作为PI3K抑制剂的吡啶并[1,2-a]嘧啶酮类似物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一类作为PI3K抑制剂的吡啶并[l，2-a]嘧啶酮类似物，具体地，本发 明涉及式（I)所示化合物或其药学上可接受的盐。
【背景技术】
[0002] PI3K通路是人体癌细胞中最常发生变异的地方，可导致细胞的增殖，活化，放大信 号。
[0003]PI3K激酶（磷脂酰肌醇3-激酶，PI3Ks)属于脂质激酶家族，能够磷酸化磷脂 酰肌醇的肌醇环3' -0H端。磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol-3_kinase，PI3 K)为一种由调节亚单位p85或plOl和催化亚单位pllO组成的脂激酶，通过催化磷脂酰 肌醇 4, 5_ 二憐酸（phosphatidylinositol4, 5-bisphosphate,PIP2)憐酸化为憐脂醜肌醇 3, 4, 5-三憐酸（phosphatidylinositol3, 4, 5-trisphosphate,PIP3)而激活下游的Akt等 从而对细胞的增殖、生存和代谢等起关键作用。因此抑制磷酸酯酰肌醇3激酶，可以影响 PI3K通路，从而抑制癌细胞的增殖与活化。
[0004]肿瘤抑制基因PTEN(phosphataseandtensionhomologdeletedonchromosome ten)使PIP3去磷酸化生成PIP2,从而实现PI3K/Akt信号通路的负性调节，抑制细胞增殖 和促进细胞凋亡。PI3K基因突变和扩增在癌症中频繁发生以及PTEN在癌症中缺失等都提 示PI3K与肿瘤发生的密切关系。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于提供式（I)所示化合物或其药学上可接受的盐，
[0008] 可将结构单元
替换为
[0009] E选自任选被R3取代的Ci6烷基、C3i。环烃基或杂环烃基；
[0010] L和Q中，一个选自-C (Rdl) (Rd2) -、-C ( =0)N (Rd3) -、-N (Rd4) -、-C ( = NRd5) -、-S (= 〇)2N (Rae) _>_S ( = 0) N (Rd7) ->-〇->-S->~C ( = 0)〇->~C ( = 0) ->-C ( = S) ->-S ( = 0) ->-S (= 0)2-或-N (Rds) C( = 0) N (Rd9)-，另一个选自单键或-c(Rdl) (Rd2)-;
[0011] A、T分别独立地选自N或C(Rt);
[0012] X、Y、Z中的0或1个选自N，其余选自C(Rt);
[0013] B选自 _C(Rdl) (Rd2)_、_C( = 0)N(Rd3)-、-N(Rd4)_、_C( =NRd5)_、_S(= 〇)2N(Rae)_>_S( = 0)N(Rd7) ->-〇->-S->~C( = 0) 〇->~C( = 0)->-C( =S)->-S( = 0)->-S(= 0)2-或-N(Rds)C( = 0)N(Rd9)-;
[0014] 杂原子或杂原子团分别独立地选自-C( = 0)N(Rd3)-、-N(Rd4)-、-c(= NRd5)-、-S( = 0)2N(Rd6)-、-S( = 0)N(Rd7)-、-0-、-S-、-C( = 0)0-、-C( = 0)-、-C(= S)-、-S( = 0)-、-S( = 0)2-和 / 或-N(Rds)C( = 0)N(Rd9)-;
[0015] 1?分别独立地选自0、1、2或3 ;
[0016] R13 中的一个选自
其余选自H、F、Cl、Br、I、CN、0H、SH、 NH2、CH0、C00H，或选自任选被取代的Cii。烷基或杂烷基、c3i。环烃基或杂环烃基、被c31(] 环煙基或杂环煙基取代的Cii。烷基或杂烷基；
[0017] Di选自单键、-c(Rdl) (Rd2)-、-C( = 0)N(Rd3) -、-N(Rd4)-、-c( =NRd5)-、-S(= 〇)2N(Rae)_>_S( = 0)N(Rd7) ->-〇->-S->~C( = 0) 〇->~C( = 0)->-C( =S)->-S( = 0)->-S(= 0)2-或-N(Rds)C( = 0)N(Rd9)-;
[0018] D2 选自-C(Rdl) (Rd2)_;
[0019] D3 选自-N(Rd4)-、-C( = 0)N(Rd4)-、-N(Rd4)C( = 0)-、-N(Rd4)C( = 0) 0-、-N(Rd4) 0C( = 0)-、-N(Rd4)C( = 0)N(Rd4)-、-S( = 0)-、-S( = 0)2-、-S( = 0)2N(Rd6)-、-S( = 0) N(Rd7)-；
[0020] R4选自H，或选自任选被RM取代的Cii。烷基或杂烷基、C3i。环烃基或杂环烃基、被 1。环煙基或杂环煙基取代的Gi。烷基或杂烷基；
[0021] η选自1、2、3、4、5或6;
[0022] 任选地，任意两个&之间、同一个D2中的Rdl与Rd2之间、两个D2之间、R4与一个D2 之间或者R4与D3之间共同连接到同一碳原子或杂原子上形成一个或两个3、4、5或6元碳 环或杂环；
[0023] 艮、1^、心2分别独立地选自！1、卩、(：1、8『、1、〇队0!1、5!1、順2、010、0)0!1、(：（ = 0)順2、 s( =o)nh2、s( = 0)2ΝΗ2，或选自任选被RM取代的Ci1(]烷基或杂烷基、c31(]环烃基或杂环 煙基、被C3i。环煙基或杂环煙基取代的Cii。烷基或杂烷基；
[0024] R01 选自F、Cl、Br、I、CN、OH、SH、NH2、CHO、C00H、R02 ;
[0025] R〇2选自Gi。烷基、Qi。烧氨1基、N,N_-(Qi。烷基）氣基、Qi。烷氧基、Qi。烧醜 基、Qi。烧氧撰基、Qi。烷基横醜基、Qi。烷基亚横醜基、C3i。环烷基、C3i。环烧氣基、C3i。杂 环烷氨基、c3i。环烷氧基、c3i。环烷基酰基、c3i。环烷氧羰基、c3i。环烷基磺酰基、c3i。环烷 基亚磺酰基、5-6元不饱和杂环基、6-12元芳基或杂芳基；
[0026] 杂原子或杂原子团分别独立地选自_C(=0)N(Rd3)-、-N(Rd4)_、_C(= NRd5)-、-S( = 0)2N(Rd6)-、-S( = 0)N(Rd7)-、-0-、-S-、= 0、=S、-C( = 0)0-、-C(= 0)-、-C(=S)-、-S(=0)-、-S(=0)2-和 / 或-N(Rds)C(=0)N(Rd9)-;
[0027] Rd3_d9 分别独立地选自H、OH、NH2、R02 ;
[0028] 任选地被RM1取代；
[0029] R〇〇i选自F、Cl、Br、I、CN、OH、N(CH3) 2、NH(CH3)、NH2、CHO、C00H、三氟甲基、氨甲基、 羟甲基、甲基、甲氧基、甲酰基、甲氧羰基、甲磺酰基、甲基亚磺酰基；
[0030] RQ1、RQQ1、杂原子或杂原子团的数目分别独立地选自0、1、2或3。
[0031] 本发明的一个方案中，上述E选自被R3取代的Q6烷基或C3 6环烷基， R3的数目选自〇、1、2或3,或者E选自
[0032] 其中，
[0033] G^5中的0、1、2或3个选自N，其余选自C(R3);
[0034] G6 选自-C(R3) (R3)-、-C( = 0)N(R3a)-、-N(R3a)-、-C( =NRJ-、-S(= 0)2N(R3a)->~S( = 0)N(R3a) ->-〇->-S->~C( = 0) 〇->-C( = 0)->-C( =S)->-S( = 0)->-S(= 0)2-或-N(R3a)C( = 0)N(R3a)-;
[0035]G7~9中的0、1或2个选自N，其余选自C(R3);
[0036]G1Q~16中的0、1、2、3或4个选自N，其余选自C(R3);
[0037]G17 选自N或者C(R3);
[0038]G1S~22 中的 0、1、2 或 3 个选自 _C( = 0)N(R3a)-、-N(R3a)-、_C( =NRJ-、_S(= 0)2N(R3a)->~S( = 0)N(R3a) ->-〇->-S->~C( = 0) 〇->-C( = 0)->-C( =S)->-S( = 0)->-S(= 0) 2-或-N(R3a)C( = 0)N(R3a)-，其余选自-c(R3) (R3)-;
[0039]R3a选自Qi。烷基、Qi。烷基酰基、Qi。烷氧羰基、Qi。烷基磺酰基、Qi。烷基亚磺 酰基、C3i。环烷基、C3i。环烷基酰基、C3i。环烷氧羰基、C3i。环烷基磺酰基、C3i。环烷基亚磺 酰基、5-6元不饱和杂环基、6-10元芳基或杂芳基；
[0040] 其余变量如权利要求1所定义。
[0041] 本发明的一个方案中，上述E选自任选被R3取代的甲基、乙基、丙基、
[0042] 本发明的一个方案中，上述E选自
[0043] 本发明的一个方案中，上述L和Q中，一个选自_S( = 0) 2NH-、-S(= 0) 2_、-NH-、-NHC( = 0)NH-，另一个选自单键、-CH2-〇
[0044] 本发明的一个方案中，上述X、Y、Z中的0或1个选自N，其余选自CH、C(CH3)、 c(cf3)、cci、cf。
[0045] 本发明的一个方案中，上述A、T分别独立地选自N、CH、C(CH3)、C(CF3)、CC1、CF;或 者，B选自NH、N(CH3)或N(CF3)。
[0046] 本发明的一个方案中，上述任意两个&之间、同一个D2中的Rdl与Rd2之间、两个D2 之间、R4与一个D2之间或者R4与D3之间所成的环选自：
[0047]
[0048] 本发明的一个方案中，上述& 3中的一个选自
其余选自 H、F、Cl、Br、I、CN、OH、SH、NH2、CHO、C00H、0Ra、N(Rb) (R。)、任选被Rd 取代的Q3 烷基或环丙 基；
[0049]Di选自单键、_C(Re) (Re)_、_C( = 0)N(Ra)-、-N(Ra)_、_C( =NRa)-、_S(= 0)2N(Ra)->~S( = 0)N(Ra)->-〇->-S->~C( = 0)〇->-C( = 0)->-C( =S)->-S( = 0)->-S(= 0)2-或-N(Ra)C( = 0)N(Ra)_ ;
[0050]D2 选自-C(Ra) (Ra)_;
[0051]n选自 1、2、3、4、5 或 6;
[0052]Ra、Rb、Rc分别独立地选自H、任选Rd取代的Q6烷基或C3 6环烷基；
[0053]Re选自H、任选Rd取代的Q6烷基或烷氧基、任选Rd取代的C3 6环烷基或环烷氧 基；
[0054]Rd 选自F、Cl、Br、I、CN、OH、CHO、C00H、CH3、CF3、CH30、CH3CH20,Rd 的数目选自 0、1、 2或3;
[0055] 任选地，任意两个&之间、同一个D2中的Ra与Ra之间、两个D2之间、或Ra与一个 D2之间共同连接到同一碳原子或氧原子上形成一个或两个3、4、5或6元碳环或氧杂环，其 中氧原子的数目为1或2。
[0056] 本发明的一个方案中，上述任意两个&之间、同一个D2中的Ra与Ra之间、两个D2之 间、或Ra与一个D2之间所成的环选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、1，3-二
氧五环基。
[0057] 本发明的一个方案中，上述R13中的一个选自
其余选自H、F、Cl、Br、 I、CN、OH、NH2、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、二甲氨基、卤代甲基、卤代乙基、卤 代丙基、氨1甲基、氨1乙基、氨1丙基、环丙基。
[0058] 本发明的一个方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
[0065] 相关定义：
[0066] 除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语 或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的 含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
[0067] C! 10 选自C!、C2、C3、C4、C5、C6、C7、Cs、C9 和C10 ;C3 10 选自C3、C4、C5、C6、C7、Cs、C9 和 C10〇
[0068] Qi。烷基或杂烷基、C3i。环基或杂环烃基、被C3i。环烃基或杂环烃基取代的Qi。烷 基或杂烷基包括但不限于：
[0069]Gi。烷基、Gi。烧氨1基、N,N- -(Qi。烷基）氣基、Gi。烷氧基、Gi。烧醜基、G10 烧氧撰基、Gi。烷基横醜基、Gi。烷基亚横醜基、C3i。环烷基、C3i。环烧氣基、C3i。杂环烧氨1 基、C3i。环烷氧基、C3i。环烷基醜基、C3i。环烷基氧撰基、C3i。环烷基横醜基、C3i。环烷基亚 磺酰基；
[0070] 甲基、乙基、正丙基、异丙基、_CH2C(CH3) (CH3) (0H)、环丙基、环丁基、丙基亚甲基、 环丙酰基、苄氧基、三氟甲基、氨甲基、羟甲基、甲氧基、甲酰基、甲氧羰基、甲磺酰基、甲基亚 磺酰基、乙氧基、乙酰基、乙磺酰基、乙氧羰基、二甲基氨基、二乙基氨基、二甲基氨基羰基、 一乙基氣基撰基；
[0071] N(CH3) 2,NH(CH3)，-CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CH2F, -CH2CH2S(= o)2ch3, -ch2ch2cn,
-CH2CH(0H) (CH3)2, -ch2ch(f) (ch3)2, -ch2ch2f, -ch2cf3, -ch2ch2cf3,-c h2ch2nh2, -ch2ch2oh, -ch2ch2och3, -ch2ch2ch2och3, -ch2ch2n(ch3) 2,-s(=
[0072] 苯基、噻唑基、联苯基、萘基、环戊基、呋喃基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、1，3-氧五环 基、吡唑基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑基、恶唑基、噻唑基、1，2, 3-唑基、1，2, 3-三唑基、 1，2, 4-三唑基、1，3, 4-噻二唑基、4H-吡喃基、吡啶基、哌啶基、1，4-二氧六环基、吗啉基、哒 嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、1，3, 5-三噻烷基、1，3, 5-三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、 吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基或喹喔啉基；
[0073] 甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、二甲氨基、卤 代甲基、卤代乙基、卤代丙基、氨甲基、氨乙基、氨丙基、环丙基；和
[0074] 这里所采用的术语"药学上可接受的"，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂 型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有 过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
[0075] 术语"药学上可接受的盐"是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代 基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可 以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方 式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐或类似的盐。 当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中 用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加 成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、 磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包 括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥拍酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃 酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸 (如精氨酸等）的盐，以及如葡糖酸酸等有机酸的盐（参见Bergeetal.，"Pharmaceutical Salts",JournalofPharmaceuticalScience66:1-19(1977))。本发明的某些特定的化合 物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
[0076]优选地，以常规方式使盐与碱或酸接触，再分离母体化合物，由此再生化合物的中 性形式。化合物的母体形式与其各种盐的形式的不同之处在于某些物理性质，例如在极性 溶剂中的溶解度不同。
[0077]本文所用的"药学上可接受的盐"属于本发明化合物的衍生物，其中，通过与酸成 盐或与碱成盐的方式修饰所述母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于：碱基 比如胺的无机酸或有机酸盐、酸根比如羧酸的碱金属或有机盐等等。药学上可接受的盐包 括常规的无毒性的盐或母体化合物的季铵盐，例如无毒的无机酸或有机酸所形成的盐。常 规的无毒性的盐包括但不限于那些衍生自无机酸和有机酸的盐，所述的无机酸或有机酸选 自2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙磺酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、碳酸氢根、碳酸、柠 檬酸、依地酸、乙烷二磺酸、乙烷磺酸、富马酸、葡庚糖、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、氢溴酸、盐 酸、氢碘酸盐、羟基、羟萘、羟乙磺酸、乳酸、乳糖、十二烷基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲 烷磺酸、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、多聚半乳糖醛、丙酸、水杨酸、硬脂酸、亚 乙酸、琥珀酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、硫酸、单宁、酒石酸和对甲苯磺酸。
[0078] 本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方 法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游 离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。一般地，优选醚、乙酸 乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水介质。
[0079] 除了盐的形式，本发明所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的 前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。此外，前体药物可以 在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物。
[0080] 本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式或者溶剂化形式存在，包括水合物形 式。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本发明的范围之内。本发明的 某些化合物可以以多晶或无定形形式存在。
[0081] 本发明的某些化合物可以具有不对称碳原子（光学中心）或双键。外消旋体、非 对映异构体、几何异构体和单个的异构体都包括在本发明的范围之内。
[0082] 本文中消旋体、ambiscalemicandscalemic或者对映体纯的化合物的图示法来自 Maehr，J.Chem.Ed. 1985,62:114-120。1985 年，62 :114-120。除非另有说明，用楔形键和虚 线键表示一个立体中心的绝对构型。当本文所述化合物含有烯属双键或其它几何不对称中 心，除非另有规定，它们包括E、Z几何异构体。同样地，所有的互变异构形式均包括在本发 明的范围之内。
[0083] 本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类 化合物，包括顺式和反式异构体、（-)_和（+)_对对映体、（R)_和（S)_对映体、非对映异构 体、（D)_异构体、（L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映 体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外 的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
[0084] 可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的（R)_和 (S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对 称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助 基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团（如氨基）或酸性 官能团（如羧基）时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域 所公知的分步结晶法或色谱法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对 映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定 相，并任选地与化学衍生法相结合（例如由胺生成氨基甲酸盐）。
[0085]本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原 子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚（ 3H)，碘-125 (125I)或C_14(14C)。 本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。 [0086] 术语"药学上可接受的载体"是指能够递送本发明有效量活性物质、不干扰活性物 质的生物活性并且对宿主或者患者无毒副作用的任何制剂或载体介质代表性的载体包括 水、油、蔬菜和矿物质、膏基、洗剂基质、软膏基质等。这些基质包括悬浮剂、增粘剂、透皮促 进剂等。它们的制剂为化妆品领域或局部药物领域的技术人员所周知。关于载体的其他信 息，可以参考Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy, 21stEd.，Lippincott,Wi 11iams&Wilkins(2005)，该文献的内容通过引用的方式并入本文。
[0087] 术语"赋形剂"通常是指配制有效的药物组合物所需要载体、稀释剂和/或介质。
[0088] 针对药物或药理学活性剂而言，术语"有效量"或"治疗有效量"是指无毒的但能 达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本发明中的口服剂型，组合物中一种活性物 质的"有效量"是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。 有效量