8. 6Hz, 1H),7. 28 (s, 2H),7. 01 (d,J= 8. 8Hz, 2H),6. 62 (d,J= 6. 0Hz, 1H),4. 64 -4. 42 (m, 2H), 3. 94 - 3. 92 (m, 2H) , 3. 68 - 3. 65 (m, 2H), 2. 97-2. 95 (m, 2H) ,2.82- 2. 50 (m, 4H),L40 (s, 9H).
[0150] 实施例2:
[0151] 1-[5-(叔丁基）异恶唑-3-基]-3-{5-[(7-(3-吗啉代丙氧基）喹唑啉-4-基） 硫基]-1，3, 4-噻二唑-2-基}脲
[0153] 步骤1) 5-氨基-1，3, 4-噻二唑-2-硫醇
[0154] 将硫代氨基脲（1. 0g, 11.Ommol)和二硫化碳（4.lg, 55mmol)溶于 40mLDMF中，溶 液于80度下反应3h，TLC检测反应已经完全，减压浓缩，直接柱层析分离（V(MeOH)/V(DCM) =1/10)，得到白色固体1.lg，收率76%。
[0155] MS-ESI: (ESI,pos.ion)m/z：134. 1[M+1] +
[0156] 步骤2)l-(5-(叔丁基）异恶唑基）(5-疏基 -1，3, 4-卩莖一唑-2-基）脈
[0157] 将5-氨基-1，3, 4-噻二唑-2-硫醇（500mg，3. 76mmol)溶解在乙腈（20mL)中，室 温下依次加入苯基（5_(叔丁基）异唑-3-基）氨基甲酸酯（1.46g，5. 64mmol)，搅拌均勾 后滴加三乙胺（1. 0mL)，溶液于85度下反应24小时，减压浓缩，直接柱层析分离（V(MeOH) / V(DCM) = 1/20)，得到白色固体 225mg，收率 20. 1%。
[0158] MS-ESI: (ESI,pos.ion)m/z：300. 4[M+1] +
[0159] 步骤3)7-(3-吗啉丙氧基）喹啉-4 (1H)-酮
[0160] 将3-(4-吗啉）-1-丙醇（1. 33g, 9. 2mmol)溶于40mL无水DMF中，-10度条件下 分批加入氢化钠（366mg，30. 5mmol)，保持该温度条件下继续搅拌0. 5小时，再滴加7-氟喹 啉-4(1H)_酮（1. 0g，6.lmmol)的无水DMF(lOmL)溶液，滴加完毕，100度反应10小时，TLC 检测反应已经完全，加水（50mL)淬灭反应，减压浓缩，直接柱层析分离（V(MeOH)/V(DCM)= 1/20)，得到白色固体350mg，收率20. 1 %。
[0161] MS-ESI: (ESI,pos.ion)m/z：289. 2[M+1] +
[0162] 步骤4) 4- (3- ((4-氯喹唑啉-7-基）氧基）丙基）吗啉
[0163] 将 7-(3-吗啉基）喹啉-4(1Η)_ 酮（300mg，1.05mmol)，三氯氧磷 (874mg，5. 75mmol)置于100mL单口瓶中，反应液于100度反应3小时，然后冷却至室温，加 水（50mL)淬灭反应，滴加lmol/L氢氧化钠水溶液调节pH= 9,二氯甲烧（500mL)萃取，无 水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离（V(MeOH)/V(DCM) = 1/20)，得到白色固体216mg，收 率 67%。
[0164] MS-ESI: (ESI,pos.ion)m/z：308. 2[M+1] +
[0165] 步骤4) 1- [5-(叔丁基）异恶唑-3-基]-3- {5- [ (7- (3-吗啉代）喹唑啉-4-基） 硫基]-1，3, 4-噻二唑-2-基}脲
[0166] 将1-(5-(叔丁基）异恶唑-3-基）-3-(5-巯基_1，3, 4-噻二唑-2-基）脲 (110.611^，0.371111]1〇1)，4-(3-((4-氯喹挫啉-7-基）氧基）丙基）吗啉（10011^，0.331111]1〇1) 和碳酸钾（136. 7mg, 1.Ommol)置于100mL单口瓶中，加入20mL乙腈，溶液于85度下反应6 小时，TLC检测反应已经完全，过滤，滤液减压浓缩，柱层析分离（V(MeOH)/V(DCM) = 1/20)， 得到白色固体12mg，收率6· 4%。
[0167] MS-ESI: (ESI,pos.ion)m/z：571. 3[M+1] +
[0168] 4NMR(400MHz，d6-DMS0)δ10. 16 (s，1H)，8. 94 (s，1H)，8. 15 (d，J= 9.OHz, 1H),7. 43 (dd,J= 11. 6, 2. 4Hz, 2H),6. 81 (s, 1H),6. 57 (s, 1H),4. 27 (t,J= 6. 2Hz, 2H),3. 68 - 3. 54 (m, 6H),2. 46 (s, 4H),1. 99 (t,J= 10.OHz, 2H) ,1-31 (s, 9H).
[0169] 实施例3-4
[0170] 采用相应的原料，按照合成方法所示的步骤合成实施例3-4:
[0171]
[0172] 生物实施例1MV4-11细胞增殖抑制活性
[0173] 实验方法：
[0174] 细胞实验条件：
[0175]
[0176] 1)细胞铺板：
[0177]a.配制完全培养基，充分混匀。
[0178]b.复苏细胞，传两代左右选择生长状态良好的细胞株。
[0179]c.将细胞培养瓶从培养箱中取出，核对瓶上标记的细胞名称，培养基类型及细胞 代数。
[0180]d.用移液管将细胞悬液移入离心管中，800-1000rpm的转速离心3-5分钟。
[0181]e.吸弃离心管中的细胞上清液。
[0182]f.向离心管中加适当体积的培养基，轻柔吹打使细胞重悬均匀。
[0183]g.使用Vi-CellXR细胞计数仪计数。
[0184] h.将细胞悬液调至合适浓度。
[0185]i.将细胞悬液加入底透壁白的96孔板中，100微升/孔。标记细胞名称，种板密 度，日期等详细信息，将培养板放置于〇) 2培养箱中过夜。
[0186] 2)化合物的准备和添加：
[0187] i)化合物板的准备（在DMS0中稀释至10个浓度）：
[0188] 用DMS0将化合物配制成10mm的储存液，用时稀释成4mm，再用DMS0稀释成0. 4mm， 以0. 4mm为最高浓度，用DMS0逐步3倍稀释，得到10个浓度梯度的化合物。Staurosporine 作为阳性对照药。
[0189]ii)化合物的添加：
[0190] a.从相应的化合物板中移取0.5U1加入过夜培养的细胞培养板中。
[0191] b.在37°C培养箱中孵育72小时。
[0192] 3)检测及分析
[0193] a.化合物处理72小时后，在倒置显微镜下观察细胞形态，DMS0对照孔中的细胞生 长状态正常，未见有污染现象。
[0194] b.将细胞培养板放置室温中平衡30分钟。
[0195] c.将细胞活性检测试剂100μ1/孔加入培养板中。
[0196] d.在振板机上混匀2分钟，诱导细胞溶解。
[0197] e.将96孔板在室温中放置10分钟，使其发光信号稳定。
[0198] f.粘贴白色的底膜于培养板底部，使用FleXStation3测板（相关设置为：发光， 整合时间500ms)。
[0199] g.记录分析所得的实验结果。
[0200] 表3本发明代表化合物的体外细胞学抑制活性
[0201]
[0202] 实验结论
[0203] 表3结果显示，本发明的化合物对MV4-11细胞增殖均具有较好的抑制活性。
[0204] 虽然，上文中已经用一般性说明、【具体实施方式】及试验，对本发明作了详尽的描 述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见 的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的 范围。
【主权项】
1. 一种如式α)所示的化合物，或如式α)所示的化合物的立体异构体、几何异构体、 互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或它的前药， 其中：Ε1和Ε 2各自独立地为Ν或CH ; Ε3为-0-、-S-、-CH 2_ 或-ΝΗ-; Ε4为一个键、-0_、-S-、-CH 2-或-ΝΗ-; Ε为Q 12亚杂芳基； G 为-0-、-S-、-CH2-、-C ( = 0) -、-C ( = 0) NH-或-NH-; R为C312杂环基； η 为 1、2、3 或 4 ; 其中，所述的Q 12亚杂芳基和C 3 12杂环基任选独立地被氢、烷基、氟、氯、溴、硝基、三氟 甲基、氨基、羧基或羟基单取代或相同或不同的多取代。2. 根据权利要求1所述的化合物，其中其中，X、Y、Z、Z1、Z2、Z3和Z 4各自独立地为N或CH ; T 为-〇-、-S-、-NH-或者-CH2-。3. 根据权利要求2所述的化合物，其中， E为4. 根据权利要求1所述的化合物，其中，其中，各 X1、X2和 X 3独立地为-CH 2_、-0-、-C ( = 0) -、-NH-或-S-; q 为 0、1、2、3 或 4。5. 根据权利要求1所述的化合物，其中， R为6. -种化合物，其为如下所示结构：或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、 酯、药学上可接受的盐或它的前药。7. 药物组合物，包含权利要求1所述的化合物，进一步包含药学上可接受的载体、赋形 剂、稀释剂、辅剂和媒介物中的至少一种。8. 根据权利要求1-6任一项所述的化合物或权利要求7所述的药物组合物，在制备用 于预防、处理、减轻或治疗患者增殖性疾病、自体免疫疾病、炎性疾病或创伤性脑损伤疾病 药物中的用途。9. 根据权利要求8所述的用途，所述的疾病为FLT3介导或FLT3-ITD引起的疾病。10. -种药物联合，其包含权利要求1-6任一项所述的化合物或权利要求7所述的药物 组合物和一种或多种用于治疗增殖性疾病、自体免疫疾病或炎性疾病的其他活性药剂；其 中所述的其他活性药剂是指化学治疗药物，抗增殖剂，免疫抑制剂，免疫刺激剂，抗炎性试 剂，CDK4/6激酶抑制剂，ABL抑制剂，ABL/Scr抑制剂，极光激酶抑制剂，Bcr-ABL的非-ATP 竞争性抑制剂，c-KIT突变抑制剂，RET抑制剂，PDGFR抑制剂，VEGFR抑制剂，FLT3抑制剂， FLT3-ITD抑制剂或它们的组合。
【专利摘要】本发明提供了取代脲类衍生物(如式(I)所示的化合物)或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它的前药，及其药物组合物。该类化合物能够用于调节FLT3激酶活性和用于抑制FLT3-ITD激酶，同时能制备用于治疗FLT3介导或FLT3-ITD引起的疾病的药物的用途。
【IPC分类】A61P1/16, A61P35/02, A61P9/12, A61P25/00, A61P9/04, A61P35/04, C07D413/12, A61P9/06, A61P29/00, A61P1/02, A61P13/12, A61P37/02, A61P7/06, A61P17/00, A61P3/10, A61P19/00, A61P5/14, C07D417/14, A61P35/00, A61P11/00, A61K31/5377, A61P3/12, C07D513/04, A61P7/12, A61P9/10, A61P27/02, A61P19/02, A61P7/02, A61P27/06, A61P31/00, A61P7/00
【公开号】CN105461709
【申请号】CN201510628849
【发明人】刘兵, 龙伯华, 张英俊, 郑常春, 许娟, 王兴安, 欧阳罗
【申请人】广东东阳光药业有限公司
【公开日】2016年4月6日
【申请日】2015年9月25日