用于化学转化的羰基β-碳的活化的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及羰基β-碳的有机催化活化以合成β-碳亲核试剂的领域。本发明还涉及 本文中使用的有机催化剂以及其相应用途。
【背景技术】
[0002] 羰基化合物，例如酯、酮和醛在有机化学，特别是制药、精细化学品和材料领域是 基础构建材料。因此，羰基化合物参与不同的多阶段的化学合成。使羰基化合物的α-碳活化 以产生作为亲核试剂的烯醇化物是一种最强大的方案，通常用于包括羟醛缩合反应和曼尼 希反应的有机化学中的合成反应。这些α-碳的官能团化是公知的，可通过金属基或有机催 化剂或试剂实现。最相关的方法指的是基团辅助金属插入，以及利用钯基过渡金属催化剂 的、涉及酯碳的C-H键的活化。作为起始材料，通常使用相应的α-，β_不饱和羰基化合物。 相比而言，在本文中饱和羰基化合物的碳被认为相当惰性。尽管有基础知识和经验值，饱 和羰基化合物的碳的直接转化为亲核试剂仍具有挑战。
[0003] 因此，本领域需要用于化学转化的羰基β-碳的直接活化。
【发明内容】
[0004] 本发明提供一种用于合成化学式(I)的化合物的方法：
[0006] 其中
[0007] 为单键或双键，其中如果它是双键，η为1，如果它是单键，η为2;
[0008] 每个 RjPR2 独立地选自氢、卤素、-0!1、-00!1、-順2、-腸2、-0腸2、-〇10、-^-〇勵!1、-COOH、-SH、-OSH、-CSSH、-SCN、-S〇2〇H、-C0NH2、-ΝΗ-ΝΗ2、-NC、-CSH、或任意有机基团；
[0009] B为亲电子基团；和
[0011] 包括:（i)活化化学式(II)的化合物
[0012] 其中
[0013] LG为离去基团；
[0014]通过使化合物（II)的化合物与化学式（III)的化合物在碱存在下反应
[0015] 其中，
[0016] R3，R4，和 R5 彼此独立地选自氢、卤素、-011、-00!1、-冊2、，02、-0觀2、-〇10、-^-CNOH、-COOH、-SH、-OSH、-CSSH、-SCN、-SO 2OH、-CONH2、-NH-NH2、-NC、-CSH、或任何有机基团；
[0017]以获得化学式（IV)的化合物
[0018] 以及
[0019] (ii)使化学式(IV)的化合物与亲电试剂反应，以获得化学式(I)的化合物。
[0020] 本发明的另一方面涉及化学式(VI)和(VII)的化合物：
[0022] 其中，R3，R4，R5和R 6彼此独立地选自氢、卤素、-011、-00!1、-顺2、-腸2、-0腸 2、-〇10、- ^-0从》1、-(：00!1、-5!1、-05!1、-〇55!1、-5(^、-502011、-(：0順2、-顺-順2、，(：、-〇5!1、或其他有机基 团。
[0023]本发明另一方面涉及使用化学式(VI)和(VII)的化合物活化化学式（II)的化合 物。
【具体实施方式】
[0024]本发明是基于发明人的惊人的发现:通过化学式（III)的三唑卡宾化合物的有机 催化活化以及碱的去质子化可将化学式(II)的化合物的β_碳活化，以将化合物转化为化学 式（IV)的亲核化合物。不希望被任何具体的理论限制，人们相信由于化学式(I II)的NHC+基 团的吸电子能力和化学式（IV)的化合物的共辄性，连接至β-碳的质子变成酸性。所获得的 化学式(IV)的亲核化合物随后进一步与亲电试剂反应，以合成化学式(I)的化合物。
[0025]为了获得β_碳的官能团化，通常使用相应的α，β_不饱和羰基化合物，例如，通过利 用钯指导进行基团辅助的过渡金属插入，以及包括碳的C-H键活化，随后将该α，β-不饱和 羰基化合物转化为理想的亲核试剂。当饱和化合物为起始材料时，需要进一步的合成步骤 用于将饱和羰基化合物转化为相应的α，β-不饱和化合物。因此，为了官能团化β-碳，需要包 括额外化学品的额外的合成步骤，结果，增加了合成方法的复杂性及成本。
[0026]与现有的方法相比，本发明提供一种具有成本效益且不太复杂的方案，用于羰基 化合物的碳的直接活化，而不需要额外的合成步骤和化学品。化学式（IV)的化合物与相 关的亲电试剂随后的反应产生理想的化学式（I)的化合物，这有利地提供高的产品产率和 高的选择性，特别是在对映体的比例方面的高的选择性。
[0027] 本发明的合成可在环境条件下进行，且作为简单的一锅法合成，而不需要在合成 化学式(IV)的化合物以及随后的合成化学式(I)的化合物之间的纯化步骤。
[0028] 基于上述发现，本发明的第一方面涉及用于合成化学式(I)的化合物的方法
[0030] 其中
[0031 ] 篇》为单键或双键，其中如果它是双键，η为1，如果它是单键，η为2;
[0032]每个 RjPR2 独立地选自氢、卤素、-0!1、-00!1、-順2、-腸2、-0腸2、-〇10、-^-〇勵!1、-COOH、-SH、-OSH、-CSSH、-SCN、-SO 2OH、-CONH2、-NH-NH2、-NC、-CSH、或任意有机基团；
[0033] B为亲电子基团；和
[0035]包括：
[0036] (i)活化化学式（II)的化合物
[0038] 其中
[0039] LG为离去基团；
[0040]通过使化合物(I I)的化合物与化学式(I II)的化合物在碱存在下反应
[0042] 其中，
[0043] R3，R4，和R5彼此独立地选自氢、卤素、-011、-00!1、-冊 2、-腸2、-0腸2、-〇10、-^-CNOH、-COOH、-SH、-OSH、-CSSH、-SCN、-SO 2OH、-CONH2、-NH-NH2、-NC、-CSH、或任何有机基团；
[0044] 以获得化学式(IV)的化合物
[0046] 以及
[0047] (ii)使化学式(IV)的化合物与亲电试剂反应，以获得化学式(I)的化合物。
[0048]在优选实施例中，化学式（I)的化合物可以是饱和羰基化合物或其相应的α，β-不 饱和化合物。优选地，化学式（I)的化学物为饱和羰基化合物，表示RdPR2连接的碳原子之间 的键为单键，η为2。因此，α-和β-碳分别支撑两个RjPR2基团。两个办基团可以彼此独立的选 择。换句话说，第一心基团可以与第二办基团不同。这同样适用于R 2基团。
[0049] 本文中使用的术语"任何有机基团"指的是含碳基团。这些基团可以是直链或支链 的，被取代或未被取代的，且优选源自碳氢化合物，通常由其它原子，例如氧、氮、硫、磷、或 包含氧、氮、硫、磷的官能团取代的一个或多个氢或碳原子。有机基团可以包括任意数目的 碳原子，例如多达5000或更多(通常为聚合基团），但是优选为具有多达100,或更优选多达 40个碳原子的低分子量有机基团，可选择地，分子量Mw为1000或更小。优选地，有机基团与 上文中描述的活化反应兼容，且不会反面影响所述反应机理。本领域技术人员知道，或可通 过常规实验容易地识别合适的基团和部分。
[0050] 在优选实施例中，有机基团可以是直链或支链的，被取代或未被取代的，具有1至X 个碳原子的烷基;直链或支链的，被取代或未被取代的，具有2至X个碳原子的烯基;直链或 支链的，被取代或未被取代的，具有2至X个碳原子的炔基;直链或支链的，被取代或未被取 代的，具有1至X个碳原子的烷氧基;被取代或未被取代的，具有3至X个碳原子的环烷基;被 取代或未被取代的、具有3至X个碳原子的环烯基;被取代或未被取代的，具有6至X个碳原子 的芳基;被取代或未被取代的，具有3至X个碳原子的杂芳基;X可以是2或更大，优选多达50， 更优选多达30的任意整数。
[0051] 在本发明的另一个实施例中，有机基团可以是直链或支链的，被取代或未被取代 的，具有1至40个碳原子的烷基;直链或支链的，被取代或未被取代的，具有3至40个碳原子 的烯基;直链或支链的，被取代或未被取代的，具有1至40个碳原子的烷氧基;被取代或未被 取代的，具有5至40个碳原子的环烷基;被取代或未被取代的，具有5至40个碳原子的环烯 基;取代或未被取代的，具有5至40个碳原子的芳基;和被取代或未被取代的，具有5至40个 碳原子的杂芳基。
[0052] 在另一个实施例中，有机基团可以是直链或支链的，被取代或未被取代的，具有1 至20个碳原子的烷基;直链或支链的，被取代或未被取代的，具有3至20个碳原子的烯基;直 链或支链的，被取代或未被取代的，具有1至20个碳原子的烷氧基;被取代或未被取代的，具 有5至20个碳原子的环烷基;被取代或未被取代的，具有5至20个碳原子的环烯基;取代或未 被取代的，具有5至14个碳原子的芳基;和被取代或未被取代的，具有5至14个碳原子的杂芳 基。
[0053] 有机基团也可以是以上限定的任意基团的组合，包括但不限于，烷基芳基、芳基烷 基、烷基杂芳基等等，仅举几个例子，它们都可以被取代或未被取代。
[0054] 本文中使用的与上述基团相关的术语"被取代"指的是除氢之外的取代基。这种取 代基优选选自卤素、-OH、-OOH、-NH 2、-NO2、-ONO2、-CHO、-CN、-CNOH、-⑶OH、-SH、-OSH、-CSSH、-SCN、-SO 2OH、-CONH2、-NH-NH2、-NC、-CSH-OR、-NRR '、-C (0) R、-C (0) OR、- (CO) NRR '、NR ' C(0)R、-0C(0)R、具有5至20个碳原子的芳基、具有3-20个碳原子的环烷(烯)基、3至8元杂环 烷(烯)基、和5至20元杂芳基，其中R和R'独立地选自氢、具有1至10个碳原子的烷基、具有2 至10个碳原子的烯基、具有2至10个碳原子的炔基、具有5至14个碳原子的芳基、具有3至20 个碳原子的环烷(烯)基、包括选自氮、氧和硫的1至4个杂原子的5至14元杂芳基、以及包括 选自氮、氧和硫的1至4个杂原子的5至14元杂环烷(烯)基。这些取代基中的任意一个可以是 再次被取代的，但是优选这些取代基是未被取代的。
[0055] 烷基指的是饱和碳氢基团，例如甲基、乙基等。
[0056] 烯基和炔基分别包括至少一个碳碳双键或三键，否则为以上定义的烷基。
[0057] 环烷基指的是非芳香碳环基团，例如环戊基、环己基等。
[0058] 环烯基指的是包含至少一个C-C双键的非芳香碳环化合物。
[0059] 类似地，杂环烷(烯)基指的是环烷(烯)基基团，其中1个或多个环碳原子被杂原子 取代，杂原子优选选自氮、氧和硫。
[0060] 芳基指的是芳香环，该芳香环优选为单环，或者包含缩合芳香环。优选地，芳基取 代基为具有6至14个碳原子的基团，例如苯基、萘基、蒽基和菲基。
[0061] 杂芳基指的是与相应的芳基基团对应的芳香基团，其中一个或多个环碳原子被杂 原子取代，杂原子为例如氮、氧和硫。
[0062] 所有的上述基团可以被取代或未被取代。当被取代时，取代基可以选自以上列举 的取代基。
[0063] 本文中使用的术语"至少一个"指的是一个或多个，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或多 个引用种类。
[0064]本文中使用的卤素指的是F、Cl、BrJPI。
[0065] 在本发明的各个实施例中，化学式（I)的化合物为α，β-饱和化合物，即单键连接α-和β_碳原子。
[0066] 在本发明的各个实施例中，化学式（I)和（II)的基团R1为具有1至5个，优选3个碳 原子的芳基。
[0067] 在本发明的各个实施例中，化学式（I)和（II)的基团R1为芳基，选自苯基、呋喃、和 萘，其可选择地被取代，优选被卤素、具有1至5个碳原子的烷基、和/或具有1至5个碳原子的 烷氧基取代。
[0068] 在本发明的另一个实施例中，化学式（II)的化合物选自4-硝基苯基-3-(对-甲苯 基)丙酸酯、4-硝基苯基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯、4-硝基苯基-3-(4-氟苯基)丙酸酯、4-硝基苯基-3-(4-氯苯基)丙酸酯、4-硝基苯基-3-(4-溴苯基)丙酸酯、4-硝基苯基3-(萘-1-基)丙酸酯、4-硝基苯基3-(呋喃-2-基)丙酸酯、4-硝基苯基己酸酯、4-硝基苯基3-(3-(环戊 氧基）-4-甲氧基苯基）丙酸酯、4-硝基苯丁酸酯、4-硝基苯基丙酸酯、和肉桂醛 (Cinammaldehyde) 0
[0069] 本文中使用的术语"亲电子基团"指的是由如下所述的亲电试剂与化学式（IV)的 化合物的反应产生的基团。
[0070] 在本发明的优选实施例中，化学式(I II)的化合物的基团R3和R4利用它们连接的碳 原子结合在一起，形成被取代或未被取代的5至40元环烷基、环烯基、杂脂环族、芳基或杂芳 基环。
[0071 ]在各个实施例中，化学式(I II)的化合物为化学式(V)的化合物
?
[0073] 其中R5为如上所限定的，R6选自氢、卤素、-0!1、-00!1、-順 2、，02、-0腸2、-(^0、-^-CNOH、-COOH、-SH、-OSH、-CSSH、-SCN、-SO 2OH、-CONH2、-NH-NH2、-NC、-CSH、或任意有机基团。
[0074] R6选自被取代或未被取代的，直链或支链的，具有1至20个碳原子的烷基;被取代 或未被取代的，直链或支链的，具有1至20个碳原子的烯基;被取代或未被取代的，具有5至 20个碳原子的环烷基;被取代或未被取代的，具有5至20个碳原子的环烯基;被取代或未被 取代的，具有5至14个碳原子的芳基；和被取代或未被取代的，具有5至14个碳原子的杂芳 基。优选地，R 6选自异丙基（-iso-Pr)、叔丁基（-tert-Bu)、-CH2Ph、-CH2-异丙基、和-CH 2-叔 丁基。更优选地，R6选自-CH2-叔丁基和-CH2 -异丙基。
[0075] 在化学式(V)的化合物的一个实施例中，R5为芳基。优选地，R5选自苯基和均三甲 苯，更优选地，Rs为苯基。
[0076] 在优选实施例中，化学式(V)的化合物选自：
[0078]在各个实施例中，化学式(I II)或(V)的化合物有化学式(VI)的化合物合成
[0080]其中X为任意阴离子，R3-R5为如上所限定的。
[0081 ]在本发明的各个实施例中，X可以选自 F-、Cl-、Br-、Γ、OH-、HSO3-、S〇32-、S〇42-、NO 2-、 N〇3-，P〇43-、BF4-、PF6-、CI〇4-、0ΤΓ、乙酸根、柠檬酸根、甲酸根、戊二酸根、乳酸根、苹果酸根、 丙二酸根、草酸根、丙酮酸根、和酒石酸根。在本发明的优选实施例中，X选自F'Cl'Br'r、 BF4-、0ΤΓ、和乙酸根。
[0082]在另一个实施例中，化学式(VI)的化合物为化学式(VII)的化合物
[0084] 其中R5和R6为如上所限定的。
[0085]在本发明的另一个实施例中，化学式(VII)的化合物选自：
[0087] 在优选实施例中，化学式（I II)或(V)的化合物由化学式(VI)和(VII)的化合物的 原位反应产生。
[0088] 本文中使用的术语"原位反应"指的是反应混合物中。具体地，这指的是在反应混 合物中合成相应的化合物。
[0089] 本文中使用的术语"离去基团"指的是从一分子处释放的基团：该基团之前通过保 持形成共价键的电子对而共价连接至所述分子。离去基团可以是单个原子、分子、或官能 团。这些基团可以是阴离子或中性分子。离去基团可以具有-I效应(负的诱导效应）。本发明 的离去基团可以是适于所述反应的任何离去基团。在各个实施例中，离去基团可以选自氢、 卤素、-N 2+，-OR2+、-OSO2C4F9、-OSO2CF3、-OSO 2F、-OT s、-OMs、-OH2+、-OHR+、-ONO2、-OPO (OH) 2、_ SR2、-NR3、-OCOR、-NH3+、和-O-C6Hrpara-NO 2，R可以是任意有机残留物或基团。在优选实施 例中，离去基团为《6H4_para-N〇2。
[0090] 反应可以在有机溶剂中进行。本发明中使用的有机溶剂可以是任何合适的有机溶 剂。在优选实施例中，该有机溶剂选自叔丁醇、甲苯、THF、CH 3CN、CH2Cl2、二恶烷、乙酸乙酯、 以及它们的混合物。对于不同的步骤：（i)即活化化学式（I)的化合物，和（ii)即使化学式 (IV)的化合物与亲电试剂反应，可以使用不同或相同的有机溶剂。
[0091] 在各个实施例中，步骤(i)和（ii)都可以进行一锅合成(one-pot synthesis)。
[0092] 本文中使用的术语"一锅合成"指的是根据本发明的反应(i)和(ii)在没有任何中 间的纯化步骤的相同的反应容器内进行。
[0093] 在各个实施例中，反应混合物中的碱的含量为基于化学式（I)的化合物的总量的 100至300mol-%，优选 115至250mol-%，更优选 130至200mol-%，最优选约 150mol-%。
[0094] 本文中使用的"约"指的是涉及±10%的数值。
[0095] 在本发明的各个实施例中，亲电试剂可以是任何合适的亲电试剂。本文中使用的 "亲电试剂"通常指的是任何试剂，例如原子或分子，其吸引电子，并通过接收电子对以结合 亲核试剂而参与化合反应。在各个实施例中，亲电试剂可以是路易斯酸。在优选实施例中， 亲电试剂选自F 2、Cl2、Br2、I2、烷基-LG、烯基-LG、烷氧基-LG、酰基-LG、芳基-LG、杂烷基-LG、 腙、和羰基化合物。"LG"为离去基团，且如上所限定的。亲电试剂也可以是任意迈克尔受体。
[0096] 在具体的实施例中，亲电试剂选自任意的α，β-不饱和，直链或支链的，被取代或未 被取代的酮;任意的α，β_不饱和，直链或支链的，被取代或未被取代的醛;任意的α，β-不饱 和，直链或支链的，被取代或未被取代的酯;任意的α，β-不饱和，直链或支链的，被取代或未 被取代的三氟酮；任意的α，β_不饱和，直链或支链的，被取代或未被取代的甲酰胺 (carboxamide);任意的α，β-不饱和，直链或支链的，被取代或未被取代的酰胺(amide);任 意的α，β_不饱和，直链或支链的，被取代或未被取代的腈;任意的直链或支链的，被取代或 未被取代的亚胺;直链或支链的，被取代或未被取代的硝酮;直链或支链的，被取代或未被 取代的二氮烯；以及任意的α，β_不饱和，直链或支链的，被取代或未被取代的腙。更优选地， 亲电试剂选自α，β_不饱和，直链或支链的，被取代或未被取代的酮，三氟酮和腙。
[0097]在各个实施例中，本发明使用的碱包含一个或多个氮原子。使用的碱可以是任何 合适的碱，例如可以选自吡咯烷、N(CH3)3、N(CH2CH 3)3、（异丙基)2順、2,2,6,6-四甲基-1-哌 啶、LDA(二异丙基氨基锂）、LHMDS(双(三甲硅基)氨基锂）、LTMP(四甲基哌啶锂）、和4-氨基 哌啶。
[0098] 在优选实施例中，碱为脒。脒选自DBU( 1，8-二氮杂双环(5.4.0)十一碳_7_烯）、DBN (1，5-二氮杂双环[3.4.0 ]壬-5-烯）、和DABCO(1，4-二氮杂二环[2.2.2 ]辛烷）。
[0099]在本发明的另一个实施例中，碱为膦嗪。膦嗪可以选gPi-叔丁基-三（四亚甲基）、 2_叔丁基亚氨基-2-二乙基氨基-1，3-二甲基全氢化-1，3，2-二氮杂磷、和1-乙基2，2，4，4， 4-五(二甲基氨基)-2λ5，，4λ5-连二(磷腈）。
[0100] 在各实施例中，本文公开的方法的步骤（i)和（ii)中使用的反应温度为0°C至85 °C。这些步骤的反应温度也可以为15°C至55°C。优选地，步骤（i)和（ii)中使用的反应温度 约为20°C至30°C，更优选地约为25°C。
[0101] 步骤（i)和（ii)的反应温度可彼此独立地选择，例如步骤（i)的反应温度可以为25 °C，而步骤(i i)的反应温度可以是40°C。
[0102] 在本发明的各个实施例中，反应时间为0.1 h至72h。反应时间也可以是Ih至48h。在 另一个实施例中，反应时间为5h至36h，优选约为24h。