一种提高帕马溴精制收率和纯度的制备方法
【专利摘要】本发明属于医药技术领域，具体涉及一种提高帕马溴精制收率和纯度的制备方法。所述制备方法为通过控制醇和水溶剂的比例，结晶温度等关键工艺及其参数，从而制备出了收率大于80％，纯度达到99.9％以上的高纯度的帕马溴。其中所述的醇为乙醇、甲醇或异丙醇，优选为乙醇，乙醇的用量为粗品帕马溴的1.4-1.6倍质量，水的用量为粗品帕马溴的0.4-0.6倍质量，结晶温度为15-20℃。本发明有效地解决了帕马溴精制收率和纯度低的技术难题，且具有工艺简单、重现性好、成本低、环保节能等优点，从而具有较高的临床价值和显著的社会经济效益。本发明提供的帕马溴用于治疗因经期出现的肿胀和水潴留而引起的头痛、乳房肿胀、下肢水肿等各种经期综合征。
【专利说明】
一种提高帕马溴精制收率和纯度的制备方法
技术领域
[0001 ] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种提高帕马溴精制收率和纯度的制备方 法。所述制备方法为通过控制醇和水溶剂的比例，溶解温度，搅拌时间，结晶温度及结晶时 间等工艺及其参数，从而制备出了收率大于80 %，纯度达到99. 9 %以上的高纯度的帕马 溴。
【背景技术】
[0002] 帕马溴，英文名Pamabrom，其化学名称为：8_溴-3,7-二甲基-1!1-嘌呤-2,6-二 酮-2-氨基-2-甲基-1-丙醇，分子式：C nHlsBrN503，分子量：348. 20,结构式为：
[0003] 中国专利CN200910172351公开了一种帕马溴的精制的制备方法：将粗品帕马溴 加入反应容器中，再加入体积百分比浓度75~90%的乙醇，加热至50~55°C，搅拌溶解， 加入活性炭，搅拌15~30min，趁热抽滤，滤液放置结晶，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，然后 将洗涤后的滤饼在50~60°C下减压烘干得帕马溴。所得结晶的帕马溴与溶于水中粘性物 质分离，结晶的帕马溴不粘壁，容易取出，纯度大大提高，符合相关标准。
[0004] 本发明人按照上述制备方法对粗品帕马溴进行精制，所得的产品为块状，收率仅 为30 %左右，不利于干燥，且均一度差。
[0005] 本发明通过一种全新的控制乙醇-水溶剂的比例，溶解温度，搅拌时间，结晶温 度及结晶时间等工艺及其参数的高纯度的帕马溴的制备方法，成功的制备出了收率大于 80 %，纯度达到99. 9 %以上的高纯度的帕马溴。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的为提供一种提高帕马溴精制收率和纯度的制备方法。
[0007] 本发明在现有精制帕马溴的专利及相关文献的基础上结合大量试验研究提供了 一种提高帕马溴精制收率和纯度的制备方法。
[0008] 本发明人发现，常温下，6倍质量的乙醇/甲醇/异丙醇可以将帕马溴完全溶解，2 倍质量的水可以将帕马溴完全溶解，故以专利CN200910172351中描述的方法采用高达8倍 的乙醇水混合物重结晶，造成精制收率低；溶剂量大，析晶比较缓慢，需长时间静置，造成产 品结块。
[0009] 本发明提供了一种提高帕马溴精制收率和纯度的制备方法，其特征在于：将粗品 帕马溴加入反应容器中，加入水，醇，升温至55°C，搅拌，使其全溶，继续搅拌15min，趁热过 滤，滤液搅拌下自然降温至15-20Γ，继续搅拌3h，然后静置析晶10h以上，过滤，滤饼用无 水乙醇洗涤，滤饼真空干燥得纯品帕马溴。
[0010] 本发明所述的醇为乙醇、甲醇或异丙醇，优选乙醇。
[0011] 本发明所述水的用量为粗品帕马溴的〇. 4-0. 6倍质量。
[0012] 本发明所述的乙醇的用量为粗品帕马溴的1. 4-1. 6倍质量。
[0013] 本发明所述的结晶体系在搅拌自然降温至15_20°C下析晶。
[0014] 本发明采用相对于粗品帕马溴0. 4-0. 6倍质量的水，1. 4-1. 6倍质量的乙醇/甲 醇/异丙醇进行重结晶，优选乙醇，可以解决收率偏低等问题；减少溶剂量，可以解决析晶 困难等问题；同时降温过程采用在搅拌下自然降温，温度控制范围为15-20Γ，可以使晶形 更加松散，有利于后期干燥等操作。
[0015] 采用上述方法制备的帕马溴收率大于80%，且纯度达到99. 9%以上，单一杂质小 于0. 01 %，符合USP标准，值得工业化大生产推广。
[0016] 采用上述方法制备的帕马溴的结构表征图谱见附图1-3。
【附图说明】
[0017] 图1帕马溴的核磁共振氢谱图
[0018] 图2帕马溴的质谱图
[0019] 图3帕马溴有关物质液相图谱
【具体实施方式】
[0020] 下列实施例例示本发明，但不以任何方式限制本发明的范围。
[0021] 实施例1
[0022] 按照中国专利CN200910172351所述帕马溴的精制方法：
[0023] 取粗品帕马溴140g，加入到1000mL三口瓶中，加入240g乙醇和40g的混合物，搅 拌溶解，升温至50°C，加入活性炭，继续搅拌20min，趁热过滤，静置析晶，过滤，30g无水乙 醇洗涤，真空干燥，得产品43. 5g，收率31. 1 %。
[0024] 实施例2
[0025] 本发明提供的一种提高帕马溴精制收率和纯度的制备方法1
[0026] 取粗品帕马溴200g，加入到1000mL的三口瓶中，加入10g水，300g乙醇，升温至 55°C，搅拌，使其全溶，继续搅拌15min，趁热过滤，滤液搅拌下自然降温至15-20°C，继续搅 拌析晶3h，然后静置析晶12h，过滤，滤饼用50g无水乙醇洗涤，滤饼真空干燥，得纯品帕马 溴 168. 6g，纯度 99. 99 %，收率 84. 3 %。
[0027] 实施例3
[0028] 本发明提供的一种提高帕马溴精制收率和纯度的制备方法2
[0029] 取粗品帕马溴800g，加入到5000mL的三口瓶中，加入40g水，1200g乙醇，升温至 55°C，搅拌，使其全溶，继续搅拌15min，趁热过滤，滤液搅拌下自然降温至15-20°C，继续搅 拌析晶3h，然后静置析晶12h，过滤，滤饼用50g无水乙醇洗涤，滤饼真空干燥，得纯品帕马 溴 676. 0g，纯度 99. 99 %，收率 84. 5 %。
[0030] 实施例4
[0031] 本发明提供的一种提高帕马溴精制收率和纯度的制备方法3
[0032] 取粗品帕马溴2. 0kg，加入到10L的三口瓶中，加入100g水，3000g乙醇，升温至 55°C，搅拌，使其全溶，继续搅拌15min，趁热过滤，滤液搅拌下自然降温至15-20°C，继续搅 拌析晶3h，然后静置析晶12h，过滤，滤饼用50g无水乙醇洗涤，滤饼真空干燥，得纯品帕马 溴 168. 4g，纯度 99. 98%，收率 84. 4%。
【主权项】
1. 一种提高帕马溴精制收率和纯度的制备方法，其特征在于：将粗品帕马溴加入反应 容器中，加入水，醇，升温至55°C，搅拌，使其全溶，继续搅拌15min，趁热过滤，滤液搅拌下 自然降温至15-20°C，继续搅拌3h，然后静置析晶10h以上，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，滤 饼真空干燥得纯品帕马溴，所得帕马溴收率大于80%，纯度达到99. 9%以上。2. 根据权利要求1所述的醇为乙醇、甲醇或异丙醇，优选乙醇。3. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于水的用量为粗品帕马溴的0. 4-0. 6倍 质量。4. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于乙醇的用量为粗品帕马溴的1. 4-1. 6 倍质量。5. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于结晶体系在搅拌自然降温至15-20Γ 下析晶。
【文档编号】C07D473/08GK106008509SQ201510131339
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2015年3月25日
【发明人】张凯, 魏科伟, 童丰, 陈永建
【申请人】北京诚济制药有限公司