作为lgE下调剂的苯并咪唑类似物的制作方法

专利名称：作为lgE下调剂的苯并咪唑类似物的制作方法
背景技术：
本发明涉及对变应原反应的IgE的小分子抑制剂，该抑制剂适用于治疗变态反应和/或气喘或其中IgE为致病原的其他疾病。
在美国估计有一千万人患有气喘，占人口总数的约5％。气喘在美国估计的花费超过六十亿美元。约25％的请求急救的气喘患者需要住院治疗，气喘的最大单项直接医疗开支是住院病人医院服务(急救)，其花费大于160亿美元。处方药物治疗的花费从1985年至1990年增加了54％，接近11亿美元(Kelly,Pharmacotherapy 12:13S-21S(1997))。
根据国家流动医疗保护调查(National Ambulatory MedicalCare Survey)，气喘占所有流动保护随访的1％，并且该疾病一直是儿童误学的主要原因。尽管改进了对该疾病过程的理解并且有了更好的药物，但是在这个国家和世界上气喘的发病和死亡率持续升高(美国健康和人类服务部(U.S.Department of Health and HumanServices)；1991，出版号91-3042)。因此，气喘成为严重的公共健康问题。
气喘发作发生的病理生理学过程基本上可以分为两个阶段，每个阶段均有支气管收缩现象，这引起喘鸣、胸部紧迫感和呼吸困难。首先，早期气喘反应是由变应原、刺激物或运动引起的。变应原交联的免疫球蛋白E(IgE)分子与肥大细胞上的受体结合，使它们释放许多预先形成的炎性调节剂、包括组胺。其他的引发剂包括运动或吸入冷空气、干空气后呼吸道组织的渗透性改变。第二，晚期反应的特征在于活化的嗜曙红细胞和其他炎性细胞浸润到呼吸道组织中、上皮剥落(desquamonon)以及在呼吸道中有非常粘稠的粘液。炎性反应引起的损伤使呼吸道有易感性(“primed”)或敏感，因此需要较小的引发剂引起随后的气喘症状。
有许多缓解性治疗气喘的药物；但是，它们的功效变化很大。短效β2-肾上腺素能兴奋剂，特布他林和舒喘宁，长期以来是气喘治疗的支柱，主要在早期气喘中作为支气管扩张药发挥作用。较新的长效β2-兴奋剂，沙美特罗和福莫特罗，可以减少晚期反应的支气管收缩成分。但是，由于β2-兴奋剂不具有显著的抗炎活性，它们对于支气管的过度反应性没有影响。
许多其他的药物针对早期或晚期气喘反应的各个具体方面。例如，抗组胺药氯雷他定抑制早期组胺介导的炎性反应。一些较新的抗组胺药，例如氮卓斯汀和酮替芬，都具有抗炎和减弱支气管扩张作用，但是它们目前尚没有确定的疗效用于气喘治疗。磷酸二酯酶抑制剂，例如茶碱/黄嘌呤，可以减弱晚期炎性反应，但是没有证据表明这些化合物降低支气管的过度反应性。抗胆碱能药，例如用于急性气喘以抑制严重支气管收缩的溴化异丙托铵，对早期或晚期炎症没有作用，对支气管过度反应性没有作用，因此在慢性治疗中基本上没有作用。
皮质类固醇药物，例如布地奈德，是最有效的抗炎剂。炎性介质释放抑制剂，例如色甘酸和奈多罗米，通过稳定肥大细胞发挥作用，从而抑制晚期炎性对变应原的反应。因此，色甘酸和奈多罗米以及皮质类固醇，均通过使炎性损伤对呼吸道的致敏作用减至最低、降低支气管的过度反应性。不幸的是，这些抗炎剂不能产生支气管扩张作用。
目前正开发几种新的特别是抑制气喘炎症具体方面的药物。例如，白三烯受体拮抗剂(ICI-204,219,accolate)专门抑制白三烯介导的作用。白三烯与呼吸道炎症和支气管收缩的发生有关。
因此，尽管目前有许多药物可用治疗气喘，这些化合物主要是缓解症状和/或具有明显的副作用。因此，非常需要针对起因、而不是各级症状的新的治疗途径。气喘和变态反应同样依赖于IgE介导的结果。事实上，已知过量IgE的产生通常是变态反应、特别是变应性气喘的诱因(Duplantier and Cheng,Ann.Rep.Med.Chem.29:73-81(1994))。因此，降低IgE水平的化合物可以有效地治疗气喘和变态反应的基础起因。
目前没有一种治疗可以消除过量的循环IgE。假设降低血浆IgE可以减少变应性反应，这一假设近来已经由chimeric抗IgE抗体、CGP-51901和重组人源化单克隆抗体rhuMAB-E25的临床试验结果得以证实。实际上，三家公司，Tanox Biosystems,Inc.,Genentech Inc.和Novartis AG正在合作研制人源化的抗IgE抗体(Bio WorldToday,1997年2月26日，第2页)，该抗体将用于通过中和过量的IgE治疗变态反应和气喘。Taxon已经成功地试验了抗IgE抗体，CGP-51901，在Ⅱ期临床试验中该抗体使155名患者的变应性鼻炎的鼻部症状的严重程度减轻并使持续时间缩短(Scrip#2080,1995年11月24日，第26页)。Genentech近来公开了其重组人源化单克隆抗体rhuMAB-E25对536名患者进行的Ⅱ/Ⅲ期临床试验的正结果(Bio WorldToday,1998年11月10日，第1页)。经与安慰剂相比，注射施用抗体rhuMAB-E25(最高剂量每2-4周需要300毫克)使患者需要另外的“援救”药物(抗组胺药和减充血剂)的天数减少50％。计划在2000年对该产品提出NDA申请。抗IgE试验的正结果提示借助下调IgE的治疗策略可能是非常有效的。
发明概述本发明公开了用于治疗与IgE含量过量有关的疾病的有关化合物。本发明的IgE的苯并咪唑抑制剂用下列通式表示 X和Y独立地选自H、烷基、烷氧基、芳基、取代芳基、羟基、卤素、氨基、烷氨基、硝基、氰基、CF3、OCF3、CONH2、CONHR和NHCOR1。R选自H、CH3、C2H5、C3H7、C4H9、CH2Ph和CH2C6H4-F(p-)。R1和R2独立地选自烷基、环烷基取代的环烷基、多环环烷基、稠环脂族基、环丙基、取代的环丙基、环丁基、取代的环丁基、环戊基、取代的环戊基、环己基、取代的环己基、环庚基、取代的环庚基、双环庚基、双环辛基、双环壬基、取代的双环炔基、金刚烷基、取代的金刚烷基等。取代基是烷基、芳基、CF3、CH3、OCH3、OH、CN、COOR、COOH等。
本发明另一方面公开了用于治疗变应性疾病的组合物，该组合物含有上面公开的IgE的二酰基苯并咪唑抑制剂和至少一种其他的活性成分以及可药用稀释剂。其他的活性成分可以选自短效β2-肾上腺素能兴奋剂例如特布他林和舒喘宁，长效β2-肾上腺素能兴奋剂例如沙美特罗和福莫特罗，抗组胺药例如氯雷他定、氮卓斯汀和酮替芬，磷酸二酯酶抑制剂，抗胆碱能药、皮质类固醇、炎性介质释放抑制剂和白三烯受体拮抗剂。
本发明另一方面提公开了用于治疗变应性疾病的二酰基苯并咪唑化合物，包括以下化合物
本发明另一方面公开了所公开化合物的一酰基化变体。公开了几种不对称一酰基苯并咪唑化合物。这些化合物包括以下结构式 本发明另一方面公开了制备治疗与IgE含量过多有关疾病的药物的方法。所述化合物具有以下结构式 X和Y独立地选自H、烷基、烷氧基、芳基、取代芳基、羟基、卤素、氨基、烷氨基、硝基、氰基、CF3、OCF3、CONH2、CONHR和NHCOR1。R选自H、CH3、C2H5、C3H7、C4H9、CH2Ph和CH2C6H4-F(p-)。R1和R2独立地选自烷基、环烷基取代的环烷基、多环环烷基、稠环脂族基、环丙基、取代的环丙基、环丁基、取代的环丁基、环戊基、取代的环戊基、环己基、取代的环己基、环庚基、取代的环庚基、双环庚基、双环辛基、双环壬基、取代的双环炔基、金刚烷基和取代的金刚烷基，其中取代基选自烷基、芳基、CF3、CH3、OCH3、OH、CN、COOR、COOH等。
本发明另一方面公开了治疗患有与IgE含量过多有关疾病的哺乳动物的方法。该方法包括给哺乳动物施用足以减少哺乳动物中IgE含量的化合物。所述化合物具有以下结构式 X和Y独立地选自H、烷基、烷氧基、芳基、取代芳基、羟基、卤素、氨基、烷氨基、硝基、氰基、CF3、OCF3、CONH2、CONHR和NHCOR1。R选自H、CH3、C2H5、C3H7、C4H9、CH2Ph和CH2C6H4-F(p-)。R1和R2独立地选自烷基、环烷基取代的环烷基、多环环烷基、稠环脂族基、环丙基、取代的环丙基、环丁基、取代的环丁基、环戊基、取代的环戊基、环己基、取代的环己基、环庚基、取代的环庚基、双环庚基、双环辛基、双环壬基、取代的双环炔基、金刚烷基和取代的金刚烷基，其中取代基选自烷基、芳基、CF3、CH3、OCH3、OH、CN、COOR、COOH等。
在上述方法的变化形式中，可以将至少一种其他活性成分与本发明化合物联合给药。其他活性成分可以在可药用稀释剂中与所述化合物结合并共同对哺乳动物给药。其他活性成分可以是选自特布他林和舒喘宁的短效β2-肾上腺素能兴奋剂。在变化的方法中，其他活性成分可以是选自沙美特罗和福莫特罗的长效β2-肾上腺素能兴奋剂，或是选自氯雷他定、氮卓斯汀和酮替芬的抗组胺药。在另一变化的方法中，其他活性成分可以是磷酸二酯酶抑制剂、抗胆碱能药、皮质类固醇、炎性介质释放抑制剂或白三烯受体拮抗剂。
本发明化合物优选以每公斤体重、每天约0.01mg至约100mg的剂量分多次剂量给药，给药时间是以规定的时间间隔至少连续2天。
参照以下的详细说明可以更充分地理解本发明范围内的其他变化形式。
优选实施方案的详细描述本发明涉及适用于治疗变态反应和/或气喘或任何其他其中IgE为致病原的疾病的小分子IgE抑制剂(合成和/或释放)。通过在体外和体内分析中抑制IgE水平的能力确定本文公开的具体化合物。通过参照下述体外和体内分析，本领域专业人员可以了解临床治疗方案的演变和最佳化。体外分析该分析是从用体内抗原引发开始，在体外测量继发的抗体反应。基本的方案已有文献记载，并且下列参数范围已经最佳化，这些参数包括引发的抗原剂量和引发的时间长度、体外培养的细胞数目，引起继发性IgE(以及其他Ig的)体外应答的抗原浓度、使IgE体外应答最佳化的胎牛血清(FBS)批料、引发CD4+T细胞和半抗原特异性B细胞的重要性以及ELISA分析对IgE的特异性(Marcelletti和KatzCellular Immunology 135:471-489(1991)；该文献结合在本文中作为参考)。
为此目的采用更高通过量分析的实际方案。腹膜内注射吸附在4mg明矾上的10μg DNP-KLH使BALB/cByj小鼠免疫，并在15天后处死。切除脾，并用组织研磨机匀浆化，洗涤两次，保持在补充有10％FBS、100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素和0.0005％ 2-巯基乙醇的DEME中。在有或无DNP-KLH(10ng/ml)存在下对脾细胞进行培养(2-3百万个细胞/ml,0.2ml/孔，一式四份，96孔板)。向含有抗原的脾细胞培养物中加入试验化合物(2μg/ml和50ng/ml)，并在37℃和10％CO2气氛下孵育8天。
8天后收集培养物上清液，并采用Marcelletti和Katz(见上文)所述修饰的特异性同位型选择性ELISA分析法测量Ig。对该分析进行修饰以便于达到高通过率。通过用DNP-KLH涂覆过夜制备ELISA板。用牛血清白蛋白(BSA)阻断后，将等分量的各培养基上清液稀释(用含有BSA、叠氮化钠和Tween 20的磷酸盐缓冲的盐水(PBS)稀释为1∶4)，加入ELISA板中，并在4℃于加湿盒中孵育过夜。在用生物素标记的山羊抗鼠IgE(b-GAME)、AP-抗生蛋白链霉素和底物连续培养后，对IgE的含量进行定量。
类似地测定抗原特异性IgG1，不同的是将培养物上清液稀释20倍，并用生物素标记的山羊抗鼠IgG1(b-GAMG1)代替b-GAME。在将培养物上清液稀释20倍并用生物素标记的山羊抗鼠IgG2a(b-GAMG2a)孵育后，在涂覆有DNP-KLH的板上测量IgG2a。通过与标准曲线进行比较，测定各同位型的量。所有抗体的可检测水平是约200-400pg/ml，并且在IgE的ELISA中，与其他Ig同位型的交叉活性小于0.001％。体内分析对体外分析(如上所述)中发现具有活性的化合物进行进一步的试验，以测定其在体内的抑制IgE反应的活性。使小鼠接受低剂量的辐射，然后用载体免疫，用抗原致敏7天后，小鼠具有加强的IgE反应。在抗原致敏之前和之后立即施用试验化合物，测量药物抑制IgE反应的能力。对血清中IgE、IgG1和IgG2a的含量进行比较。
经过一昼夜引发后，用250rad照射雌性BLAB/cByj小鼠7天。两小时后，腹膜内注射吸附在4mg明矾上的2μg KLH使小鼠免疫。6天后连续2-7天注射药物，每天一次后两次。通常，以在含有10％乙醇和0.25％甲基纤维素的盐水中的悬浮液形式经腹膜内注射和口服管饲法给药(150μl/注射)。每一治疗组由5-6只小鼠组成。给药的第二天，腹膜内注射吸附在4mg明矾上的2μg DNP-KLH，然后在早晨立即注射药物。用DNP-KLH激发后的7-21天取小鼠的血。
通过ELISA测定抗原特异性IgE、IgG1和IgG2a抗体。以14,000rpm的转速离心眶骨膜的榨取物10分钟，上清液用盐水稀释5倍，并再次离心。通过4种稀释液(一式三份)的ELISA测定每一榨取物的抗体浓度，并与标准曲线、抗DNP IgE(1∶100至1∶800)、抗DNP IgG1(1∶100至1∶800)和抗DNP IgG2a(1∶1600至1∶12800)进行比较。IgE的二酰基苯并咪唑抑制剂合成以下通式所包括的几种化合物，并在体外和体内分析中评价其下调IgE的有效性。 X和Y独立地选自H、烷基、烷氧基、芳基、取代芳基、羟基、卤素、氨基、烷氨基、硝基、氰基、CF3、OCF3、CONH2、CONHR和NHCOR1。R选自H、CH3、C2H5、C3H7、C4H9、CH2Ph和CH2C6H4-F(p-)。R1和R2独立地选自烷基、环烷基取代的环烷基、多环环烷基、稠环脂族基、环丙基、取代的环丙基、环丁基、取代的环丁基、环戊基、取代的环戊基、环己基、取代的环己基、环庚基、取代的环庚基、双环庚基、双环辛基、双环壬基、取代的双环炔基、金刚烷基和取代的金刚烷基等。取代基是烷基、芳基、CF3、CH3、OCH3、OH、CN、COOR、COOH等。另一类相关的化合物是下列一酰基化的衍生物 X选自H、烷基、烷氧基、芳基、取代芳基、羟基、卤素、氨基、烷氨基、硝基、氰基、CF3、OCF3、CONH2、CONHR和NHCOR1。Y选自一、二和三取代的H、烷基、烷氧基、芳基、取代芳基、羟基、卤素、氨基、烷氨基、硝基、氰基、CF3、OCF3、CONH2、CONHR和NHCOR1。R选自H、CH3、C2H5、C3H7、C4H9、CH2Ph和CH2C6H4-F(p-)。R1选自烷基、环烷基取代的环烷基、多环环烷基、稠环脂族基、环丙基、取代的环丙基、环丁基、取代的环丁基、环戊基、取代的环戊基、环己基、取代的环己基、环庚基、取代的环庚基、双环庚基、双环辛基、双环壬基、取代的双环炔基、金刚烷基和取代的金刚烷基等。取代基是烷基、芳基、CF3、CH3、OCH3、OH、CN、COOR、COOH等。组合库的合成采用下列合成反应制备本发明的二酰基苯并咪唑化合物,其中所需酰氯选择下表中提供的R1和R2基团。 3的合成将4-硝基-1,2-亚苯基二胺(10g,65.3mmol)和4-氨基苯甲酸(8.95g,65.3mmol)置于圆底烧瓶中，缓缓加入磷酰氯(95ml)。在回流下搅拌反应混合物。18小时后，使反应物冷却，并在剧烈搅拌下，缓缓倒入锥形瓶中的冰水混合物中。绿黄色的沉淀形成，然后将其过滤，并用大量的水洗涤。将残余物干燥，得到16.9g所需的粗产物。质谱分析(正离子)表明存在产物3。
4的合成在闪烁管中，将苯并咪唑3(800mg,3.14mmol)溶于无水吡啶(5ml)中，缓缓加入所需的酰氯(1.1当量)。反应在60℃炉中进行。16小时后，将反应物冷却至室温，并加入去离子(DI)水。沉淀形成，滤出沉淀，用水洗涤并空气干燥。水层用乙酸乙酯(6×50ml)萃取，用无水硫酸钠干燥，真空除去溶剂，得到有色固体。通过正离子质谱，发现在最初的沉淀和有机层中存在所需的一酰化产物。因此，合并所得固体残余物，并就这样用于还原步骤中。
4的还原将粗产物一酰化硝基苯并咪唑4(1.22g,3.40mmol)溶于MeOH(20ml)中，加入最小量的THF使其完全溶解。加入催化量的10％Pd/C，使溶液脱气，并在3.4atm的氢气压力下搅拌4小时。一旦经TLC监测反应完全，即将反应混合物经硅藻土过滤，减压除去溶剂，得到979mg粗残余物。
表 一般的有机分析使用带有Gilson 170 Diode Array UV检测仪和以PE Sciex API100LC MS为基础的检测仪的Gilson semi-prep HPLC得到HPLC/MS数据。用带有Waters 490E UV检测仪的Waters 600E记录HPLC数据。化合物用CH3CN(含0.0035％TFA)和水(含有0.01TFA)洗脱。所有的HPLC均使用Thomson Instrument Company的Advantage C1860A 5μ50mm×4.6mm柱。通过在以PE Sciex API 100LC MS为基础的检测仪上直接注射并电喷离子化得到质谱数据。用Merck 60F-254背面预涂铝的板进行薄层色谱。在购自EM Scientific的Merck硅胶60(230-400目)上进行闪式色谱。对称二酰胺的合成通常由2-(4-氨基苯基)-5-氨基苯并咪唑制备本发明的对称二酰基苯并咪唑化合物，其中2-(4-氨基苯基)-5-氨基苯并咪唑是通过使2-(4-硝基苯基)-6-硝基苯并咪唑得到的。 2-(4-硝基苯基)-6-硝基苯并咪唑如下制备二硝基苯并咪唑将4-硝基亚苯基二胺(6.4g,41.83mmol)和4-硝基苯甲酸(7.86g,47mmol)溶于POCl3(250ml)中，并加热回流2小时。将反应混合物冷却，倒入冰中，搅拌30分钟。将所得固体过滤，用甲醇和碳酸氢钠洗涤以除去未反应的酸，干燥过夜，得到所需产物，为棕色固体(5.8g)。通过电喷质谱测定产物的性质(熔点＞300℃)。
如下制备2-(4-氨基苯基)-5-氨基苯并咪唑将上述固体(75g)悬浮在THF(75ml)中，向其中加入Pd-C(Pd重量为10％)。用氢气吹扫反应瓶，并在氢气氛(用球胆加气)下搅拌过夜。TLC和MS显示仍然存在原料，因此使反应继续进行过周末。TLC表明反应完全，反应物经硅藻土过滤，用甲醇洗涤。减压除去溶剂，得到深棕色固体(0.37g)，该产物无需纯化即可使用。 2-(4-氨基苯基)-5-氨基苯并咪唑或者，通过下述还原制备2-(4-氨基苯基)-5-氨基苯并咪唑将2-(4-硝基苯基)-6-硝基苯并咪唑(8.9g,31mmol)悬浮在浓盐酸(100ml)中，向其中加入氯化亚锡(42.3g,180mmol)。将反应混合物加热回流5小时。使该混合物冷却至室温，加入乙醇使所需产物的盐酸盐沉淀。将所得固体过滤，再溶于水中，并通过加入浓氢氧化铵使溶液碱化。将所得沉淀过滤，并真空干燥过夜，得到所需产物，为灰色固体(6.023g,26.9mmol,87％)。通过电喷质谱和HPLC测定产物的性质(熔点222-227℃)。
由2-(4-硝基苯基)-5-甲氧基苯并咪唑合成2-(4-氨基苯基)-5-甲氧基苯并咪唑，2-(4-硝基苯基)-5-甲氧基苯并咪唑的制备方法如下将1,2-二氨基-4-甲氧基苯(1.26g,10.0mmol)与4-硝基苯甲酸(1.67g,9.8mmol)混合，并溶于POCl3(10ml)中，加热回流2.5小时。使反应混合物冷却并小心地倒入冰中。滤出所得固体，用碳酸氢钠洗涤，无需进一步纯化即可使用。 2-(4-硝基苯基)-5-甲氧基苯并咪唑如下制备2-(4-氨基苯基)-5-甲氧基苯并咪唑在室温下搅拌21小时，将1g上述硝基苯并咪唑溶于30％Na2S·9H2O(20ml)中。反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。合并的有机提取液用硫酸钠干燥并真空浓缩。通过质谱测定产物的性质。 2-(4-氨基苯基)-5-甲氧基苯并咪唑由2-(4-硝基苯基)-5,6-二氯苯并咪唑合成2-(4-氨基苯基)-5,6-二氯苯并咪唑，2-(4-硝基苯基)-5,6-二氯苯并咪唑的制备方法如下1,2-二氨基-4,5-二氯苯(1.68g,10.0mmol)与4-硝基苯甲酸(1.58g,9.3mmol)混合，溶于POCl3(10ml)中，加热回流2.5小时。使反应混合物冷却并小心地倒入冰中。滤出所得固体，用碳酸氢钠洗涤，无需进一步纯化即可使用。 2-(4-硝基苯基)-5,6-二氯苯并咪唑如下制备2-(4-氨基苯基)-5,6-二氯苯并咪唑在室温下搅拌21小时，将1g上述硝基苯并咪唑溶于30％Na2S·9H2O(20ml)中。反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。合并的有机提取液用硫酸钠干燥并真空浓缩。通过质谱测定产物的性质。 2-(4-氨基苯基)-5,6-二氯苯并咪唑由2-(4-硝基苯基)-7-甲基苯并咪唑合成2-(4-氨基苯基)-7-甲基苯并咪唑，2-(4-硝基苯基)-7-甲基苯并咪唑的制备方法如下1,2-二氨基-3-甲基苯(1.24g,10.0mmol)与4-硝基苯甲酸(1.69g,9.8mmol)混合，溶于POCl3(10ml)中，加热回流2.5小时。使反应混合物冷却并小心地倒入冰中。滤出所得固体，用碳酸氢钠洗涤，无需进一步纯化即可使用。 2-(4-硝基苯基)-7-甲基苯并咪唑如下合成2-(4-氨基苯基)-7-甲基苯并咪唑在室温下搅拌4.5小时，将1g上述硝基苯并咪唑溶于30％Na2S·9H2O(20ml)中。反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。合并的有机提取液用硫酸钠干燥并真空浓缩。通过质谱测定产物的性质。 2-(4-氨基苯基)-7-甲基苯并咪唑由2-(4-硝基苯基)-6-甲基苯并咪唑合成2-(4-氨基苯基)-6-甲基苯并咪唑，2-(4-硝基苯基)-6-甲基苯并咪唑的制备方法如下1,2-二氨基-4-甲基苯(1.24g,9.8mmol)与4-硝基苯甲酸(1.6g,9.9mmol)混合，并溶于POCl3(10ml)中，加热回流2.5小时。使反应混合物冷却并小心地倒入冰中。滤出所得固体，用碳酸氢钠洗涤，无需进一步纯化即可使用。 2-(4-硝基苯基)-6-甲基苯并咪唑如下合成2-(4-氨基苯基)-6-甲基苯并咪唑在室温下搅拌4.5小时，将1g上述硝基苯并咪唑溶于30％Na2S·9H2O(20ml)中。反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。合并的有机提取液用硫酸钠干燥并真空浓缩。通过质谱测定产物的性质。 2-(4-氨基苯基)-6-甲基苯并咪唑由2-(4-硝基苯基)-5,6-二甲基苯并咪唑合成2-(4-氨基苯基)-5,6-二甲基苯并咪唑，2-(4-硝基苯基)-5,6-二甲基苯并咪唑的制备方法如下1,2-二氨基-4,5-二甲基苯(1.38g,10.1mmol)与4-硝基苯甲酸(1.69g,9.9mmol)混合，并溶于POCl3(10ml)中，加热回流2.5小时。使反应混合物冷却并小心地倒入冰中。滤出所得固体，用碳酸氢钠洗涤，无需进一步纯化即可使用。 2-(4-硝基苯基)-5,6-二甲基苯并咪唑如下制备2-(4-氨基苯基)-5,6-二甲基苯并咪唑在室温下搅拌4.5小时，将1g上述硝基苯并咪唑(31.1)溶于30％Na2S·9H2O(20ml)中。反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。合并的有机提取液用硫酸钠干燥并真空浓缩。通过质谱测定产物的性质。 2-(4-氨基苯基)-5,6-二甲基苯并咪唑接下来通过下列一种方法完成对称二酰胺的制备方法A将2-(4-氨基苯基)-6-氨基苯并咪唑(1mmol)悬浮于THF(5ml)中，向其中加入DIEA(2.5mmol)，并将混合物冷却至-78℃。向上述冷却的混合物中加入酰氯(2.5mmol)，并使其温热至室温过夜.向反应物中加入水(2ml)，并用乙酸乙酯萃取。合并的有机提取液用碳酸氢钠水溶液洗涤，并减压浓缩。所得残余物经硅胶(己烷/乙酸乙酯或甲醇/二氯甲烷)或反相HPLC(乙腈/水)纯化。
方法B将2-(4-氨基苯基)-6-氨基苯并咪唑(1mmol)和DMAP(催化量的(cat.))溶于吡啶(5ml)中。向上述溶液中加入酰氯(2.5mmol)，并将反应物在60℃搅拌过夜。使反应物冷却至室温，加入水使产物沉淀。过滤收集所得固体，用己烷和水以及碳酸氢钠水溶液洗涤。所得残余物经硅胶(己烷/乙酸乙酯或甲醇/二氯甲烷)或反相HPLC(乙腈/水)纯化。
方法C将2-(4-氨基苯基)-6-氨基苯并咪唑(1mmol)悬浮于THF(10ml)中，向其中加入在0.5ml水中的碳酸钾(2.5mmol)，并将混合物冷却至-78℃。向上述冷却的混合物中加入酰氯(2.5mmol)，并使其温热至室温过夜。向反应物中加入水(10ml)，并用乙酸乙酯萃取。合并的有机提取液用碳酸氢钠水溶液洗涤，并减压浓缩。所得残余物经硅胶(己烷/乙酸乙酯或甲醇/二氯甲烷)或反相HPLC(乙腈/水)纯化。
方法D将羧酸(2.2mmol)、EDC(2.2mmol)和DMAP(催化量的(cat.))溶于热吡啶中。向上述溶液中加入2-(4-氨基苯基)-6-氨基苯并咪唑(1mmol)，并加热至60℃过夜。使冷却的反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。有机层用碳酸氢钠洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。所得残余物经硅胶(己烷/乙酸乙酯或甲醇/二氯甲烷)或反相HPLC(乙腈/水)纯化。二酰基苯并咪唑类化合物合成包括在所公开通式中的下列化合物，并对其抑制IgE的能力进行试验。这些化合物如下所述。
(1)按照方法A，由2-(4-氨基苯基)-6-氨基苯并咪唑(0.195g,0.87mmol)和环己基羰基氯(0.291ml,0.319g,2.175mmol)制备2-(N-环己基甲酰基-4′-氨基苯基)-6-(环己基甲酰氨基)苯并咪唑。所得固体(76.7mg)经制备HPLC纯化。 (2)按照方法A，由2-(4-氨基苯基)-6-氨基苯并咪唑(0.195g,0.87mmol)和叔丁基乙酰氯(0.302ml,0.292g,2.175mmol)制备双叔丁基乙酰基苯并咪唑。所得固体(42.3mg)经制备HPLC纯化。 (3)按照方法A，由2-(4-氨基苯基)-6-氨基苯并咪唑(0.195g,0.87mmol)和环戊基羰基氯(0.227ml,0.228g,2.175mmol)制备双环戊基羰基苯并咪唑。所得固体(42.3mg)经制备HPLC纯化。 (4)按照方法C，由2-(4-氨基苯基)-6-氨基苯并咪唑(0.500g,2.23mmol)和金刚烷基羰基氯(1.063g,5.35mmol)制备双金刚烷基羰基苯并咪唑。所得固体经制备HPLC纯化，得到约100mg纯度为97％的产物。 (5)按照方法C，由2-(4-氨基苯基)-6-氨基苯并咪唑(0.500g,2.23mmol)和环丙基羰基氯(0.485ml,0.559g,5.35mmol)制备双环丙基羰基苯并咪唑。所得固体经硅胶(在二氯甲烷中的5％甲醇)纯化。HPLC显示产物纯度为94％。 (6)按照方法C，由2-(4-氨基苯基)-6-氨基苯并咪唑(0.500g,2.23mmol)和环丁基羰基氯(0.610ml,0.634g,5.35mmol)制备双环丁基羰基苯并咪唑。所得固体经硅胶(在二氯甲烷中的5％甲醇)纯化。HPLC显示产物纯度为97.4％。 (7)按照方法C，由2-(4-氨基苯基)-6-氨基苯并咪唑(0.500g,2.23mmol)和三甲基乙酰基氯(0.610ml,0.634g,5.35mmol)制备双-三甲基乙酰基苯并咪唑。所得固体经重结晶(丙酮/己烷)纯化，HPLC显示纯度为95％。 (8)按照方法C，由2-(4-氨基苯基)-6-氨基苯并咪唑(0.500g,2.23mmol)和噻吩乙酰基氯(0.660ml,0.860g,5.35mmol)制备双-2-噻吩乙酰基苯并咪唑。所得固体经硅胶(在二氯甲烷中的5％甲醇)纯化。HPLC显示产物纯度为92％。 (9)按照方法C，由2-(4-氨基苯基)-6-氨基苯并咪唑(0.500g,2.23mmol)和环庚羰基氯(0.610ml,0.634g,5.35mmol)制备双环庚羰基苯并咪唑。所得固体经制备HPLC纯化，得到纯度为98.8％的固体。如下合成环庚羰基氯向干燥的25ml圆底烧瓶中加入环庚甲酸(1.37ml,1.42g,10mmol)，并用氮气吹扫。用注射器向反应瓶中加入草酰氯(7.5ml，在二氯甲烷中的2M溶液)，然后加入1滴DMF。在室温搅拌反应物过夜，并使反应物真空浓缩。加入二氯甲烷(5ml)并真空浓缩以除去残余的草酰氯(重复5次)。 (10)按照方法A制备双-(N-三氟乙酰基脯氨酸)苯并咪唑，不同的是用二氯甲烷作溶剂、由2-(4-氨基苯基)-6-氨基苯并咪唑(0.448g,2.0mmol)和(s)-(-)-N-三氟乙酰基脯氨酰氯(42.0ml,0.1M二氯甲烷溶液)进行制备。所得固体经硅胶(在二氯甲烷中的5％甲醇)纯化。HPLC表明产物纯度为98.5％。 (11)如下合成双脯氨酸苯并咪唑将双-三氟乙酰基衍生物溶于甲醇(5ml)中，向其中加入氢氧化锂溶液(0.210g，在5ml水中)。将上述混合物加热至42℃保持2小时。反应混合物用二氯甲烷(5×15ml)萃取。将合并的有机提取液真空浓缩，得到固体，经HPLC分析表明纯度为95.6％。 (12)按照方法C，由2-(4-氨基苯基)-6-氨基苯并咪唑(0.500g,2.23mmol)和反式-2-苯基-1-环丙甲酰氯(0.831ml,0.966g,5.35mmol)制备双-反式-2-苯基-环丙羰基苯并咪唑。所得固体经硅胶(在二氯甲烷中的5％甲醇)纯化。HPLC显示产物纯度为95.5％。 (13)按照方法C，由2-(4-氨基苯基)-6-氨基苯并咪唑(0.425g,1.89mmol)和4-叔丁基环己基羰基氯(0.814g,4.25mmol)制备双-4-叔丁基环己基羰基苯并咪唑。所得固体经硅胶(在二氯甲烷中的5％甲醇)纯化。HPLC显示产物纯度为90％。 (14)按照方法C，由2-(4-氨基苯基)-6-氨基苯并咪唑(0.467g,2.08mmol)和1-苯基环己基羰基氯(1.046g)制备双-1-苯基环己基羰基苯并咪唑。所得固体经硅胶(在二氯甲烷中的5％甲醇)纯化。HPLC显示产物纯度为93.3％。 (15)如下合成双-反式-4-戊基环己基羰基苯并咪唑向反式-4-戊基环己基甲酸(0.424g,2.14mmol)中加入草酰氯(1.07ml,2M二氯甲烷溶液)，然后加入1滴DMF。使该混合物在室温反应1小时。向上述溶液中加入在吡啶(2ml)中的2-(4-氨基苯基)-6-氨基苯并咪唑(0.200g,0.89mmol)。将反应物加热至60℃过夜。将反应物冷却，滤出沉淀，并用碳酸氢钠和己烷洗涤。所得固体经制备HPLC纯化，得到纯度＞99％的固体。 (16)按照方法C,由2-(4-氨基苯基)-6-氨基苯并咪唑(0.530g,2.36mmol)和1-苯基环丙羰基氯(0.9625g,5.3mmol)制备双-1-苯基环丙羰基苯并咪唑。所得固体经硅胶(在二氯甲烷中的5％甲醇)纯化。HPLC显示产物纯度为93.4％。 (17)如下合成双-(2,2,3,3-四甲基环丙烷)羰基苯并咪唑向2,2,3,3-四甲基环丙烷甲酸(0.305g,2.14mmol)中加入草酰氯(1.07ml,2M二氯甲烷溶液)，然后加入1滴DMF。使该混合物在室温反应1小时。向上述溶液中加入在吡啶(2ml)中的2-(4-氨基苯基)-6-氨基苯并咪唑(0.200g,0.89mmol)。将反应物加热至60℃过夜。使反应物冷却，滤出沉淀，并用碳酸氢钠和己烷洗涤。所得固体经制备HPLC纯化，得到纯度＞99％的固体。 (18)按照方法D，由2-(4-氨基苯基)-6-氨基苯并咪唑(0.100g,0.44mmol)和4-甲基环己基甲酸(0.138g,0.96mmol)制备双-4-甲基环己基羰基苯并咪唑。所得固体经硅胶(在二氯甲烷中的5％甲醇)纯化。HPLC显示产物纯度为94.5％。 (19)如下合成双-1-苯基环己基羰基苯并咪唑向1-甲基环己烷甲酸(0.305g,2.14mmol)中加入草酰氯(1.07ml,2M二氯甲烷溶液)，然后加入1滴DMF。使该混合物在室温反应1小时。向上述溶液中加入在吡啶(2ml)中的2-(4-氨基苯基)-6-氨基苯并咪唑(0.200g,0.89mmol)。将反应物加热至60℃过夜。 使反应物冷却并滤出沉淀，用碳酸氢钠和己烷洗涤。所得固体经制备HPLC纯化，得到纯度＞99％的固体。
(20)如下制备双-二环[2.2.1]庚-2-羰基苯并咪唑向二环[2.2.1]庚烷甲酸(0.305g,2.14mmol)中加入草酰氯(1.07ml,2M二氯甲烷溶液)，然后加入1滴DMF。使该混合物在室温反应1小时。向上述溶液中加入在吡啶(2ml)中的2-(4-氨基苯基)-6-氨基苯并咪唑(0.200g,0.89mmol)。将反应物加热至60℃过夜。使反应物冷却并滤出沉淀，用碳酸氢钠和己烷洗涤。所得固体经制备HPLC纯化，得到纯度＞68％的固体。 (21)如下制备双-4-甲氧基环己基羰基苯并咪唑向4-甲氧基-1-环己烷甲酸(0.338g,2.14mmol)中加入草酰氯(1.07ml,2M二氯甲烷溶液)，然后加入1滴DMF。使该混合物在室温反应1小时。向上述溶液中加入在吡啶(2ml)中的2-(4-氨基苯基)-6-氨基苯并咪唑(0.200g,0.89mmol)。将反应物加热至60℃过夜。使反应物冷却并滤出沉淀，用碳酸氢钠和己烷洗涤。 (22)如下制备双-3-噻吩乙酰基苯并咪唑向3-噻吩乙酸(0.338g,2.14mmol)中加入草酰氯(1.07ml,2M二氯甲烷溶液)，然后加入1滴DMF。使该混合物在室温反应1小时。向上述溶液中加入在吡啶(2ml)中的2-(4-氨基苯基)-6-氨基苯并咪唑(0.200g,0.89mmol)。将反应物加热至60℃过夜。使反应物冷却并滤出沉淀，用碳酸氢钠和己烷洗涤。 (23)如下制备双-4-哌啶甲酰氨基苯并咪唑在-20℃，将双-N-boc-4-哌啶甲酰氨基苯并咪唑(0.400g)溶于1∶1的TFA∶CH2Cl2(4ml)中过夜。真空除去溶剂并加入水，在干冰上冷冻并冻干。如下合成Boc-保护的苯并咪唑向N-Boc-哌啶甲酸(1.293g,5.64mmol)中加入草酰氯(2.82ml,2M二氯甲烷溶液)，然后加入1滴DMF。使该混合物在室温反应1小时。向上述溶液中加入在吡啶(5ml)中的2-(4-氨基苯基)-6-氨基苯并咪唑(0.500g,2.24mmol)。将反应物加热至60℃过夜。使反应物冷却并滤出沉淀，用碳酸氢钠和己烷洗涤。HPLC分析表明所得固体的纯度＞99％。 IgE的一酰基苯并咪唑抑制剂与上述二酰基化合物有关的一类IgE抑制剂是不对称一酰基化苯并咪唑化合物。如下所述合成几种一酰基化合物(1)由一系列苯并咪唑中间体合成2-(N-环己羰基-4-氨基苯基)-5-三氟甲基苯并咪唑1)2-(4-硝基苯基)-5-三氟甲基苯并咪唑(指定为1.1)和2)2-(4-氨基苯基)-5-三氟甲基苯并咪唑(指定为1.2)。
(1.1)如下合成2-(4-硝基苯基)-5-三氟甲基苯并咪唑将1,2-二氨基-4-三氟甲基苯(1.76g,10.0mmol)与4-硝基苯甲酸(1.67g,9.8mmol)混合，溶于POCl3(12ml)中，并加热回流2.5小时。使反应混合物冷却并小心地倒入冰中。滤出所得固体，用碳酸氢钠洗涤，无需进一步纯化即可使用。 (1.2)由2-(4-硝基苯基)-5-三氟甲基苯并咪唑(1.1；如上)制备2-(4-氨基苯基)-5-三氟甲基苯并咪唑。将2-(4-硝基苯基)-5-三氟甲基苯并咪唑粗产物滤液溶于浓盐酸(15ml)中，向其中加入SnCl2·H2O(13.5g,59mmol)并加热回流16小时。使反应物冷却，并通过加入乙醇(75ml)使盐酸盐沉淀。
滤出固体，用乙醇洗涤，并溶于水中。通过加入浓氢氧化铵使该盐中和，并过滤分离游离碱。通过质谱确定该产物的性质。 (1)由胺，2-(4-氨基苯基)-5-三氟甲基苯并咪唑(1.2；如上)制备2-(N-环己羰基-4-氨基苯基)-5-三氟甲基苯并咪唑。将上述胺(0.239g,0.86mmol)溶于THF∶H2O(5ml,1∶1)中，然后加入碳酸钾(0.1213g,0.88mmol)和环己基羰基氨(130μl,0.95mmol)。将反应混合物在室温振摇23小时。向反应物中加入氯化钠，并用乙酸乙酯萃取该混合物。合并的有机提取液用水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。所得固体经制备TLC纯化(在二氯甲烷中的10％甲醇)。 由一系列苯并咪唑中间体合成下一个化合物(2)，即2-(N-环己羰基-4-氨基苯基)-5-氟苯并咪唑1)2-(4-硝基苯基)-5-氟苯并咪唑(指定为2.1)和2)2-(4-氨基苯基)-5-氟苯并咪唑(指定为2.2)。
(2.1)如下合成2-(4-硝基苯基)-5-氟苯并咪唑将1,2-二氨基-4-氟苯(1.26g,10.0mmol)与4-硝基苯甲酸(1.67g,9.8mmol)混合，溶于POCl3(10ml)中，并加热回流2.5小时。使反应混合物冷却并小心地倒入冰中。滤出所得固体，用碳酸氢钠洗涤，无需进一步纯化即可使用。 (2.2)如下制备2-(4-氨基苯基)-5-氟苯并咪唑。在室温和搅拌下，将1g上述硝基苯并咪唑(2.1)溶于30％Na2S·9H2O(20ml)中24小时。反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。合并的有机提取液用硫酸钠干燥并真空浓缩。通过质谱确定该产物的性质。 (2)如下制备2-(N-环己羰基-4-氨基苯基)-5-氟苯并咪唑将0.100g(0.44mmol)上述胺(2.2)溶于吡啶(1ml)中，然后加入环己烷羰基氯(63.2μl)，并加热至60℃过夜。反应物用水(8ml)稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机馏分合并，用硫酸钠干燥并真空浓缩。所得固体经闪式色谱纯化(在二氯甲烷中的5％甲醇)。 由一系列苯并咪唑中间体合成下一个化合物(3)，即2-(N-3′,4′-二氯苯甲酰基-4-氨基苯基)-3,4-二甲基苯并咪唑1)2-(4-硝基苯基)-4,5-二甲基苯并咪唑(指定为3.1)和2)2-(4-氨基苯基)-4,5-二甲基苯并咪唑(指定为3.2)。
(3.1)如下合成2-(4-硝基苯基)-4,5-二甲基苯并咪唑将1,2-二氨基-3,4-二甲基苯(1.36g,9.8mmo1)与4-硝基苯甲酸(1.67g,9.8mmol)混合，溶于POCl3(10ml)中，并加热回流2.5小时。使反应混合物冷却并小心地倒入冰中。滤出所得固体，用碳酸氢钠洗涤，无需进一步纯化即可使用。 (3.2)如下合成2-(4-氨基苯基)-4,5-二甲基苯并咪唑在室温和搅拌下，将1g上述硝基苯并咪唑(3.1)溶于30％Na2S·9H2O(20ml)中2.5小时。反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。合并的有机提取液用硫酸钠干燥并真空浓缩。通过质谱确定该产物的性质。 (3)如下制备2-(N-环己羰基-4-氨基苯基)-3,4-二甲基苯并咪唑将0.0954g(0.402mmol)上述胺(3.2)溶于吡啶(1ml)中，然后加入环己烷羰基氯(57.6μl)，并加热至60℃过夜。反应物用水(8ml)稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机馏分合并，用硫酸钠干燥并真空浓缩。所得固体经闪式色谱纯化(在二氯甲烷中的5％甲醇)。 IgE下调活性在体外和体内分析中，对所有公开的化合物抑制IgE的能力进行试验。在体外和体内试验中它们均具有上述活性。化合物在体外试验中的活性(IC50)在约100pM至1nM的范围内。在体内分析中，IC50的范围是约100μg/kg体重/天至约10mg/kg体重/天。总的来说，二酰基苯并咪唑化合物比一酰基苯并咪唑化合物更为有效。IgE反应的抑制采用上述体外和体内分析测定本发明小分子的抑制活性。上述所有化合物均具有抑制IgE反应的活性。在体外分析中，Ⅰ-Ⅺ种化合物的50％抑制浓度为1pM至10μM。在体内分析中，当分多次剂量(如每天2-4次)、以至少连续2-7天给药时，各化合物的有效浓度范围是从小于约0.01mg/kg/天至约25mg/kg/天。因此，本发明的小分子抑制剂适用于降低抗原引起的IgE浓度增加，因此可用于治疗IgE依赖过程、例如变态反应和尤其是变应性气喘。治疗方案有效治疗具体的变态反应或疾病的IgE抑制剂化合物的量取决于疾病的性质，并且可以通过标准临床技术确定。在给定状态所用的准确剂量还将取决于所选择的化合物以及疾病的严重程度，并且应该根据医师的判断和每个患者的情况决定。医师根据患者IgE的水平与肺的标准指数和血液动力学的变化之间的剂量反应关系确定和调整合适的剂量。此外，本领域专业人员可以理解，按照本文所公开的体外和体内筛选方案、无需进行过多的实验即可确定剂量范围(参见例如，Hasegawa等，J.Med.Chem.40:395-407(1997)和Ohmori等，Int.J.Immunopharmacol.15:573-579(1993)；采用类似的体外和体内分析通过萘衍生物确定抑制IgE的剂量-反应关系；该文献结合在本文中作为参考)。
最初，化合物的合适剂量通常为约0.001mg至约300mg/kg体重/天，分多次剂量给药，更有效的是约0.01mg至约100mg/kg体重/天，分多次剂量给药。所述化合物优选以适合于下列途径的药物制剂形式系统给药，所述途径是例如口服、气溶胶、静脉内、皮下或任何其他可有效提供系统剂量活性化合物的途径。药物制剂的组合物是本领域公知的。优选的治疗方案包括定期给药。此外，对于连续接触变应原引发的变应性反应可以进行长期治疗。对于单一变应原激发的动物，连续2-7天，每天一次或每天两次给药可以有效地抑制IgE反应。因此，优选的方案是，以规定的时间间隔、至少连续2天施用该化合物。当然，治疗方案、包括给药频率和治疗时间可以由专业医师根据变应原的性质、剂量、频率和接触变应原的时间以及标准临床指数决定，并且可以根据需要进行调整，以最佳地下调IgE。
在本发明的一个具体实施方案中，可以将IgE抑制化合物与所公开的一种或多种其他小分子抑制剂联合给药，以产生最佳的患者IgE反应下调作用。再者，可以预见，一种或多种本发明化合物可以与已知的或以后发现的治疗变态反应或气喘的基础起因以及急性症状的其他药物联合给药。预期包括在本发明范围内这种联合治疗包括将一种或多种小分子IgE抑制剂与一种或多种其他已知有效减轻至少一种所述疾病症状的成分混合。在变化的方式中，本文所公开的小分子IgE抑制剂可以与其他药物分别给药，但是应在同样的病程中分别给药，其中IgE抑制剂和缓解化合物根据其独立的有效治疗方案给药。
尽管已经详细描述了许多本发明的优选具体实施方案及其变化形式，但是其他的改进和方法的使用对于本领域的专业人员来说是显而易见的。因此，应该理解，不背离本发明精神和权利要求范围的各种应用、改进和替代方式是等价的。
权利要求
1．药物组合物，含有一种或多种下列化合物 其中X和Y独立地选自H、烷基、烷氧基、芳基、取代芳基、羟基、卤素、氨基、烷氨基、硝基、氰基、CF3、OCF3、CONH2、CONHR和NHCOR1；其中R选自H、CH3、C2H5、C3H7、C4H9、CH2Ph和CH2C6H4-F(p-)；并且其中R1和R2独立地选自烷基、环烷基取代的环烷基、多环环烷基、稠环脂族基、环丙基、取代的环丙基、环丁基、取代的环丁基、环戊基、取代的环戊基、环己基、取代的环己基、环庚基、取代的环庚基、双环庚基、双环辛基、双环壬基、取代的双环炔基、金刚烷基和取代的金刚烷基。 其中X选自H、烷基、烷氧基、芳基、取代芳基、羟基、卤素、氨基、烷氨基、硝基、氰基、CF3、OCF3、CONH2、CONHR和NHCOR1；其中R选自H、CH3、C2H5、C3H7、C4H9、CH2Ph和CH2C6H4-F(p-)；并且Y选自一、二和三取代的H、烷基、烷氧基、芳基、取代芳基、羟基、卤素、氨基、烷氨基、硝基、氰基、CF3、OCF3、CONH2、CONHR和NHCOR1；其中R1选自烷基、环烷基取代的环烷基、多环环烷基、稠环脂族基、环丙基、取代的环丙基、环丁基、取代的环丁基、环戊基、取代的环戊基、环己基、取代的环己基、环庚基、取代的环庚基、双环庚基、双环辛基、双环壬基、取代的双环炔基、金刚烷基和取代的金刚烷基等。
2．权利要求1的药物组合物，其中R1和R2取代基选自烷基、芳基、CF3、CH3、OCH3、OH、CN、COOR和COOH。
3．权利要求1的药物组合物，其中所述化合物是式A化合物。
4．权利要求3的药物组合物，其中所述化合物选自
5．权利要求1的药物组合物，其中所述化合物是式B化合物。
6．权利要求5的药物组合物，其中所述化合物选自
7．权利要求1-6中任一项的药物组合物，用于治疗与IgE过多有关的疾病。
8．权利要求7的药物组合物，还含有至少一种其他的具有减轻至少一种与IgE过多有关的疾病症状的成分。
9．权利要求8的药物组合物，其中所述至少一种其他成分选自短效β2-肾上腺素能兴奋剂、长效β2-肾上腺素能兴奋剂、抗组胺药、磷酸二酯酶抑制剂、抗胆碱能药、皮质类固醇、炎性介质释放抑制剂和白三烯受体拮抗剂。
10．权利要求1-6中任一项的药物组合物在制备治疗与IgE过多有关疾病的药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及二酰基苯并咪唑类似物，它们是对变应原反应的IgE的抑制剂。这些化合物适用于治疗变态反应和/或气喘或其中IgE为致病原的其他疾病。
文档编号A61K31/00GK1317965SQ99809101
公开日2001年10月17日 申请日期1999年5月21日 优先权日1998年5月22日
发明者J·西尔卡, M·L·里查兹, M·G·坎贝尔, M·W·马约尔 申请人:阿文尼尔药品公司