5 %。
[0187] 实施例5:从化合物(IV)起始、并使用再循环的苯基棚酸(PBA)制备舰帕醇（II)
[0188] 已经测试过回收的苯基棚酸是否能通过直接加入该反应混合物中再次使用。
[0189] 参考流程3,使用从苯基棚酸萃取中得到的、并从实施例4得到的反应混合液中回 收的有机相(含苯基棚酸的MIBK)进行一个新批次的舰帕醇的合成。先将DMAC(0.化g)加入 该有机混合物中，并将该溶液在<40°C在真空下蒸馈，浓缩PBA，达到适合的浓度。随后将含 95%的需要回收的苯基棚酸的有机溶液与-氨基-N，N'-双[2-径基-1-巧圣基甲基）乙基]-2， 4，6-;舰-1，3-苯甲酯胺(V) (1 kg; 1.42mo 1)混合，并加入相当于所需总量约5 %的新鲜的苯 基棚酸(X =化）（18g;0.15mol)。将该混悬液揽拌，在90-95°C加热，并如实施例4所述继续该 反应，得到与使用固体(新鲜)PBA相当的舰帕醇收率。
[0190] 实施例6从化合物（IV)起始与苯基棚酸(PBA)-起在DMAC和共溶剂中制备舰帕醇 (II)dPBA的回收。
[0191] 基本如实施例4中所述进行该合成，但使用的体积减少。简而言之:将5-氨基-N, N'-双[2-?基-1-巧圣基甲基）乙基]-2,4,6-S舰-1，3-苯甲酯胺(V)(lkg;1.42mol)和苯基 棚酸（X =化）（360g;2.95mol)在N，N-二甲基乙酷胺（0.76kg)和甲基异下基酬（MIBK) (3.24kg)中混合。将该混悬液揽拌，并在90-95 °C加热，然后将MI服/水混合物（2.8kg)在真 空下蒸馈，并达到如卡尔?费歇尔滴定测定的低于0.5%的含水量，得到澄清的黄色溶液。 运时通过IH-NMR测定中间体（I)的形成完成。将残余物冷却至30-35°C，并在氮气气氛下缓 慢加入(S)-2-(乙酷基氧基)丙酷氯(380g;2.52mol)。将该混合物在30-35°C并在氮气气氛 下揽拌1她，然后将化〇H(2.7kg)加入至中性pH。将另一部分的甲基异下基酬(2kg)加入该两 相混合物中，并萃取苯基棚酸。将有机相用水(0.9kg)洗涂，收集水相，并用另外两部分的 MIBK(2kg)萃取。小于0.8%的乙酷基-舰帕醇进入所述有机相。将水相注入两个离子树脂 柱，如上文所述继续进行后处理。
[0192]基本如实施例5所描述，使用从苯基棚酸萃取中获得并从该反应混合物中回收的 有机相（含苯基棚酸的MIBK)进行一个新批次的舰帕醇的合成。简而言之，首先将DMAC (0.化g)加入该有机混合物中，并将该溶液在真空下在<40°C蒸馈，除去2-2.31^的^81(，^ 具有3.65Kg的最终量的MIBK。随后将含95%的需要回收的苯基棚酸的有机溶液与-氨基-N, N'-双[2-径基-1-婚基甲基）乙基]-2,4,6-;舰-1，3-苯甲酯胺(V)(lkg;1.42mol)混合，并 加入相当于所需总量约5 %的新鲜的苯基棚酸(X =化）（1 Sg; 0.15mo 1)。将该混悬液揽拌，并 在90-95 °C加热，并如上文对舰帕醇所述继续该反应。
[。"引实施例7从化合物（IV)起始与苯基棚酸(PBA)-起在DMAC和共溶剂中制备舰帕醇 (II)。带有2-戊酬的PBA的回收。
[0194] 基本如实施例4中所述，使用2-戊酬而不是MIBK进行该方法。简言之:将5-氨基-N, N'-双[2-径基-1-巧圣基甲基）乙基]-2,4,6-S舰-1,3-苯甲酯胺(V)(lkg;1.42mol)和苯基 棚酸(X = 曲）（360g;2.95mol)在N，N-二甲基乙酷胺(0.7化g)和2-戊酬（3.24kg)中混合。将 该混悬液揽拌，并在90-95°C加热，然后将2-戊酬/水混合物（2.8kg)在轻真空（light vacuum)下蒸馈，并达到如卡尔?费歇尔滴定测定的低于0.5%的含水量，得到澄清的黄色 溶液。运时通过IH-NMR测定中间体(1)的形成完成。将残余物冷却至30-35°C，并在氮气气氛 下缓慢加入(S)-2-(乙酷基氧基）丙酷氯(380g;2.52mol)。将该混合物在30-35°C并在氮气 气氛下揽拌1她，然后将化0田容液(4.4kg)加入至中性抑。将另一部分的2-戊酬(2.4kg)加入 该两相混合物中，并萃取苯基棚酸。用2-戊酬（1.6kg X 2)再重复2次萃取。实现PBA的定量 回收，但发现约4 %乙酷基-舰帕醇进入有机相。
[0195] 通过用水洗涂有机相(2-戊酬)重复该操作，由此回收更多的产物，并得到相等的 TOA回收。
[0側实施例8通过使用稀NaOH溶液和更高的溶剂体积回收PBA 0
[0197] 基本如实施例6和7中所述但使用更稀的化0田容液的更高的体积进行该方法。在运 种情况下，将水相用约两倍体积的溶剂再萃取W实现同样的乙酷基-舰帕醇和PBA的回收。
[0198] 使用3-戊酬、2-戊酬、甲基异丙基酬、甲基-异戊基酬和环戊基甲酸进行类似的后 处理，得到相当的舰帕醇合成收率、W及舰帕醇和PBA回收收率。
[0199] 实施例9从化合物(IV)起始并使用对甲苯基棚酸制备舰帕醇（II)
[0200] 参考流程3，将5-氨基-N，N ' -双[2-径基-1-(径基甲基）乙基]-2，4，6-S舰-1，3-苯 甲酯胺（V)akg;1.42mol)和对甲苯基棚酸（405g;2.98mol)在N，N-二甲基乙酷胺（0.7化g) 和甲基异下基酬(MI服）（3.25kg)中混合。将该混悬液揽拌，并在90-95°C加热，然后将MI服/ 水混合物(2.8kg)在真空下蒸馈，并达到如卡尔?费歇尔滴定测定的低于0.5%的含水量， 得到澄清的黄色溶液。运时通过IH-醒R测定中间体(1)的形成完成。将残余物冷却至30-35 °C，并在氮气气氛下缓慢加入(S)-2-(乙酷基氧基)丙酷氯(380g;2.52mol)。将该混合物在 30-35°C并在氮气气氛下揽拌1她，然后将稀化OH溶液加入至中性pH。将另一部分的甲基异 下基酬(4kg)加入该两相混合物中，并将对甲苯基棚酸萃取。将水相注入两个离子交换树脂 柱（阳离子树脂、Dowex⑩C350、阴离子树脂Relite愈MG1/P、2.化），并如实施例4中所 述继续进行后处理，得到舰帕醇（II)(992g;1.28mol)，为白色固体。收率90%
[0201] 实施例10:从化合物(IV)起始并使用下基棚酸制备舰帕醇（II)
[0202 ] 参考流程3，将5-氨基-N，N ' -双[2-径基-1-(径基甲基）乙基]-2，4，6-S舰-1，3-苯 甲酯胺(V)(化g;1.42mol)和下基棚酸（303.6g;2.98mol)在N，N-二甲基乙酷胺(4.0kg)中混 合。将该混悬液揽拌，并在90-95°C加热，然后将DMA/水混合物（2.8kg)在真空下蒸馈，并达 到如卡尔?费歇尔滴定测定的低于0.5%的含水量，得到澄清的黄色溶液。运时通过IH-NMR 测定中间体（I)的形成完成。将残余物冷却至25°C，并在氮气气氛下缓慢加入(S)-2-(乙酷 基氧基）丙酷氯（380g;2.52mol)。将该混合物在室溫并在氮气气氛下揽拌1她，然后将稀 NaO田容液加入至中性抑。将一部分的甲基异下基酬(5kg)加入该两相混合物中，并将下基棚 酸萃取。将水相注入两个离子交换树脂柱（阳离子树脂、Dowex愈C350、2L阴离子树脂 Relite⑨MG1/P、2.化），并如实施例4中所述继续进行后处理，得到舰帕醇（II)(992g; 1.28mol)，为白色固体。收率90%。
[020引实施例11:从化合物(IV)起始、并使用环棚氧烧制备舰帕醇（II)
[0204] 参考流程3，将5-氨基-N，N ' -双[2-径基-1-婚基甲基）乙基]-2，4，6-3典-1，3-苯 甲酯胺（￥)(255邑;0.362111〇1)和^苯基环棚氧烧(化合物（111)、1?3 =曲）（82.3邑;0.264111〇1) 在N，N-二甲基乙酷胺（Ikg)中混合。将该混悬液揽拌，并在90-95 °C加热。将得到的溶液在 90-95°C加热化，然后将N，N-二甲基乙酷胺(约700g)在真空下蒸馈。通过卡尔?费歇尔滴定 测定，残余物应当具有低于0.5%的含水量。运时中间体(1)的形成完成(通过Ih-NMR测定）。 将残余物冷却至30-35°C，并在氮气气氛下缓慢加入（S)-2-(乙酷基氧基）丙酷氯（98g; 0.651mol)。将该混合物在室溫并在氮气气氛下揽拌1她，然后加入水（190g)。揽拌化后，如 实施例4中所述，将该溶液经一系列柱通过洗脱纯化，得到舰帕醇（II)(219g;0.282mol)，为 白色固体。
[0205] 收率:78%。1护醒3、13(：-醒1?、11?和]\15与指定结构一致。
[0206] 使用S甲基环棚氧烧(III)(Rs=Me)进行了同样的操作;舰帕醇（II)收率为75%。
[0207] 实施例12:从化合物(IV)起始、并使用控基棚酸醋制备舰帕醇（II)
[020引参考流程3，将在N，N-二甲基乙酷胺(SOOg)中的5-氨基-N，N ' -双[2-径基-1 -(径基 甲基）乙基]-2，4，6-S舰-1，3-苯甲酯胺（IV) (200g; 0.284mo 1)在60°C加热，得到溶液，然后 加入棚酸S正下醋村=01?2、1?2 = 11-811)(137.2旨;0.596111〇1)。将该溶液揽拌，并在105°(：加热 2h，然后将N，N-二甲基乙酷胺和正下醇在真空下蒸馈，收集约730g馈出物。将更多N，N-二甲 基乙酷胺（95g)加入该反应混合物中，并在真空下蒸馈。运时中间体（I)的形成完成（通过 Ih-NMR测定）。将残余物冷却至室溫，并在氮气气氛下缓慢加入(S)-2-(乙酷基氧基)丙酷氯 (85.5旨;0.568111〇1)。将该混合物在室溫并在氮气气氛下揽拌1她，然后加入水（1.51^)，将径 基脱保护，得到适用于色谱纯化的稀释的溶液。揽拌Ih后，将该溶液注入义乂公? 1600柱 (化），将树脂用水(3BV)洗涂，并将含棚酸、N，N-二甲基乙酷胺和下醇的洗出液注入IRA743 柱(4.1L)用于DMAC、下醇和棚酸回收。用NaOH (0.20 % w/w; 5BV)从XAD 1600洗脱乙酷基舰帕 醇，减压浓缩至化的最终体积，并用化OH分批水解，在抑=12、在35 °C历经20-24小时。将该 溶液注入两个离子交换树脂（阳离子Amberjet? 12〇〇、〇.化;阴离子ReHte?MGi、〇.化）。 将洗脱液浓缩，并将固体残余物从2-下醇中结晶，得到舰帕醇（II)(159g;0.205mol)，为白 色固体。
[0209] 收率:72%。4-醒1?、13(：-醒1?、11?和]\15与指定结构一致。
[0210] 使用棚酸S乙醋和棚酸S正丙醋进行了同样的操作。 脚。实施例13:从化合物(IV)起始、并使用控基棚酸和醇制备舰帕醇（II)
[0212 ] 参考流程3，将5-氨基-N，N ' -双[2-径基-1-婚基甲基）乙基]-2，4，6-3典-1，3-苯 甲酯胺（IV) (200g;0.284mol)、正Bu0H(600g，8. IOmol)和棚酸（36,8g，0,60mol)混悬于N,N-二甲基乙酷胺(720g)中，并在60°C加热，得到均质的溶液。将该溶液揽拌，并在90°C加热Ih， 然后将N，N-二甲基乙酷胺和正下醇在真空下蒸馈地，收集约1. Ikg馈出物。运时中间体（I) 的形成完成(通过Ih-NMR测定）。将残余物冷却至室溫，并在氮气气氛下缓慢加入(S)-2-(乙 酷基氧基）丙酷氯(85.28g;0.57mol)。将该混合物在室溫在氮气气氛下揽拌1她，然