uolite ES-371，优选的实例是 Amberlite? IRA743,由Dow Qiemical Company或其他供应商提供。该实施方案优选应用于 棚酸衍生物:方便地，将所述树脂加载于柱中，并将所述相洗脱通过树脂。
[0116] 作为选择地，并且根据W下所述优选实施方案，当控基棚酸、诸如苯基棚酸、对甲 苯基棚酸或下基棚酸或环棚氧烧(诸如苯基环棚氧烧或甲基环棚氧烧）用作所述含棚保护 基团时，含棚保护基团的回收是通过用与水不混溶的有机溶剂萃取来进行的，所述有机溶 剂选择:4-甲基-2-戊酬、3-戊酬、2-戊酬、二下酸、2-甲基-四氨巧喃、环戊基甲酸、甲基异丙 基酬、甲基异戊基酬、乙酸乙醋、乙酸下醋、乙酸戊醋、乙酸异戊醋、乙酸异丙醋。优选的萃取 溶剂是4-甲基-2-戊酬(MI服）、3-戊酬或2-戊酬。
[0117] 根据该实施方案且根据流程3,化合物I优选直接在极性溶剂和用于含棚保护基团 的萃取的与水不混溶的有机溶剂(共溶剂)的混合物中制备，如下文所述。优选的溶剂/共溶 剂混合物由DMAC和4-甲基-2-戊酬(MIBK)、3-戊酬或2-戊酬（即Wl: 10至1:4重量/重量的比 例)代表。
[0118] 将所述控基棚酸或环棚氧烧相对于所述=舰苯甲酯胺(化合物IV) W摩尔浓度稍 微过量的量加入。将混悬物混合并加热至90-95°C，优选将水馈出W完成该保护反应。化合 物I的形成可W即通过Ih-NMR评价。
[0119] 根据一个特别优选的实施方案，步骤a)-c)然后可W通过一锅法进行，例如W下所 述:在氮气氛下将(S)-2-(乙酷基氧基)丙酷基氯加入所述混合物中，并揽拌数小时，得到化 合物I的乙酷基氧基丙酷基衍生物。通过水解化合物I的乙酷基氧基丙酷基衍生物释放棚保 护基团，通常是使用（水或)稀释的碱性溶液来获得，至中性抑(即从5至8)、优选从6至7,其 使得在随后用与水不混溶的溶剂回收棚保护基团的过程中有良好的选择性。
[0120] 棚保护基团的回收通常是定量的，其可W W批处理方式或W连续模式进行。在运 两种操作中，与水不混溶的有机溶剂的量被保持在与控基棚酸化合物相比W下的比例：1: 10至1: 20、优选1:13至1:16、更优选约1:15。在批处理的操作中，该量可W W-个或多个等 分剂量加入。
[0121] 如此获得的双相混合物包含具有乙酷基-舰帕醇的水相，其被回收用于纯化，随后 水解该乙酷基W获得舰帕醇，同时控基棚酸被分配至有机相中，将有机相回收，任选地优选 地将其蒸馈W浓缩含棚保护基的基团并将其再循环利用。
[0122] 控基棚酸溶液的再循环可W在W下操作后实现:加入所选择的反应溶剂，即DMAC (5-10%的有机溶液），和共溶剂蒸馈，其优选在真空下和在40°C W下的溫度下进行，来获得 约10%的控基棚酸浓缩物。然后可无限地使用所述再循环溶液，优选加入小量的（即相当于 在有机溶液中存在5-20%的再循环控基棚酸)新鲜棚酸。
[0123] 作为下一个步骤，所述含水溶液，无论其是从捕获控基棚酸特异性的柱洗脱的，还 是作为选择来自通过有机溶剂萃取的，且其包含N，N'-双[2-径基-1-巧圣基甲基）乙基]-5-[(2SK2-乙酷氧基-1-氧代丙基)氨基]-2,4,6-S舰-1,3-苯二甲酯胺(也称为乙酷基-舰帕 醇），然后从有机或无机盐中通过离子交换树脂脱盐。
[0124] 在步骤C)中，获得的中性溶液被加载于强阴离子树脂，优选具有键合于聚合的基 质材料(诸如化础[始@345。6上)的立甲基胺官能团的树脂，来释放粗制的舰帕醇，尤其是如 US 5,550,287中所述，除了舰帕醇是用稀释的强酸(诸如肥1、出S04,优选盐酸）的含水溶液 释放的之外。或者，舰帕醇释放可W在碱性条件下W批处理方式进行，如W097/30735实施例 1中所公开，即通过在强碱性pH条件下处理含所述乙酷基舰帕醇的混合物，随后除去盐，其 优选通过色谱法在离子交换树脂上进行，优选首先经强阳离子树脂，随后用弱阴离子树脂。
[0125] 在强阴离子树脂上水解乙酷基-舰帕醇更加有效，因而是优选的。根据该实施方 案，所述方法变得更简单，因为实际上纯化和水解在单一步骤进行。
[0126] 该产品进一步W常规方式纯化，例如如试验部分所详述，根据国家或欧洲药典通 过用2-下醇-水结晶至药用级。
[0127] 在所述方法的W上实施方案中使用的棚酸或其衍生物如W上所述被回收，并优选 在所述方法中再循环。
[0128] 可W根据不同的实施方案制备新的式（I)的化合物。例如从W下详述的化合物 (IV)开始或本文公开的其他合成途径。
[0129] 虽然在所述舰帕醇（II)的制备方法中，化合物（I)不是必须被分离，但其可W被分 离，例如在与化合物（IV)反应后，如W上流程3所述，为了进行表征，即通过iH-NMR。化合物 (I)的分离可W根据本领域公知的常规的处理方法进行，例如萃取、沉淀、色谱分离。一个表 征化合物（I)的示例性的方法是将其溶于适合的溶剂、例如二甲基乙酷胺中，加入沉淀溶 剂、例如甲苯，并分离形成的沉淀。便利地，所述沉淀可W再被溶解，例如加热沉淀溶液，随 后冷却。分离所获得的白色固体，例如通过过滤进行。分析表征可W根据已知的方法进行， 例如元素分析，烙点、光谱学(诸如NMR，IR)，如实验部分中更好的详述的那样。
[0130] 在本发明的另一个方面，舰帕醇（II)由W上式(IV)化合物制备。
[0131] 该化合物是本领域中合成舰帕醇（II)的公知的中间体，其本身W及其制备参见例 如W00244125和其中所引用的文献。
[0132] 根据本发明，该化合物（IV)用棚酸或其衍生物进行处理，得到式（I)的化合物，如 上文所公开。
[0133] 本发明中使用的棚酸和其衍生物是公知的化合物，其是可商购的或可W根据文献 的方法制备。例如，棚酸醋B(0R2)3,其中R2如上文所定义，控基棚酸R3-B(0H)2，W及式（III) 的环棚氧烧
[0134]
[0135] 其中R3具有如上文所定义的相同的含义和优选的实施方案，及它们的制备在普通 文献中被描述，例如叫Imann's Encyclopedia of Industrial Qiemishy,VCH,最终版； Dennis G.Hall(编撰）Bo;ronic Acids,Wiley VCH,最终版；March's Advanced Organic Chemistry ,Wiley,最终片反；Kirk Othmer Encyclopedia of Chemical Technology ,Wiley, 最终版;Lawrence Ba;rton等人(编撰)Bo;ron Compounds,Springer Verlag,1977。
[0136] 仅为例证起见，棚酸醋根据通用反应制备：
[0137]
[013引其中R2如上文所定义。
[0139] 在本发明的一个实施方案中，用在反应介质中的棚酸和R20H醇处理化合物（IV)。 反应介质是与反应条件、反应物和最终产物相容的溶剂。便利地，反应介质与从化合物（I) 至舰帕醇（II)的反应(步骤a)(参见流程2)中所使用的有机溶剂相同。在优选的实施方案 中，N，N-二甲基乙酷胺是溶剂。该反应在60°C至100°C或更高的溫度进行足够完成的时间。 通过常规方法，例如通过Ih-NMR或通过反应混合物中的含水量测定、即通过卡尔?费歇尔 滴定来检查反应的完成，即直至含水量最低或非常低，例如<0.5%。得到的化合物（I)可W 分离，或直接用在相同的反应溶剂中的手性酷化剂(S)-2-(乙酷基氧基）丙酷氯处理，由此 实现"一锅"法。本领域技术人员知晓术语"一锅"法的含义，不需进一步的解释。
[0140] 在本发明的另一个实施方案中，用在反应介质中的棚酸醋B(0R2)3直接处理化合物 (IV)。该反应可W如上文对棚酸和醇的实施方案一样进行。化合物（I)可W分离用于之后的 反应或用于"一锅"法。
[0141] 优选的棚酸醋选自棚酸叔下醋、棚酸正丙醋和棚酸乙醋。还可W使用具有不同烧 基的醋类。该反应可W如上文对棚酸和醇的实施方案一样进行。化合物（I)可W分离用于之 后的反应或用于"一锅"法。
[0142] 在本发明的另一个实施方案中，用上文式（III)的棚酸酸酢或环棚氧烧处理化合 物（IV)。优选的环棚氧烧为=(苯基)环棚氧烧和=(甲基)环棚氧烧。该反应可W如上文对 棚酸的实施方案一样进行。化合物（I)可W分离用于之后的反应或用于"一锅"法。
[0143] 在优选的实施方案中，化合物（IV)和棚酸或其衍生物之间的反应进行一定的时 间，并且在转换至下一个N-酷化至舰帕醇(II)的步骤前，可取的是除去部分的溶剂，例如通 过蒸馈、甚至更好地是通过真空-蒸馈进行，W控制含水量、优选直至含水量最低或至少非 常低，例如<0.5%(通过卡尔?费歇尔滴定测定）。
[0144] 值得注意的是，根据本发明使用的通过棚衍生物进行的二醇保护途径也可W用于 制备除舰帕醇外的舰化X-射线造影剂，例如舰美普尔、舰克沙醇、舰佛醇、舰海醇、舰普罗胺 等。
[0145] 在另一个方面，本发明提供了如上文流程4中所示的舰帕醇（II)的制备方法。5-氨 基-N，N'-双[2-径基-1-巧圣基甲基）乙基]-1,3-苯二甲酯胺(化合物(V))是众所周知的化合 物，且其制备方法之一在例如W00244125中公开。根据本发明，使用本领域已知的方法(例如 同样在W00244125和其中引用的文献中所公开)将该化合物进行苯环的舰化，得到5-氨基-N，N'-双[2-径基-1 -(径基甲基）乙基]-2，4，6-S舰-1，3-苯二甲酯胺(化合物（IV))。
[0146] 在另一个方面，本发明提供了如上文流程5中所示的舰帕醇（II)的制备方法。从5-硝基-1,3-苯二甲酸(5-硝基间苯二甲酸或5-NIPA)起始，制备5-氨基-N，N'-双[2-径基-1-巧圣基甲基）乙基]-1,3-苯二甲酯胺(V)，例如如W00244125和W00029372中所公开。
[0147] 根据本发明，将该化合物(V)进行如上文所提及的苯环的舰化，得到5-氨基-N，N'-双[2-径基-1 -(径基甲基）乙基]-2，4，6-S舰-1，3-苯二甲酯胺(化合物（IV))。
[0148] 然后根据本发明对化合物(IV)进行操作，通过中间体(1)得到舰帕醇（II)。
[0149] 有利地，可W进行"一锅'法。
[0150] 优选的化合物(V)的合成途径在W下流程6中描述，所示为一个示例性的实施方 案：
[0151]
[0152] 流程6表示根据示例性的实施方案从5-NIPA至舰帕醇（II)的合成途径。
[0153] 从NIPA至化合物(V)的合成的第一部分是"一锅法"合成，没有中间体分离。其由S 个步骤组成(醋化、氨化、酷胺化），在适宜的溶剂(如果优选正下醋，例如正下醇）中进行。在 公知的醋化催化剂、例如酸催化剂、诸如对甲苯横酸、甲横酸、硫酸、优选甲横酸的存在下进 行醋化。随后，如技术人员已知进行氨化，例如如EP1337505中所述进行，且优选在5 % Pd/C 或其他相当的催化剂的存在下通过催化氨化进行。在该情况下，除去催化剂后，将该混合物 浓缩用于之后的酷胺化步骤、酷胺化步骤基本通过两个供选方法进行：
[0154] -酷胺化无溶剂反应，无溶剂并使用一直过量的丝氨醇，将其通过阴离子树脂回 收，并再循环于反应中。不分离化合物(V)，但将其直接转移至用于舰化步骤的新的反应容 器中。
[0155] -在有机溶剂和共溶剂的存在下酷胺化，如EPl337505