4-氨基-6-硝基-3-溴喹啉合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种4-氨基-6-硝基-3-溴喹啉的制备方法，属于化工和化学医药领 域。
【背景技术】
[0002] 喹啉环是具有很强生物活性的一类杂环，特别是卤代喹啉类化合物具有广谱的生 物活性。喹啉类药物被广泛用于疟疾、溃疡、癌症、HIV病毒和精神分裂等疾病的预防和治 疗，也具有抗真菌、抗结核、抗丝虫等。某些化合物已经商品化，例如奎宁和氯喹是人类较早 用于预防和治疗疟疾的药物，一直沿用至今。沙奎那韦（Saquinavir)是第一个上市治疗艾 滋病的蛋白酶抑制剂;阿立哌唑(Aripiprazole)适用于各种急、慢性精神分裂症和分裂情 感障碍的治疗。许多小分子药物通过喹啉基修饰也可以提高其生理活性，增强药效。在农药 研究中，喹啉类化合物为农药化学的发展开拓了新的天地，为寻找高效低毒的新型农药提 供了新的途径，近年来已有多个含有喹啉结构的化合物作为农药品种投放市场，而且各大 农药公司仍不断进行探索研究，以期开发出理想的新农药产品。例如苯氧喹啉(quioxyfen) 是高效防治白粉病药剂;二氯喹啉酸是喹啉类除草剂，可很好的防除稻田稗草且对高龄稗 草有效。部分4-喹啉胺类化合物具有杀菌活性、杀虫杀螨活性、有些对白粉病、稻瘟病、锈病 和霜霉病都有很好的防治效果。部分4-氨基喹啉衍生物是痛敏肽拮抗剂，具有止痛作用，而 4-氛基-6-硝基_3_漠陸琳是制备4_氛基陸琳衍生物的前体。鉴于陸琳是具有很强药物生理 活性的环核，将其引入不同的药物分子将会改变或增强其活性，这为合成先导化合物、改造 和修饰药物结构提供了捷径。
【发明内容】
[0003]本发明的目的在于提供一种4_氨基_6_硝基_3_溴喹啉的合成方法，特别是制备痛 敏肽拮抗剂的前体的4-氨基-6-硝基-3-溴喹啉，所用的原料和试剂廉价易得，合成方法简 单也行，反应条件温和，为合成4-氨基-6-硝基-3-溴喹啉化合物开辟一条简便的合成路径。 具体为4-氨基-6-硝基-3-溴喹啉。
[0004]本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
[0005] -种4-氨基-6-硝基-3-溴喹啉的合成方法，包括以下步骤：
[0006] 1)以4-氨基-3-溴喹啉为起始主原料，首先将浓硫酸加入到4-氨基-3-溴喹啉中， 得黑色溶液；
[0007] 2)向黑色溶液中加入过量浓硝酸，并搅拌l_2h;
[0008] 3)反应完毕后，加入碱液碱化，过滤、洗涤、干燥，得粗产物；
[0009] 4)将粗产物纯化，得4-氨基-6-硝基-3-溴喹啉。
[0010]其合成路线为：
[0012]作为优选，所述步骤1)中浓硫酸的质量为4-氨基-3-溴喹啉质量的13-17倍。
[0013]作为优选，所述反应温度为0°。
[0014] 具体地，所述步骤3)为:反应完毕后，在混合物中加入碎冰，用氢氧化钠使其碱化， 抽滤得到固体，用水洗涤，干燥，得粗产物。
[0015] 作为优选，所述氢氧化钠的浓度为50wt%。
[0016] 具体地，所述步骤4)中粗产物纯化方法为:把粗产物溶解在热的二甲亚砜中，回流 条件下再加入丙酮，直到溶液变成混浊，冷却析出固体，抽滤，滤饼用适量丙酮洗涤，得4_氨 基-6 -硝基漠卩奎琳。
[0017] 其中，采用硝酸和硫酸混酸进行硝化，硫酸既是催化剂，又是溶剂，还可以和氨基 反应。首先在4-氨基-3-溴喹啉中加浓硫酸(溶液成黑色，放热反应），使得氨基成为硫酸铵 盐，这样的好处有二点：一是形成硫酸铵盐之后，氮上带有正电荷，它是强吸电子基团，使得 吡啶环钝化，亲电取代反应在苯环上发生，得到所需要的产物;二是氨基成盐之后，不容易 被硝酸氧化。为了促使反应完全，硝酸是过量的，硝化反应放热。引入一个硝基之后，使得苯 环也钝化，即使硝酸过量，也不会发生再继续发生硝化反应。反应控制在〇°C反应，也是为了 防止氨基被氧化和再继续发生硝化反应。反应毕，在混合物中加入碎冰，用氢氧化钠使其碱 化，氨基游离出来，产物析出沉淀，固体用冷水洗涤，除掉残留的无机盐。把粗产物溶解在热 的二甲亚砜中（溶液黑色），回流条件下再加适量丙酮，直到溶液变成混浊，冷却析出黄色粉 末状固体，抽滤，滤饼用适量丙酮洗涤，得到纯的产物。
[0018] 其中4-氨基-3-溴喹啉可以在市场上购得，也可以通过以下方法进行合成，其合成 路线为：
[0020] 以4-氨基喹啉为其实原料，
[0021] (1)按照下述摩尔比称取各原料：
[0022] 4-氨基喹啉： 1.0
[0023] 液溴： 1.1-1.3
[0024] (2)进行苯环溴代反应：
[0025]喹啉是由一个苯环和一个吡啶环稠合而成的，4-氨基喹啉吡啶环上的氮原子具有 吸电子作用，使得吡啶环钝化，而氨基使得吡啶环活化，氨基的活化能力大于氮原子的钝化 能力，使得吡啶环的电子云密度比苯环大，溴代反应在吡啶环上发生。以冰醋酸为溶剂，液 溴作为溴化试剂。溴代是放热反应，滴加液溴温度控制在〇°C左右，滴加结束室温再反应。将 符合上述配比要求的4-氨基喹啉溶解在无水乙酸中，滴加无水液溴的无水乙酸溶液反应， 随着反应的进行，生成的溴化氢和氨基形成铵盐，在冰醋酸中的溶解度较小，析出较多固 体。再加乙醚，促使沉淀完全。抽滤得到的铵盐固体再溶解在水中，用氢氧化钠水溶液调节 pH值成碱性，氨基游离出来，在水中形成沉淀，氢氧化钠水溶液同时除去固体中存在的少量 的溴，再用水洗涤到中性。考虑到液溴有少量挥发，所以4-氨基喹啉和无水液溴的摩尔比为 1.0:1.1-1.3，反应温度在25°C，反应时间为30-60分钟，这样既可以使得4-氨基喹啉反应比 较完全，又防止二溴代产物的生成。由于4-氨基喹啉3位电子云密度较大，所以溴代反应发 生在3位。
[0026]其中，溶剂冰乙酸的用量(体积)为4-氨基喹啉用量(质量)的20-25倍。
[0027]上述的4-氨基喹啉可以在市场上购得，也可以通过以下方法进行合成，其合成路 线为：
[0029] (1)按照下述摩尔比称取各原料：
[0030]4-硝基喹啉N-氧化物：1.0[0031]铁粉： 7.0-10.0
[0032] (2)硝基的还原反应：
[0033]将符合上述配比要求的4-硝基喹啉N-氧化物溶解在冰乙酸中，加铁粉形成悬浮 液，然后加热到ll〇°C搅拌3-5小时，随着反应的进行，铁粉氧化成醋酸亚铁，还原lmol硝基 为氨基理论上需要3.0mol铁粉，lmolN-氧化物脱去氧理论上需要1 .Omol铁粉，共计需要铁 粉4.Omo1。为了反应完全，铁粉实际过量一倍多。
[0034]其中，溶剂冰乙酸的用量(体积)为4-硝基喹啉N-氧化物用量(质量)的40-50倍。[0035]本发明的有益效果是:本发明提供的一种制备4-氨基喹啉衍生物的前体的制备方 法，该方