恩杂鲁胺的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物化学合成领域，尤其涉及一种恩杂鲁胺的制备方法。
【背景技术】
[0002] 恩杂鲁胺，化学名：4-(3-氟_(4_氰基_3_(二氟甲基）苯基）_5,5_二甲基_4_氧 代-2-硫代氧代咪唑烷-1-基）-2-氟-N-甲基苯甲酰胺，CAS:915087-33-1，结构：
[0003]
[0004] 恩杂鲁胺是Medivation在加利福尼亚大学的许可下，与AstellasPharma公司共 同开发并上市的雄性激素受体（AR)拮抗剂。用于治疗曾接受过多西他赛治疗的转移性去 势抵抗性前列腺癌。
[0005]目前，文献公开的恩杂鲁胺的制备方法包括下列几种：
[0006] 查尔斯*L·索耶斯等人（CN101222922)报道恩杂鲁胺的制备方法：以N-甲 基-2-氟-4- (1，1-二甲基-氰基甲基）-氨基苯甲酰胺和4-异硫氰基-2-三氟甲基苯甲 腈为原料在微波辐射下在l〇〇°C下加热llh。该方法缺点：①反应用到微波辐射，不适合放 大；②后处理用到柱层析，不适合工业化生产；③反应收率低，收率仅25%，成本高。制备方 法如下所示：
[0008] 二、梅迪维新前列腺医疗股份有限公司报道（CN103108549)以甲基丙酸衍生物为 原料与碘甲烷甲酯化得到酯中间体，然后与4-异硫氰基-2-三氟甲基苯甲腈反应得到目标 产物。由于碘甲烷有毒，不适合作为原料。制备方法如下所示：
[0009]
[0010] 三、梅迪维新前列腺医疗股份有限公司报道（CN103108549)以甲基丙酸衍生物为 原料，与4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈反应得到中间体，该中间体再与硫光气反应得到目标 产物。该反应在密封管中进行，不适合放大，且反应收率低，仅为4%。制备方法如下所示：
【发明内容】
[0012] 本发明的目的在于解决上述技术问题，提供一种纯度高、收率高的恩杂鲁胺的制 备方法，该方法操作简单、适合工业生产。
[0013] 本发明的制备方法包括以下步骤：
[0014] a.以2- ((3-氟-4-(甲基氨基甲酰基）苯基）氨基）-2-甲基丙酸为起始原料，在 有机溶剂A环境中，加入缩合剂、催化剂，在合适的温度下与烯醇反应得到中间体1 ;b.中间 体1与4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基）苯甲腈在有机溶剂B环境中反应得到目标产物。
[0015] 优选的，步骤a所述有机溶剂A选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯或二氯甲烷， 优选二氯甲烷。
[0016] 优选的，烯醇与2-((3-氟-4-(甲基氨基甲酰基）苯基）氨基）-2-甲基丙酸的当 量比为 0. 8-1. 5:1，优选 1. 2:1。
[0017] 优选的，所述缩合剂选自二环己基碳二亚胺（DCC)、Ν，Ν' -二异丙基碳二亚胺 (DIC)、1- (3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺（EDC)，优选Ν，Ν' -二异丙基碳二亚胺。
[0018] 优选的，Ν，Ν'-二异丙基碳二亚胺（DIC)与2-((3-氟-4-(甲基氨基甲酰基）苯 基）氨基）-2_甲基丙酸的当量比为0.5-3. 0:1，优选2. 0:1。
[0019] 优选的，所述催化剂选自吡啶或4-二甲氨基吡啶，更优选4-二甲氨基吡啶。
[0020] 优选的，所述烯醇选自2-丙烯-1-醇，2- 丁烯-1-醇，3- 丁烯-1-醇，3- 丁 烯-2-醇，2-甲基-2-丙烯-1-醇，4-戊烯-1-醇，4-戊烯-2-醇，1-戊烯-3-醇，2-甲 基-2- 丁烯-1-醇，2-甲基-3- 丁烯-1-醇，3-甲基-2- 丁烯-1-醇，3-甲基-3- 丁 烯-1-醇，5-己烯-1-醇，2, 3-二甲基-2- 丁烯-1-醇，2, 3-二甲基-3- 丁烯-1-醇，2-乙 基-3- 丁烯-1-醇，3-乙基-3- 丁烯-1-醇，4-己烯-1-醇，3-己烯-1-醇，2-己烯-1-醇， 6_庚烯-1-醇,2-甲基-5-己烯-1-醇，3-甲基-5-己烯-1-醇，4-甲基-5-己烯-1-醇， 5-甲基-5-己烯-1-醇，2-甲基-5-己烯-2-醇，3-甲基-5-己烯-2-醇，4-甲基-5-己 烯-2-醇，5-甲基-5-己烯-2-醇，2-甲基-5-己烯-3-醇，3-甲基-5-己烯-3-醇，4-甲 基-5-己烯-3-醇，5-甲基-5-己烯-3-醇，2, 3-二甲基-2-戊烯-1-醇，2, 3-二甲基-3-戊 烯-1-醇，2, 3-二甲基-4-戊烯-1-醇，2, 4-二甲基-2-戊烯-1-醇，2, 4-二甲基-3-戊 烯-1-醇，2, 4-二甲基-4-戊烯-1-醇，3, 4-二甲基-4-戊烯-1-醇，2-乙基-4-戊烯-1-醇， 3- 乙基-4-戊烯-1-醇，4-乙基-4-戊烯-1-醇，6-庚烯-2-醇，6-庚烯-3-醇，1-庚 烯-3-醇，1-庚烯-4-醇，7-辛烯-1-醇，2-甲基-6-庚烯-1-醇，3-甲基-6-庚烯-1-醇， 4- 甲基-6-庚烯-1-醇，5-甲基-6-庚烯-1-醇，6-甲基-6-庚烯-1-醇，7-辛烯-2-醇， 2-甲基-6-庚烯-2-醇，3-甲基-6-庚烯-2-醇，4-甲基-6-庚烯-2-醇，5-甲基-6-庚 烯-2-醇，6-甲基-6-庚烯-2-醇，7-辛烯-3-醇，2-甲基-6-庚烯-3-醇，3-甲基-6-庚 烯-3-醇，4-甲基-6-庚烯-3-醇，5-甲基-6-庚烯-3-醇，6-甲基-6-庚烯-3-醇，1-辛 烯-4-醇，2-辛烯-4-醇，3-辛烯-4-醇，优选3- 丁烯-1-醇，2-丙烯-1-醇，4-戊烯-1-醇， 2-甲基-2-丁烯-1-醇，2-甲基-3-丁烯-1-醇，3-甲基-2-丁烯-1-醇，3-甲基-3-丁 烯醇。
[0021] 优选的，所述4-二甲氨基吡啶与2-((3-氟-4-(甲基氨基甲酰基）苯基）氨 基）-2-甲基丙酸的当量比为0.02-0. 3:1，优选0. 1:1。
[0022] 优选的，所述合适的温度范围是10_40°C，优选20_30°C。
[0023] 优选的，所述有机溶剂B选自二氯甲烷，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，二甲亚砜或 丙酮，优选二甲亚砜。
[0024] 优选的，4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基）苯甲腈与中间体1的当量比为 0· 8-1. 5:1，优选 1. 2:1。
[0025] 特别优选的，所述制备方法的反应路线如下所示：
[0027] 优选的，具体的反应路线概括如下：
[0028] 将2-((3-氟-4-(甲基氨基甲酰基）苯基）氨基）-2-甲基丙酸、烯醇（如2-丙 烯-1-醇，3- 丁烯-1-醇，4-戊烯-1-醇，5-己烯-1-醇，6-庚烯-1-醇，7-辛烯-1-醇）、 催化剂（如吡啶或二甲氨基吡啶）、1，3_二异丙基碳二亚胺和有机溶剂（如四氢呋喃、2-甲 基四氢呋喃、甲苯或二氯甲烷）加入反应瓶中，控制内温20~30°C，搅拌反应至完全；
[0029] 将适量水加入反应瓶，萃取，水相用有机溶剂（如四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲 苯或二氯甲烷）提取，合并有机层（如二氯甲烷层），饱和盐溶液（如氯化钠溶液）清洗，干 燥，过滤，浓缩至干，得中间体1粗品；
[0030] 用乙酸异丙酯溶解中间体1，并将其转入反应瓶中，加入4-异硫代氰酰基-2-(三 氟甲基）苯甲腈，75~85°C搅拌反应至完全，过滤，水洗，饱和盐溶液（如氯化钠溶液）洗 涤，浓缩，将固体加入醇类有机溶剂（如甲醇、乙醇或异丙醇）中回流，降温析出固体，过滤， 真空干燥得目标产物。
[0031] 特别优选的，所述制备方法可按下述路线进行：
[0032] 将2-((3-氟-4-(甲基氨基甲酰基）苯基）氨基）-2_甲基丙酸、烯醇（如2-丙 烯-1-醇，3- 丁烯-1-醇，4-戊烯-1-醇，5-己烯-1-醇，6-庚烯-1-醇，7-辛烯-1-醇）、 催化剂（如吡啶或二甲氨基吡啶）、1，3_二异丙基碳二亚胺和有机溶剂（如四氢呋喃、2-甲 基四氢呋喃、甲苯或二氯甲烷）加入反应瓶中，控制内温20~30°C，搅拌反应至完全；
[0033] 将适量水加入反应瓶，萃取，水相用有机溶剂（如四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲 苯或二氯甲烷）提取，合并有机层（如二氯甲烷层），饱和盐溶液（如氯化钠溶液）清洗，干 燥，过滤，浓缩至干，加入有机溶剂（如丙酮、甲醇、异丙醇或乙酸乙酯）搅拌，过滤，向溶液 中加入析晶溶剂（如正己烷）搅拌析晶，得中间体1粗品；
[0034] 用乙酸异丙酯溶解中间体1，并将其转入反应瓶中，加入4-异硫代氰酰基-2-(三 氟甲基）苯甲腈，75~85°C搅拌反应至完全，过滤，水洗，饱和盐溶液（如氯化钠溶液）洗 涤，浓缩，将固体加入醇类有机溶剂（如甲醇、乙醇或异丙醇）中回流，降温析晶，过滤，真空 干燥得目标产物。
[0035] 本发明的制备方法有以下优点：
[0036] 1、本发明以2-((3-氟-4-(甲基氨基甲酰基）苯基）氨基）-2_甲基丙酸为起始 原料，在缩合剂、催化剂存在下与烯醇反应得到中间体1，然后与4-异硫氰基-2-三氟甲基 苯甲腈反应得到目标产物，该方法创造性地应用烯醇为反应原料，提升了反应效率，并令人 惊奇地降低了工艺过程中杂质的产生，提高了产品的纯度；
[0037] 2、本发明避免使用有毒试剂，环境友好；
[0038] 3、本发明制备工艺中避免了使用柱层析，更适宜工业化生产。
【具体实施方式】
[0039] 以下将结合实施例来具体说明本发明，但本发明的内容并非局限于具体实施例。
[0040] 实施例1 :4_ (3- (4-氰基-3-(三氟甲基）苯基）-5, 5-二甲基-4-氧代-2-硫代 氧代咪唑烷-1-基）-2-氟-N-甲基苯甲酰胺的制备
[0041]将2_ ((3_氣_4_ (甲基氛基甲醜基）苯基）氛基）_2_甲基丙酸（500g，2.Omol， leq)、3_ 丁烯-1-醇（140g，2.Omol，1.Oeq)、二甲氨基批陡（24g，0. 2mol)、1，3-二异丙基碳 二亚胺（500g，4.0mol)和二氯甲烷（2L)依次加入10L反应瓶中，控制内温20~30°C，搅拌 反应12小时。将2L水加入反应瓶，萃取，水相用二氯甲烷2L X 3提取，合并二氯甲烷层，饱 和氯化钠溶液2L洗两次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，加入4L丙酮搅拌，过滤，向 溶液中加入10L正己烷搅拌析晶2h，得中间体1粗品（480g，1. 6mol)。
[0042]用2. 4L乙酸异丙酯溶解中间体1 (480g，1. 6mol，leq)，并将其转入10L反应瓶中， 加入4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基）苯甲腈（704g，3.lmol，2eq)，75~85°C搅拌反应8小 时，过滤。2. 4L水洗，2. 4L饱和氯化钠洗涤，浓缩。将固体加入乙醇（3. 6L)中回流，降温至 10°C析晶2h，过滤，50°C真空干燥12小时得类白色固体（604g，1. 3mol)，摩尔收率65. 0%， 纯度99. 9%。
[0043]NMR(400MHz) :δ=1.61(s，6H)，3.06(d，3H，J= 4· 1)，6· 71 (m, 1H), 7. 15(dd, 1H,J= 11. 7 和 2· 0)，7· 25(dd，1H,J= 8· 4 和 2· 0)， 7· 83 (dd, 1Η,J= 8· 2 和 2· 1)，7· 95 (d, 1Η,J= 2· 1)，7· 99 (d, 1Η,J= 8· 2)，8· 28 (dd, 1Η,J= 8. 4 和 8. 4)。
[0044]MS(m/z) :465. 24 和 487. 15 [M+H]+ 和[M+Na]+
[0045] 实施例2 :4- (3- (4-氰基-3-(三氟甲基）苯基）-5, 5-二甲基-4-氧代-2-硫代 氧代咪唑烷-1-基）-2-氟-N-甲基苯甲酰胺的制备
[0046] 将2_((3_氣_4_(甲基氛基甲醜基）苯基）氛基）_2_甲基丙酸（500g，2.Omol， leq)、2_ 丙烯-1-醇（116g，2.Omol，1.Oeq)、二甲氨基批陡（24g，0. 2mol)、1，3-二异丙基碳 二亚胺（500g，4.0mol)和二氯甲烷（2L)依次加入10L反应瓶中，控制内温20~30°C，搅拌 反应12小时。将2L水加入反应瓶，萃取，水相用二氯甲