苯并萘啶类的新化合物及其组合物和用图【
技术领域：
】[0001]本发明涉及医药
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，具体地说是提供具有对人间日疟原虫和恶性疟原虫的裂殖体均有杀灭作用等的苯并萘啶类的新化合物一磷酸咯萘啶结晶水合物及其组合物的制备和用途。【
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】[0002]化学药物的多晶型在药物研究中具有重要地位，在药物学领域，药物晶型和药物水合物或药物溶剂化合物的研究工作已列于国家十二五重大新药创制科技重大专项的研究范围。化合物的溶剂化合物包括水合物很早就在药物中比较多的被制备和应用，譬如美国药典36版、欧洲药典6.1版和中国药典2010版收载的抗肿瘤药物环磷酰胺常温在固体状态下只以一水合物形式存在，该化合物在40°C左右就开始失去结晶水，72°C就已失去全部结晶水。最近二十多年以来，不仅是具有同一个分子式药物的晶型不断被发现，而且具有同一母体但不同分子式药物溶剂化合物的研究也不断取得新的进展，甚至调节血糖药物达格列嗪都在被研究以达格列嗪丙二醇水合物为核心的药物制剂。热分析方法在材料科学、化学或药物分析等中具有重要的价值和地位，能单独用来检测化合物的多晶型或过程中晶型的变化（李增余，《热分析》，清华大学出版社，1987年8月第一版）。差热分析法（DTA)是较为常用的分析方法，它既可用于物质的定性鉴别，也可用于定量分析，早在1968年的第二届国际热分析会议上，就被Barta等用来鉴定未知化合物。国外许多国家的药典早已收载差热分析法，该方法尤其对于具不同晶型的同一化合物的鉴别具有独特的优点。十几年前，差热分析法在我国不仅在化工、化学制药系统就已广为应用，而且在复杂的中药鉴别中也开始应用（张汉明，等，珍珠粉及其伪品的差热分析研究，中成药，1999,21(4):173-175)。在晶型研究中，差示扫描（DSC)可完成药物纯度评估、鉴别、多晶态分析等多项研究（朱兵，刘继涛.DSC在药物分析中的应用，流程工业，2008,15:64-66)，（林克江，陈卫，尤启冬.差示扫描量热法检测那格列奈多晶型，药学学报，2002,37(1):46-49)。而药物的多晶型并非在罕见或昂贵的溶剂中才能制备，通过常用的溶剂、温度、时间等或其它细微的改变能出乎意料的获得化合物的多晶型（杜青，平其能.盐酸丁螺环酮的多晶型研究，中国药科大学学报，2000,31(2):102-104)。在热分析领域，TG-DTA或TG-DSC的联用更是给化合物的分析带来更多的便利。[0003]许多文献报道抗疟剂磺胺多辛、乙胺嘧啶、阿奇霉素、克林霉素、克林霉素磷酸酯、伯喹或伯氨喹、萘酚喹、哌喹、奎宁、氯喹、硝喹、羟基氯喹、奎尼丁、阿莫地喹、甲氟喹、本芴醇、米林霉素、阿托伐醌、卤泛群、青蒿素、二氢青蒿素、蒿乙醚、蒿甲醚、蒿醚林酸及青蒿琥酯、咯萘啶等的单独给药或联合给药所表现出来的协同增强抗疟疾作用[例如，参考文献：1、ChenC.DevelopmentofantimalarialdrugsandtheirapplicationinChina:ahistoricalreview.InfectDisPoverty.2014Mar20；3(1):9.doi:10.1186/2049-9957-3-9.2,HenrichPP,0'BrienC,SaenzFE,CremersS,KyleDE,FidockDA.Evidenceforpyronaridineasahighlyeffectivepartnerdrugfortreatmentofartemisinin-resistantmalariainarodentmodel.AntimicrobAgentsChemother.[0004]2014;58(1):183-95.doi:10.1128/AAC.01466-13.Epub20130ct21.3、LiuDQ，LinSG,FengXP,etal.[Studyontreatmentofmulti-drugresistantfalciparummalariabyusingacombinationofdihydroartemisininandpyronaridine].ZhongguoJiShengChongXueYuJiShengChongBingZaZhi.2002;20(4):193-6.[0005]4、BukirwaH，UnnikrishnanB，KramerCV,etal.ArtesunatepluspyronaridinefortreatinguncomplicatedPlasmodiumfalciparummalaria.CochraneDatabaseSystRev.2014Mar4;3:CD006404.doi:10.1002/14651858.CD006404.pub2.[0006]5、KayentaoK，DoumboOK,PenaliLK，etal.Pyronaridine-artesunategranulesversusartemether-lumefantrinecrushedtabletsinchildrenwithPlasmodiumfalciparummalaria:arandomizedcontrolledtrial.MalarJ.20120ct31;11:364.doi:10.1186/1475-2875-11-364.[0007]6、CroftSL，DuparcS，Arbe-BarnesSJ，etal.Reviewofpyronaridineanti-malarialpropertiesandproductcharacteristics.MalarJ.2012Aug9；11:270.doi:10.1186/1475-2875-11-270.[0008]7λRueangweerayutR,PhyoAP,UthaisinC，etal；Pyronaridine-ArtesunateStudyTeam.Pyronaridine-artesunateversusmefloquineplusartesunateformalaria.NEnglJMed.2012Apr5；366(14):1298-309.doi:10.1056/NEJMoal007125.[0009]8、KurthF,BelardS，BasraA，RamharterM.Pyronaridine:anew'old'drugonthevergeofenteringtheantimalarialarmamentarium.ExpertRevAntiInfectTher.2011Apr；9(4):393-6.doi:10.1586/eri.11.17.[0010]9、KurthF，BelardS，BasraA，RamharterM.Pyronaridine-artesunatecombinationtherapyforthetreatmentofmalaria.CurrOpinInfectDis.2011Dec；24(6):564-9.doi:10.1097/QC0.0b013e32834cabdb.[0011]10、RamharterM，KurthF，SchreierAC，etal.Fixed-dosepyronaridine-artesunatecombinationfortreatmentofuncomplicatedfalciparummalariainpediatricpatientsinGabon.JInfectDis.2008Sep15；198(6):911-9.doi:10.1086/591096.[0012]11λVivasL,RattrayL,StewartL，etal.Anti-malarialefficacyofpyronaridineandartesunateincombinationinvitroandinvivo.ActaTrop.2008Mar；105(3):222-8.doi:10.1016/j.actatropica.2007.12.005.Epub2007Dec23.[0013]12、DavisTM,KarunajeewaHA，IlettKF.Artemisinin-basedcombinationtherapiesforuncomplicatedmalaria.MedJAust.2005Feb21;182(4):181-5.[0014]13、RingwaldP，EboumbouEC,BickiiJ，BascoIXInvitroactivitiesofpyronaridine,aloneandincombinationwithotherantimalarialdrugs,againstPlasmodiumfalciparum.AntimicrobAgentsChemother.1999Jun；43(6):1525-7.[0015]14、ChenC，ZhengX.Developmentofthenewantimalarialdrugpyronaridine:areview.BiomedEnvironSci.1992Jun；5(2):149-60.[0016]15>DuttaGP,PuriSK,AwasthiA,etal.Pyronaridine:aneffectiveantimalarialagainstmultidrug-resistantmalaria.LifeSci.2000Jul7；67(7):759-63.)]。[0017]上述文献提到了咯萘啶（malaridine)，咯萘啶系苯并萘啶的衍生物，对人间日疟原虫和恶性疟原虫的裂殖体均有杀灭作用、抗纤维化等作用，具有高效、低毒、与氯喹无交叉抗药性的优异特点，用于治疗脑型、凶险型及耐氯喹虫株所致的恶性疟，也用于治疗间日疟、矽肺治疗、能逆转肿瘤多药耐药性和具有抗肿瘤作用、具有抗HBV生物学活性和用于抗HBV病毒治疗，并有抗窦性心律失常作用。据文献报道，咯萘啶的联合用药研究表明咯萘啶一青蒿琥酯或二氢青蒿素等联合应用可以得到比使用单一抗疟药更好的效果，联合应用可延缓疟原虫对咯萘啶的抗药性，而且可以在减少青蒿琥酯等的剂量的条件下达到同样的完全治愈效果。进一步，磷酸咯萘啶与磺胺多辛、乙胺嘧啶、青蒿素、二氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯等联合给药获得较好的协同抗疟疾治疗效果。目前公开的文献报道了磷酸咯萘啶（中国药典2010版二部，MalaridinePhosphate,分子式为：C29H32C1Ν502·4Η3Ρ04,分子量：910.04),以及药理与临床应用状况等，如中文文献：李娜娜，杨照青，抗疟药咯萘啶的研究进展，中国热带医学，2012,12(2):249-251;屠呦呦，杨岚.抗疟新药复方双氢青蒿素[中国专利授权公告号：CN1137683C];车立刚黄开国等，两种咯萘啶复方对抗氯喹恶性疟的疗效观察，中国寄生虫病防治杂志，1990第3卷第1期24-26页；杨纯正，齐静，王彩云，等，咯萘啶在制备抗肿瘤药物和逆转肿瘤多药耐药性的药物中的应用[中国专利授权公告号：CN1135977C;孙金琳等，磷酸咯萘啶的抗心律失常作用，中国临床药理学杂志，1990年，等]。咯萘啶对伯氏疟原虫红内期超微结构的影响首先见于复合膜肿胀，呈多层螺纹膜变，食物泡融合，色素凝集，这些变化呈进行性加重；随后线粒体、内质网、核膜肿胀、核糖体致密，染色质聚集。药物作用后4小时，滋养体结构瓦解。裂殖体受影响稍迟，亦出现线粒体肿胀及色素凝集。磷酸咯萘啶可能通过破坏复合膜的结构与功能及食物泡的代谢活力而起迅速杀虫作用。口服后1.4小时血药浓度达高峰，口服生物利用度约为40%，半衰期T1/2为2-3日，吸收后以肝内含量最高，从尿中排泄1-2%。肌注咯萘啶3.8mg/kg后40分钟，血药浓度达高峰，肌注生物利用度90%，半衰期为2~3日，吸收后以肝内含量最高，从尿中排泄1~2%。用于治疗脑型、凶险型及耐氯喹虫株所致的恶性疟，也用于治疗间日疟、矽肺、能逆转肿瘤多药耐药性和抗肿瘤、抗乙型肝炎HBV病毒、抗窦性心律失常等。但到目前为止，国内外尚没有任何公开的文献报道本发明的磷酸咯萘啶结晶水合物及其制备方法和用途。【
发明内容】[0018]本发明所涉及的是抗疟疾的苯并萘啶类的新的化合物实体一磷酸咯萘啶结晶水合物，对人间日疟原虫和恶性疟原虫的裂殖体均有杀灭作用。本发明获得的磷酸咯萘啶结晶水合物，其分子式为C29H32C1N502·4H3P04·H20。令人惊奇的是，含有结晶水的磷酸咯萘啶的引湿性远低于磷酸咯萘啶无水物，含有结晶水的磷酸咯萘啶水合物比磷酸咯萘啶无水物更能稳定的存在，便于储存和运输，易于制成制剂。此外，无水物的潮解使得在处理时要隔绝空气防止粘连等，而结晶性的水合物具有良好的滑动性，从而改善制剂的可操作性。再者，结晶固体具有高于无定形形当前第1页1 2 3 4 5