一种二羟丙茶碱药物原料药7-（2，3-二羟丙基）-茶碱的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种二羟丙茶碱药物原料药7-(2,3-二羟丙基)-茶碱的合成方法。
【背景技术】
[0002] 适应症为适用于支气管哮喘、喘息型支气管炎、阻塞性肺气肿等以缓解喘息症状， 也用于心源性肺水肿引起的哮喘。本品平喘作用与茶碱相似。心脏兴奋作用仅为氨茶碱的 1/20~1/10。对心脏和神经系统的影响较少。尤适用于伴心动过速的哮喘患者。本品对呼吸 道平滑肌有直接松弛作用。其作用机理比较复杂，过去认为通过抑制磷酸二酯酶，使细胞内 CAMP含量提高所致。近来实验认为茶碱的支气管扩张作用部分是由于内源性肾上腺素与去 甲肾上腺素释放的结果，此外，茶碱是嘌呤受体阻滞剂，能对抗腺嘌呤等对呼吸道的收缩作 用。茶碱能增强膈肌收缩力，尤其在膈肌收缩无力时作用更显著，因此有助于改善呼吸功 能。本品能迅速被吸收，T1/2为2~2.5小时。7-(2,3-二羟丙基)-茶碱作为二羟丙茶碱药物原 料药，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。
【发明内容】
[0003]本发明的目的在于提供一种二羟丙茶碱药物原料药7-(2,3_二羟丙基)_茶碱的合 成方法，包括如下步骤：（i)在安装有搅拌器、回流冷凝器、滴液漏斗、温度计的反应容器中， 加入亚硫酸氢钾溶液300ml，氯化亚锡0.71mol，控制搅拌速度130-160rpm，升高溶液温度 至60-65°C，缓慢加入茶碱（2)0.56mol，升高溶液温度至80-85°C，反应90-120min，降低 溶液温度至50-55°C，滴加3-胺-1，2，-丙二醇（3) 1.2-1.4mol，加完后继续反应120- 160min，升高溶液温度至130-140°C，继续反应60-70min，减压蒸馏，除去水，冷却后，加入 己烷加热回流，使缩合物全部溶解，趁热过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，洗涤液冷却后析出固 体，抽滤，盐溶液洗涤，乙腈洗涤，在硝基甲烷中重结晶，得晶体7-(2,3_二羟丙基）-茶碱 (1);其中，步骤（i)所述的亚硫酸氢钾溶液的质量分数为15-20%，步骤（i)所述的减压蒸 馏所处压力为1.8-1.9kPa，步骤⑴所述的己烷质量分数为40-45%，步骤⑴所述的乙酸 乙酯质量分数为70-75%，步骤(i)所述的盐溶液为溴化钠、硫酸钾中的任意一种，步骤(i) 所述的乙腈质量分数为80-85%，步骤(i)所述的硝基甲烷质量分数为95-98%。
[0004] 整个反应过程可用如下反应式表示：
[0006]本发明优点在于:减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反 应收率。
【具体实施方式】
[0007] 下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：
[0008] -种二羟丙茶碱药物原料药7-(2,3-二羟丙基)-茶碱的合成方法
[0009]实例1:
[0010]在安装有搅拌器、回流冷凝器、滴液漏斗、温度计的反应容器中，加入质量分数为 15 %亚硫酸氢钾溶液300ml，氯化亚锡0.71mol，控制搅拌速度130rpm，升高溶液温度至60 °C，缓慢加入茶碱(2)0.56mol，升高溶液温度至80°C，反应90min，降低溶液温度至50°C，滴 加3-胺-1，2，_丙二醇(3)1.2mol，加完后继续反应120min，升高溶液温度至130°C，继续反应 60minl.8kPa，减压蒸馏，除去水，冷却后，加入质量分数为40%己烷加热回流，使缩合物全 部溶解，趁热过滤，滤饼用质量分数为70 %乙酸乙酯洗涤，洗涤液冷却后析出固体，抽滤，溴 化钠溶液洗涤，质量分数为80 %乙腈洗涤，在质量分数为95 %硝基甲烷中重结晶，得晶体7-(2,3-二羟丙基)-茶碱115.218，收率81%。
[0011] 实例2:
[0012] 在安装有搅拌器、回流冷凝器、滴液漏斗、温度计的反应容器中，加入质量分数为 17 %亚硫酸氢钾溶液300ml，氯化亚锡0.71mol，控制搅拌速度140rpm，升高溶液温度至62 °C，缓慢加入茶碱(2)0.56mol，升高溶液温度至82°C，反应1lOmin，降低溶液温度至52°C，滴 加3-胺-1，2，_丙二醇(3)1.3mol，加完后继续反应140min，升高溶液温度至135°C，继续反应 65min，1.85kPa减压蒸馏，除去水，冷却后，加入质量分数为42%己烷加热回流，使缩合物全 部溶解，趁热过滤，滤饼用质量分数为72%乙酸乙酯洗涤，洗涤液冷却后析出固体，抽滤，硫 酸钾溶液洗涤，质量分数为82%乙腈洗涤，在质量分数为96%硝基甲烷中重结晶，得晶体7-(2,3-二轻丙基)-茶喊120.9(^，收率85%。
[0013]实例3:
[0014]在安装有搅拌器、回流冷凝器、滴液漏斗、温度计的反应容器中，加入质量分数为 20 %亚硫酸氢钾溶液300ml，氯化亚锡Ο. 7lmo1，控制搅拌速度160rpm，升高溶液温度至65°C，缓慢加入茶碱(2)0.56mol，升高溶液温度至85°C，反应120min，降低溶液温度至55°C，滴 加3-胺-1，2，-丙二醇(3) 1.4mol，加完后继续反应160min，升高溶液温度至140°C，继续反应 70min，1.9kPa减压蒸馏，除去水，冷却后，加入质量分数为45 %己烷加热回流，使缩合物全 部溶解，趁热过滤，滤饼用质量分数为75 %乙酸乙酯洗涤，洗涤液冷却后析出固体，抽滤，溴 化钠溶液洗涤，质量分数为85 %乙腈洗涤，在质量分数为98 %硝基甲烷中重结晶，得晶体7-(2,3-二羟丙基)-茶碱126.598，收率89%。
【主权项】
1. 一种二羟丙茶碱药物原料药7-( 2，3-二羟丙基)-茶碱的合成方法，其特征在于，包括 如下步骤： (i)在安装有搅拌器、回流冷凝器、滴液漏斗、温度计的反应容器中，加入亚硫酸氢钾溶 液300ml，氯化亚锡0.7lmo1，控制搅拌速度130-160rpm，升高溶液温度至60-65°C，缓慢加 入茶碱（2)0.56mol，升高溶液温度至80-85°C，反应90-120min，降低溶液温度至50-55 °C，滴加3-胺-1，2，-丙二醇（3) 1.2-1.4mol，加完后继续反应120-160min，升高溶液温度 至130-140°C，继续反应60-70min，减压蒸馏，除去水，冷却后，加入己烷加热回流，使缩合 物全部溶解，趁热过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，洗涤液冷却后析出固体，抽滤，盐溶液洗涤， 乙腈洗涤，在硝基甲烷中重结晶，得晶体7-(2,3_二羟丙基)-茶碱(1);其中，步骤(i)所述的 亚硫酸氢钾溶液的质量分数为15 - 20%，步骤（i)所述的减压蒸馏所处压力为1.8 - 1.9kPa，步骤（i)所述的己烷质量分数为40-45%，步骤（i)所述的乙酸乙酯质量分数为 70-75 %。2. 根据权利要求1所述一种二羟丙茶碱药物原料药7-(2,3_二羟丙基)-茶碱的合成方 法，其特征在于，步骤(i)所述的盐溶液为溴化钠、硫酸钾中的任意一种。3. 根据权利要求1所述一种二羟丙茶碱药物原料药7-(2,3_二羟丙基)-茶碱的合成方 法，其特征在于，步骤(i)所述的乙腈质量分数为80-85 %。4. 根据权利要求1所述一种二羟丙茶碱药物原料药7-(2,3_二羟丙基)-茶碱的合成方 法，其特征在于，步骤(i)所述的硝基甲烷质量分数为95-98%。
【专利摘要】一种二羟丙茶碱药物原料药7-(2，3-二羟丙基)-茶碱的合成方法，包括如下步骤：在安装有搅拌器、回流冷凝器、滴液漏斗、温度计的反应容器中，加入亚硫酸氢钾溶液300ml,氯化亚锡0.71mol,控制搅拌速度130—160rpm,升高溶液温度至60--65℃，缓慢加入茶碱0.56mol,升高溶液温度至80--85℃，反应90—120min,降低溶液温度至50--55℃，滴加3-胺-1,2，-丙二醇1.2—1.4mol,加完后继续反应120—160min,升高溶液温度至130--140℃，继续反应60—70min,减压蒸馏，除去水，冷却后，加入己烷加热回流，使缩合物全部溶解，趁热过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，洗涤液冷却后析出固体，抽滤，盐溶液洗涤，乙腈洗涤，在硝基甲烷中重结晶，得晶体7-(2，3-二羟丙基)-茶碱；其中，步骤所述的亚硫酸氢钾溶液的质量分数为15—20％。<!-- 2 -->
【IPC分类】C07D473/08
【公开号】CN105461719
【申请号】CN201510991335
【发明人】彭飞
【申请人】成都切斯特科技有限公司
【公开日】2016年4月6日
【申请日】2015年12月24日