恩杂鲁胺的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物化学合成领域，尤其涉及一种恩杂鲁胺的制备方法。
【背景技术】
[0002] 恩杂鲁胺，化学名：4_ (3-氟-(4-氰基-3-(三氟甲基）苯基）-5, 5-二甲基-4-氧 代-2-硫代咪唑烷-1-基）-2-氟-N-甲基苯甲酰胺，CAS:915087-33-1，结构：
[0003]
[0004] 恩杂鲁胺是Medivation在加利福尼亚大学的许可下，与AstellasPharma公司共 同开发并上市的雄性激素受体（AR)拮抗剂。用于治疗曾接受过多西他赛治疗的转移性去 势抵抗性前列腺癌。
[0005]目前，文献公开的恩杂鲁胺的制备方法包括下列几种：
[0006] 一、查尔斯·L·索耶斯等人（CN101222922B)报道恩杂鲁胺的制备方法：以4-硝 基-2-氟苯甲酸为起始原料，经甲酰胺化、还原得N-甲基-2-氟-4-氨基苯甲酰胺，然后与 丙酮氰醇缩合得4-((2-氰基丙烷-2-基）氨基）-2-氟-N-甲基苯甲酰胺，最后与4-异硫 氰基-2-(三氟甲基）苯甲腈在DMF中微波条件下加热11小时制得恩杂鲁胺。该方法缺点： ①反应用到微波辐射，不适合放大；②后处理用到柱层析，不适合工业化生产；③反应收率 低，收率仅25%，成本高。制备方法如下所示：
[0008] 二、梅迪维新前列腺医疗股份有限公司报道（CN103108549A)以4-溴-2-氟苯甲 酸为起始原料，经甲酰胺化，与2-氨基异丁酸缩合得2-((3-氟-4-(甲基氨基甲酰基）苯 基）氨基）-2-甲基丙酸，然后经碘甲烷酯化制得2- ((3-氟-4-(甲基氨基甲酰基）苯基） 氨基）-2-甲基丙酸，最后与4-异硫氰基-2-(三氟甲基）苯甲腈在DMS0和醋酸异丙酯中 加热反应制得恩杂鲁胺，但该方法所得产品纯度欠佳，不是最佳的生产工艺。制备方法如下 所示：
[0009]
[0010] 三、梅迪维新前列腺医疗股份有限公司在专利（CN103108549A)中报道的另一条 工艺路线是以4-溴-2-氟苯甲酸为起始原料，经甲酰胺化，与2-氨基异丁酸缩合制得 2_ ((3-氟-4-(甲基氨基甲酰基）苯基）氨基）-2-甲基丙酸，然后与4-氨基-2-(三氟甲 基）苯甲腈在H)CI作用下，缩合得4-((1-((4-氰基-3-(三氟甲基）苯基）氨基）-2-甲 基-1-氧代丙烷-2-基）氨基）-2-氟-N-甲基苯甲酰胺，最后与硫光气关环得恩杂鲁胺。该 方法中间体4-((1-((4-氰基-3-(三氟甲基）苯基）氨基）-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基） 氨基）-2-氟-N-甲基苯甲酰胺与硫光气反应收率较低，且需要柱层析分离纯化，不适合工 业化生产。制备方法如下所示 ：
【发明内容】
[0012] 本发明的目的在于解决上述技术问题，提供一种纯度高、收率高的恩杂鲁胺的制 备方法，该方法操作简单、适合工业生产。
[0013] 本发明的制备方法包括以下步骤：
[0014] 以2-((3-氟-4-(甲基氨基甲酰基）苯基）氨基）-2-甲基丙酸为起始原料， 在非质子性有机溶剂环境中，加入无机碱或有机碱，在合适的温度下，与4-异硫代氰酰 基-2-(三氟甲基）苯甲腈反应得到目标产物。
[0015] 优选的，所述非质子性有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、三氯甲烷、乙酸乙 酯或乙腈，更优选三氯甲烷。
[0016] 优选的，所述有机碱选自三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶或N-甲基 吗啉，更优选三乙胺。
[0017] 优选的，所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾或碳酸钠，更优选 氢氧化钠。
[0018] 优选的，4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基）苯甲腈与2- ((3-氟-4-(甲基氨基甲酰 基）苯基）氨基）-2-甲基丙酸的当量比为1.0-2. 0:1，更优选1.2:1。
[0019] 优选的，三乙胺与2-((3-氟-4-(甲基氨基甲酰基）苯基）氨基）-2-甲基丙酸的 当量比为1.0-2. 0:1，更优选1.2:1。
[0020] 优选的，氢氧化钠与2-((3-氟-4-(甲基氨基甲酰基）苯基）氨基）-2_甲基丙酸 的当量比为1.0-2. 0:1，更优选1.2:1。
[0021] 优选的，所述合适的温度范围是40~80°C，更优选40-50°C。
[0022] 优选的，所述合适的反应时间范围是1-10小时，更优选2~3小时。
[0023] 特别优选的，所述制备方法的反应路线如下所示：
[0025] 进一步优选的，所述制备方法还包含对所得产品用精制试剂进一步精制的环节， 所述精制试剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或二氯甲烷。
[0026] 本发明的制备方法有以下优点：
[0027] 1、本发明以2-((3-氟-4-(甲基氨基甲酰基）苯基）氨基）-2_甲基丙酸为起始 原料，在无机碱或有机叔胺碱存在下，与4-异硫氰酰基-2-(三氟甲基）苯甲腈反应得到目 标产物，该方法可以降低生产成本，减少杂质生成，提高产品的纯度；
[0028] 2、本发明避免使用有毒试剂，环境友好；
[0029]3、本发明避免使用柱层析，适宜工业化生产。
【具体实施方式】
[0030] 以下将结合实施例来具体说明本发明，但本发明的内容并非局限于具体实施例。
[0031] 实施例1 :4_ (3-(4-氰基-3-(三氟甲基）苯基）-5, 5-二甲基-4-氧代-2-硫代 咪唑烷-1-基）-2-氟-N-甲基苯甲酰胺的制备
[0032] 将2-((3-氟-4-(甲基氨基甲酰基）苯基）氨基）-2_甲基丙酸（5.08g， 0· 02mol，leq)、三乙胺（2. 42g，(λ024mol，L2eq)、4_异硫代氰酰基-2-(三氟甲基）苯甲腈 (5. 47g，0. 024mol，1. 2eq)和三氯甲烷（100mL)加入到250mL反应瓶中，升温至50°C回流反 应2小时，TLC监控反应进程（正己烷：乙酸乙酯=1:1)。反应完毕后，冷却至室温，lmol/ L氢氧化钠溶液（1次）、饱和食盐水（2次）依次洗三氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓 缩，得黄白色固体，向馏分中加入50ml异丙醇，升温至回流搅拌溶清，冷却至室温析晶，过 滤，40°C真空干燥得白色固体（5.lg，纯度99. 1% )。
[0033]NMR(400MHz) :δ=1.61(s，6H)，3.06(d，3H，J= 4· 1)，6· 71 (m，1H)，7· 15 (dd，1H，J= 11. 7和2· 0)，7· 25 (dd，1H，J= 8· 4和2· 0)， 7· 83 (dd, 1Η,J= 8· 2和2· 1)，7· 95 (d, 1Η,J= 2· 1)，7· 99 (d, 1Η,J= 8· 2)，8· 28 (dd, 1Η,J= 8. 4和8. 4)。
[0034]MS(m/z) :465. 24和487. 15 [M+H]+和[M+Na]+。
[0035] 实施例2 :4- (3- (4-氰基-3-(三氟甲基）苯基）-5, 5-二甲基-4-氧代-2-硫代 咪唑烷-1-基）-2-氟-N-甲基苯甲酰胺的制备
[0036] 将2-((3-氟-4-(甲基氨基甲酰基）苯基）氨基）-2_甲基丙酸（2. 54g， 0·Olmol，leq)、三乙胺（1. 21g，0· 012mol，1. 2eq)、4_异硫代氰酰基-2-(三氟甲基）苯甲腈 (2. 73g，0. 012mol，1. 2eq)和二氯甲烷（50mL)