制备5-氟-1-烷基-3-氟烷基-1h-吡唑-4-甲醛的方法
【专利说明】制备5-氣-1 -烷基-3-氣烷基-川-P比性-4-甲酵的方法
[0001] 本发明设及一种制备5-氣-1-烷基-3-氣烷基-1H-化挫-4-甲醒(I)的新方法，其为 杀菌剂生产中的有用中间体。
[0002] 已知通过将氯换为氣来制备5-氣-1,3-二烷基-1H-化挫-4-甲醒的方法（面素交换 法化alex process))特别适于5-氯-1,3-二烷基-1H-化挫-4-幾酷氯（参见例如W0 2007/ 031212和EP-A 0 776 889)。
[0003] 由W0 2011/061205已知，可运样制备5-氣-1-烷基-3-氣烷基-1H-化挫-4-幾酷氯： 在第一步中将5-氯-1-烷基-3-氣烷基-1H-化挫-4-甲醒与作为氣化剂的金属氣化物(如KF) 反应W获得5-氣-1-烷基-3-氣烷基-1H-化挫-4-甲醒，随后通过与氯化剂进行的第二反应 而获得酷基氯衍生物。5-位被氯化且3-位烷基被部分或全部氣化的化挫化合物的氣化描述 于W0 2011/131615、W093/11117中。
[0004] 使用胺的HF-络合物将N-烷基-3-二氯甲基化挫簇酸醋氣化形成N-烷基-3-二氣甲 基化挫簇酸醋也有记载(W0 2005044804、W0 2008077907)。
[0005] 现已发现一种由N-烷基-3--、二或Ξ氯(任选地为氣）甲基-5-氯化挫醒、醋、酷胺 或酷面衍生物来制备N-烷基-3--、二或Ξ氣(任选地为氯）甲基-5-氣化挫醒衍生物的新方 法，其包括在仅一步的过程中同时氣化3位的面代烷基并用氣原子替代5位的氯原子。
[0006] 本发明设及一种制备式（I)的5-氣-1-烷基-3-氣烷基-1H-化挫-4-甲醒的方法
[0007]
[000引 其中
[0009] R嗦示〇八6-烷基；
[0010] R2表示CF3、CHFC1、CF 出、CF2CI、或CFC12;
[OOW R嗦示H、F、Cl、（Cl-Cl2)-烷氧基、N(Cl-C6-烷基)2、或含有一个氮并且通过氮原子 而与碳原子连接的4元、5元或6元饱和杂环；
[00切所述方法的特征在于将式（II)的5-氯-3-面代甲基-1-甲基-1H-邮挫-4-甲醒在存 在或不存在催化剂的情况下与氣化剂反应，
[0013]
[0014] 其中
[0015] · r3表示CCl3、C即C1、C肥l2、CFCl2或CF2CI [0016]条件是：
[0017]-如果 r3 为 CC13，则 R2 为 CFCb 或 CF2CI 或 CF3;
[001引-如果R3为CFHC1，则R2为CF抽；
[0019] -如果护为C肥12，则护为CHFC1或CHF2;
[0020] -如果 r3 为 CFCb，则 R2 为 CF2C1 或 C的；
[002。-如果 r3 为 CF2C1，则 r2 为 CF3;
[0022] · r1和R4如上所定义。
[0023] 可通过下式方案来示例说明本发明的方法：
[0024]
[0025] 其中r1、R2、R哺R4如上所定义。
[00%]在本发明的一个特定实施方案中，R3为CFHC1或CHCb并且R2为HCF2或HCFC1。
[0027]在本发明的另一特定实施方案中，Ri表示C1-C3-烷基。
[002引在本发明的另一特定实施方案中，R4表示H。
[0029] 在本发明的另一特定实施方案中，
[0030] -r3 为 CFHC1 或 CHCb;
[0031] -r2 为 HCF2 或 HCFC1;
[0032] -Ri表示C广C3-烷基，且
[0033] -r4 表示 Η 或 C1。
[0034] 5-氯-1-烷基-3-面代烷基-1Η-化挫-4-甲醒是已知的或者可通过已知方法获得 (参见J. Het. Chem. 1990，27，243;W0 2006/018725)，或者
[OO%] 可根据WO 2011/061205来制备式（II)的5-氯-1-烷基-3-面代烷基-IH-化挫-4-甲 醒。
[0036] 在本发明的方法中，反应溫度优选为80-160°C、更优选100-150°C。
[0037] 反应时间优选为2-16小时、更优选3-12小时。
[003引 氣化剂选自HF、HF-Py、化3N · 3HF、Et3N · 2HF、Bu3N · 3HF、HF ·二嗯烧（Dioxane)。 优选使用HF或肥t3 3HF。
[0039] 通常，本发明的方法运样进行:对式（II)的5-氯-1-甲基-3-面代烷基-IH-化挫中 的一个取代的面原子，使用的氣化剂的量为1-5当量的HF、优选1.2-4当量的HF。
[0040] 所述反应通常在没有溶剂的情况下进行。
[0041 ] 如果应当使用有机溶剂，则可使用惰性溶剂如C出CN、二氯乙烧、二氯甲烧、氯苯、 甲苯、乙酸。
[0042] 本发明的方法通过对每摩尔式（II)的5-氯-1-甲基-3-面代烷基-1H-化挫通常使 用0.01-0.50M〇1当量的催化剂而进行。
[0043] 如果存在催化剂，则其选自ZnF2、CuF2、NiF2、T iF4、A1的。最优选aiF2。
[0044] 因为在反应条件下氣化物可与玻璃设备反应而产生副产物化2〇)，所W所述方法 优选在不是玻璃设备的设备中进行。优选特氣龙(Teflon)或不诱钢设备。
[0045] 所述方法可在常压下或在压力下(在密闭容器中）进行。
[0046] 本发明还设及式(II)的化合物
[0047]
[004引 其中
[0049] -r3 为 C即CUCFCb 或 CF2C1，
[(K)加 ]-Ri表示C广C日-烷基，
[0051 ] -R4表示山。、(：1、（(：广(：12)-烷氧基、則扣-抗-烷基)2或含有一个氮原子并且通过氮 而与碳原子连接的4元、5元或6元饱和杂环。
[0052]在一个特定的实施方案中，本发明设及一种式(II)的化合物 [0化3]
[0054] 其中
[0化5] -r3 为 CFHC1 或 CHCb，
[0化6] -Ri表示C广C3-烷基，
[0化7] -R4表示H。
[0化引一般定义
[0059] 在本发明的上下文中，除非另有定义，术语"面素"包括那些选自氣、氯、漠和舰的 元素，优选氣、氯和漠，更优选氣和氯。
[0060] 任选地取代的基团可W是单取代或多取代的，在多取代的情况下，取代基可W相 同或不同。
[0061] 面代烷基:具有1-6个(优选1-3个)碳原子的直链或支链烷基（如上所指定），其中 运些基团中的一些或全部氨原子可被如上指定的面素原子替代，例如(但不限于)C1-C3-面 代烷基，如氯甲基、漠甲基、二氯甲基、Ξ氯甲基、氣甲基、二氣甲基、Ξ氣甲基、氯氣甲基、二 氯氣甲基、氯二氣甲基、1-氯乙基、1-漠乙基、1-氣乙基、2-氣乙基、2,2-二氣乙基、2,2,2-二 氣乙基、2-氯-2-氣乙基、2-氯-2-二氣乙基、2,2-二氯-2-氣乙基、2,2,2-二氯乙基、五氣乙 基和1，1，1-Ξ氣丙-2-基。除非另有定义，该定义也适用于作为复合取代基(例如面代烷基 氨基烷基)的一部分的面代烷基。优选被一个或更多个面素原子取代的烷基，例如Ξ氣甲基 (C的）、二氣甲基(CHF2)、C的C出、CF2C1 或C的CC12。
[0062] 烷氧基:与氧键合的具有1-6个(优选1-3个)碳原子的直链或支链烷基（如上所指 定），例如(但不限于）甲氧基(C出0-)、乙氧基(C出C出0-)。
[0063] 在本发明的上下文中，除非另有定义，烷基为直链、支链或环状的饱和控基。定义 C1-C12-烷基涵盖本文对烷基定义的最宽的范围。具体地，例如，该定义涵盖甲基、乙基、正 丙基、异丙基（i-Pr)、正下基、异下基、仲下基和叔下基、正戊基、正己基、1,3-二甲基下基、 3,3-二甲基下基、正庚基、正壬基、正癸基、正^^一烷基或正十二烷基的含义。如化3N.3HF中 所使用的巧t"意指乙基。如Bu3N. 3HF中所使用的巧U"意指下基。
[0064] 在本发明的上下文中，除非另有定义，締基为含有至少一个单不饱和(双键）的直 链、支链或环状控基。定义C2-C12-締基涵盖本文对締基定义的最宽的范围。具体地，例如，该 定义涵盖乙締基;締丙基（2-丙締基）、异丙締基（1-甲基乙締基）；下-1-締基（己豆基）、下- 2- 締基、下-3-締基；己-1-締基、己-2-締基、己-3-締基、己-4-締基、己-5-締基;庚-1-締基、 庚-2-締基、庚-3-締基、庚-4-締基、庚-5-締基、庚-6-締基;辛-1-締基、辛-2-締基、辛-3-締 基、辛-4-締基、辛-5-締基、辛-6-締基、辛-7-締基;壬-1-締基、壬-2-締基、壬-3-締基、壬- 4-締基、壬-5-締基、壬-6-締基、壬-7-締基、壬-8-締基;癸-1-締基、癸-2-締基、癸-3-締基、 癸-4-締基、癸-5-締基、癸-6-締基、癸-7-締基、癸-8-締基、癸-9-締基;十一碳-1-締基、十 一碳-2-締基、-|碳-3-締基、-|碳-4-締基、-|碳-5-締基、-|碳-6-締基、^ 碳-7- 締基、^^一碳-8-締基、-|^一碳-9-締基、-|^一碳-10-締基;十二碳-1-締基、十二碳-2-締基、 十二碳-3-締基、十二碳-4-締基、十二碳-5-締基、十二碳-6-締基、十二碳-7-締基、十二碳- 8-締基、十二碳-9-締基、十二碳-10-締基、十二碳-11-締基;T-1,3-二締基或戊-1,3-二締 基的含