取代脲衍生物及其在药物中的应用
【专利说明】取代脲衍生物及其在药物中的应用 发明领域
[0001] 本发明属于制药领域。本发明提供了一类新的取代脲衍生物及其组合物和用于治 疗FLT3介导或FLT3-ITD引起的疾病的用途。此类化合物是一种治疗、缓解或预防与酪氨 酸激酶活性有关的疾病或病症，或其一种或多种症状的新型取代脲类化合物。
[0002] 发明背景
[0003] 酪氨酸激酶（RTK)活性的失调或过度、不规律的活性已经在许多疾病状况下被观 察到，包括良性的和恶性的增殖紊乱、炎症紊乱、免疫系统紊乱，其是由免疫系统不适当的 激活引起的，会导致例如自身免疫疾病。到目前为止，大约有58种受体酪氨酸激酶，包括 VEGF受体，PDGF受体（PDGF受体（PDGFR)家族由4种RTK组成：PDGFR-a和-b、c-KIT和 FLT3)，和flk受体家族等。这些受体可以将信号转导至其他酪氨酸激酶，如Src，Raf，Frk， Btk，Csk，Abl，Fes/Fps，Fak，Jak，Ack等。
[0004]FLT3在造血干细胞的增殖和变异中起重要作用，该受体的激活突变或超表达 在AML(急性髓性细胞性白血病）中被发现（参见HeinrichMini-Reviews,药物化学 (2004) 4(3) :255-271;Kiyoi等，lntJHematol(2005) 82:85-92)。研究显示FLT3 抑制剂 CEP-701能有效地降低自身免疫脑脊髓炎（EAE)实验，多发性脑硬化老鼠模型中的髓磷脂 损失（参见Whartenby等，PNAS(2005) 102:16741-16746)。在患有朗氏细胞组织细胞增多 症和系统性红斑狼疮的患者血清中发现高水平的FLT3配体，这进一步暗示着，FLT3在那 些自身免疫疾病的树突状细胞前体失调中进行信号传导（参见Rolland等，JImmunol. (2005) 174:3067-3071)。
[0005]FLT3内部串联重复的ITD被激活（FLT3-ITD)，在大约20 %的急性髓细胞性 白血病人中发现，且与一些不良预后相关联。有研究表明，FLT3-ITD抑制剂起着阻碍 诱发恶性肿瘤发病机理的角色和在AML病人中有效治疗目标的作用（参见Catherine 等，Nature(2012) 485:260-263)。FLT3的突变经常发生在AML患者和包含膜旁内部串联的 重复（ITD)的编码区域或点的突变的酪氨酸激酶域（TKD)。FLT3-ITD和FLT3-TKD突变由 于FLT3受体的二聚作用和活性引起配体独立扩散。FLT3-ITD的高变异野生型等位基因的 比例与成人和小孩的不良预后相关（参见ASMoore等，Leukemia(2012) 26:1462-1470)。
[0006]bcr-Abl是抑制pH阳性的慢性髓性白血病（CML)和急性成淋巴细胞白血病（ALL) 细胞的癌化、无限增殖的酪氨酸激酶。bcr-Abl蛋白质，其是在慢性髓性白血病（CML)全部 患者的90%中和急性成淋巴细胞白血病（ALL)成人患者的15-30%中存在的组成型活性的 细胞质的酪氨酸激酶。许多研究已展示bcr-Abl的激活是该嵌合型蛋白质致癌能力所需 要。
[0007] 近年来，在AML中III型受体酪氨酸激酶家族中的成员c-KIT基因的异常引起人 们的重视。c-KIT基因突变导致其活化不依赖与受体配基结合，从而使细胞出现异常增殖， 导致癌症的发生。白血病细胞中c-KIT基因突变与白血病的发生、治疗剂预后有密切关系。 c-KIT受体也可以通过突变被组成性激活，导致细胞异常增殖并发展成诸如肥大细胞增多 症（D816V突变）等疾病，和多种癌症，如GIST(c-KITA27,近膜缺失）。
[0008] 研究者们对于开发激酶抑制剂用于癌症的治疗有相当大的兴趣。本发明提供一种 新型的取代脲类化合物用于治疗、缓解或预防与酪氨酸激酶活性有关的疾病或病症，特别 是c-KIT突变，RET、roGFR、Bcr-ABL和FLT3介导或FLT3-ITD引起的疾病及其相关并发症， 可用于治疗增殖性疾病，特别是血癌，尤其是用于治疗AML及其相关的并发疾病。
【发明内容】
[0009] 本发明提供了用于药物治疗的取代脲类衍生物及其药物组合物和用于调节Abl 和FLT3激酶活性和用于抑制FLT3-ITD的一系列取代脲类化合物及用于治疗c-KIT突变， RET、roGFR、Bcr-ABL和FLT3介导或FLT3-ITD引起的疾病的药物的用途。本发明的化合物 显示出对FLT3/ITD突变型MV4-11细胞增殖具有较强的抑制活性。
[0010] 一方面，本发明提供一种如式（I)的所示的取代脲类化合物或如式（I)所示的化 合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、酯、 药学上可接受的盐或它的前药，
[0012] 其中：
[0013] E1和E2各自独立地为N或CH;
[0014] E3为-0_、-S-、-CH2-或-NH-;
[0015] E4为一个键、-0-、-S-、-CH2_ 或-NH-;
[0016] E为C112亚杂芳基；
[0017] G为-0_、-S-、-CH2_、-C( = 0)_、-C( = 0)NH-或-NH-;
[0018] R为C3 12杂环基；
[0019] η为 1、2、3 或 4;
[0020] 其中，所述的Q12亚杂芳基和C3 12杂环基任选独立地被氢、烷基、氟、氯、溴、硝基、 三氟甲基、氨基、羧基或羟基单取代或相同或不同的多取代。
[0022] 其中，X、Y、Z、Z1、Z2、Z3和Z4各自独立地为N或CH;
[0023] T为-〇-、-S-、_NH_ 或者-CH2-。
[0024] 另外一些实施例中，E为
[0026]其中，各X1、X2和X3独立地为-CH2_、-0-、-C( = 0) _、-NH-或-S-;
[0027] q为 0、1、2、3 或 4。
[0028] 另外一些实施例中，R为
[0029] 另一方面，本发明提供一种化合物，或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮 氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它的前药，具有以下其中之 一的结构：
[0031] 另一方面，本发明还提供了一种药物组合物，该药物组合物包含本发明所述的化 合物，更进一步地包含药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂和媒介物中至少一种。
[0032] 在一些实施例中，本发明所述的药物组合物，其更进一步地包含用于治疗增殖性 疾病、自体免疫疾病或炎性疾病的其他活性药剂，其中其他活性药剂为化学治疗药物，抗增 殖剂，抗炎性试剂，免疫抑制剂，免疫刺激剂，用于治疗动脉粥样硬化的药物，用于治疗肺纤 维化的药物，CDK4/6激酶抑制剂，ABL抑制剂，ABL/Scr抑制剂，极光激酶抑制剂，Bcr-ABL的 非-ATP竞争性抑制剂，c-KIT突变抑制剂，RET抑制剂，TOGFR抑制剂，VEGFR抑制剂，FLT3 抑制剂，FLT3-ITD抑制剂或它们的组合。
[0033] 在一些实施例中，本发明所述的药物组合物，其中所述的其他活性药剂是苯丁 酸氮芥，美法仑，环磷酰胺，异环磷酰胺，白消安，卡莫司汀，洛莫司汀，链脲佐菌素，顺铂， 卡铂，奥沙利铂，达卡巴嗪，替莫唑胺，丙卡巴肼，甲氨蝶呤，氟尿嘧啶，阿糖胞苷，吉西他 滨，巯基嘌呤，氟达拉滨，长春碱，长春新碱，长春瑞滨，紫杉醇，多西紫杉醇，拓扑替康，伊 立替康，依托泊苷，曲贝替定，更生霉素，多柔比星，表柔比星，道诺霉素，米托蒽醌，博来 霉素，丝裂霉素C，伊沙匹隆，他莫昔芬，氟他胺，戈那瑞林类似物，甲地孕酮，强的松，地塞 米松，甲泼尼龙，沙利度胺，干扰素α，亚叶酸钙，西罗莫司，西罗莫司脂化物，依维莫司， 阿法替尼，alisertib，amuvatinib，阿帕替尼，阿西替尼，硼替佐米，波舒替尼，brivanib， cabozantinib，西地尼布，crenolanib，克卓替尼，dabrafenib，dacomitinib，danusertib， 达沙替尼，dovitinib，厄洛替尼，foretinib，ganetespib，吉非替尼，ibrutinib，埃克 替尼，伊马替尼，iniparib，拉帕替尼，lenvatinib，linifanib，linsitinib，马赛替尼， momelotinib，莫替沙尼，来那替尼，尼罗替尼，niraparib，oprozomib，olaparib，帕挫 帕 尼，pictilisib，ponatinib，quizartinib，regorafenib，rigosertib，rucaparib， ruxolitinib，塞卡替尼，saridegib，索拉非尼，舒尼替尼，tasocitinib，telatinib， tivantinib，tivozanib，tofacitinib，trametinib，凡德他尼，veliparib，威罗菲尼， vismodegib，volasertib，阿仑单抗，贝伐单抗，brentuximabvedotin，卡妥索单抗，西妥昔 单抗，地诺单抗，吉妥珠单抗，伊匹单抗，尼妥珠单抗，奥法木单抗，帕尼单抗，利妥昔单抗， 托西莫单抗，曲妥珠单抗，卡博替尼，普纳替尼，Midostaurin，Pacritinib，quizartinib， gilteritinib，AKN-028，AT-9283，Crenolanib，ENMD-2076，Famitinib，Dovitinib， PLX-3397，palbociclib，abemaciclib，ribociclib，rigosertibsodium，Selinexor， Roniciclib，AT-7519,Seliciclib，Alvocidib或它们的组合。
[0034] 另一方面，本发明涉及所述的化合物或药物组合物在制备用于预防、处理、治疗、 缓解、或减轻患者增殖性疾病、自体免疫疾病或炎性疾病的药物中的用途。
[0035] -些实施例中，本发明所述的用途，其中所述增殖性疾病是慢性髓性白血病，胃 肠道间质瘤，急性早幼粒细胞白血病，急性粒单核细胞白血病，急性单核细胞白血病，急性 红白细胞白血病，急性巨核细胞白血病，急性微分化型粒细胞白血病，急性髓细胞白血病 (AML)，突变的慢性髓性白血病（CML)，急性淋巴细胞白血病（ALL)，白血病，慢性淋巴细胞 白血病，原发性巨球蛋白血症，单核细胞白血病，类白血病反应，再生障碍性贫血，紫癜，继 发性良性单克隆丙种球蛋白病，半分子病，结直肠癌，胃癌，乳腺癌，肺癌，肝癌，前列腺癌， 胰腺癌，甲状腺癌，肾癌，脑瘤，颈癌，中枢神经系统癌症，恶性胶质瘤，骨髓增生病，贫血，动 脉粥样硬化，肺纤维化，风湿性疾病，丘疹性黏蛋白沉积症，家族性脾性贫血，淀粉样变，传 染性单核细胞增多症，恶性组织细胞病，淋巴癌，冷球蛋白血症，非淋巴网状系统肿瘤，多发 性骨髓瘤，粒细胞肉瘤，孤立性浆细胞瘤，重链病，轻链病，恶性淋巴瘤，溶骨性病变，淋巴母 细胞瘤，非霍奇金淋巴瘤，Sezary综合征，传染性单核细胞增多症，急性组织细胞增多症，霍 奇金淋巴瘤，毛细胞白血病，结肠癌，直肠癌，肠道息肉，小细胞肺癌，神经母细胞瘤，神经内 分泌细胞肿瘤，胰岛细胞瘤，甲状腺髓样癌，黑色素瘤，视网膜母细胞瘤，子宫癌，卵巢癌，头 颈部鳞癌，消化道恶性肿瘤，非小细胞肺癌，宫颈癌，睾丸肿瘤，膀胱癌，骨髓瘤或AML相关 的并发症。
[0036] 另外一些实施例中，本发明所述的用途，其中AML相关的并发症是指患者表现出 来的症状，即感染、出血、成人呼吸窘迫综合征、结节病、胸腔积液、肺纤维化、心包积液、心 律失常、高血压、心脏功能衰竭、急腹症、门脉高压、肾功能不全、肝脾脓肿、贫血、血栓、糖尿 病、尿崩症、电解质紊乱、神经系统并发症、颅内出血、股骨头坏死、骨关节病变、皮肤损害、 网膜出血、视盘水肿、结膜充血、水肿、前房积脓脉络膜浸润、虹膜浸润、玻璃体混浊视力减 退、眼眶肿块、眼球突出、急性青光眼、绿色瘤、牙龈增生、口腔黏膜病变、Sweets综合征、坏 疽性脓皮病、关节炎及血管炎综合征等。
[0037] -些实施例中，本发明所述的用途，其中所述自体免疫疾病是白血病，慢性髓性白 血病，胃肠道间质瘤，急性髓细胞白