减压蒸馏浓缩， 冷却至10°C以下，析出黄色结晶，经过滤，减压干燥，得中间体3,5_二碘-2-羟基水杨酰氯； (2)碘醚柳胺的制备 在反应容器中加入4-氨基-2-氯苯基-对-氯苯基醚和二氯乙烷，搅拌均匀后，于20°C以 下慢慢加入中间体3，5-二碘-2-羟基水杨酰氯，滴加完毕后，升温至40-45°C反应1-3小时， 减压蒸馏回收二氯乙烷，剩余物加入去离子水，析出白色结晶，经过滤，水洗，干燥得碘醚柳 胺。2. 如权利要求1所述的碘醚柳胺制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述4-氨基-2-氯苯 基-对氯苯基醚的制备方法为： (a)在反应容器中加入对氯苯酚和二甲基甲酰胺，搅拌下加入氢氧化钾，35-40°C反应 20-40分钟后，加入3，4-二氯硝基苯和催化剂氯化亚铜，升温至回流温度，反应5-6小时，反 应液冷却至室温，过滤除去不溶性杂质，滤液减压蒸馏回收溶剂，室温下加水搅拌，析出土 黄色针状结晶，经过滤、干燥，得2-氯_4_硝基苯基-对-氯苯基酿； (b)4_氨基_2_氯苯基-对-氯苯基酿的制备 在反应容器中加入2-氯-4-硝基苯基-对-氯苯基醚、乙酸乙酯和10%Pd/C，采用氮气置 换除去反应容器中的空气，再采用氢气置换掉氮气，搅拌下加氢至压力为0.02MPa，55-60°C 反应2-3小时后，反应液冷却至室温，过滤，回收Pd/C下次套用，滤液减压蒸馏回收溶剂后， 得4-氨基-2_氯苯基-对-氯苯基酿。3. 如权利要求2所述的碘醚柳胺制备方法，其特征在于，步骤(a)中所述对氯苯酚、氢氧 化钾、3，4-二氯硝基苯和氯化亚铜的投料摩尔比为1:1.02-1.1:1:0.02-0.04，所述对氯苯 酚与二甲基甲酰胺的质量比为1:3-5。4. 如权利要求2所述的碘醚柳胺制备方法，其特征在于，步骤(b)中所述2-氯-4-硝基苯 基-对-氯苯基醚、10%Pd/C和乙酸乙酯的质量比为1:0.01-0.03:2-4。5. 如权利要求1所述的碘醚柳胺制备方法，其特征在于，步骤（1)中所述固体光气-C2H4C12溶液的物质的量浓度为2mo1/L，所述3，5-二碘-2-羟基水杨酸、二甲基甲酰胺和固体 光气的投料摩尔比为1: 〇. 04-0.06:0.31，所述溶剂二氯乙烷与3，5-二碘-2-羟基水杨酸的 质量比为2-4:1。6. 如权利要求1所述的碘醚柳胺制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述4-氨基-2-氯苯 基-对-氯苯基醚与3，5_二碘-2-羟基水杨酰氯的摩尔比为1:1-1.5,二氯乙烷与4-氨基-2-氯苯基-对-氯苯基酿的质量比为2_4:1。
【专利摘要】本发明提供了一种碘醚柳胺的制备方法，具体步骤为：以对氯苯酚和3,4-二氯硝基苯为原料、DMF作溶剂，在催化剂氯化亚铜作用下，制备得到2-氯-4-硝基苯基-对-氯苯基醚，再经10%的Pd/C催化氢化制得4-氨基-2-氯苯基-对-氯苯基醚；以3,5-二碘-2-羟基水杨酸为原料，与酰氯化试剂BTC/C2H4Cl2反应制得3,5-二碘-2-羟基水杨酰氯；2-氯-4-硝基苯基-对-氯苯基醚与3,5-二碘-2-羟基水杨酰氯缩合制得碘醚柳胺。本发明所述制备方法反应条件温和，工艺简单，易于操作，得到的产品纯度高、收率高，适合工业化生产。
【IPC分类】C07C235/64, C07C231/02
【公开号】CN105461582
【申请号】CN201510795439
【发明人】吴中华, 张小朋, 陈贵才, 徐天华, 何奇雷, 闻鸣
【申请人】浙江汇能生物股份有限公司
【公开日】2016年4月6日
【申请日】2015年11月18日