液体向容器中的低体积充填的制作方法

1.本发明涉及一种组装用于将液体低体积充填到容器中的充填系统的方法/过程、一种评估用于将液体低体积充填到容器中的充填系统的液体输送装置的计算机实现的方法以及相应的计算机程序。


背景技术：

2.在工业级别上，以期望的准确、有效和精确的方式充填少量液体可能是具有挑战性的。特别是，当涉及要求相当高的液体如药品或药物物质、特别是肠胃外药物物质，低体积充填可能涉及对充填过程的高需求。因此，液体的特性，例如所涉及药物物质的粘度或对物理应力的敏感性，可能使得难以以期望的准确度有效地进行低体积充填。
3.例如，当今用于诸如湿性年龄相关性黄斑变性(amd)或糖尿病性黄斑水肿等疾病的玻璃体内眼部治疗物质由于缺乏能够在工业过程中准确和精确地充填药物物质的充填系统而通常被充填多于所需的量。这样一来，目的是确保可以向患者施用足量的药物物质。然而，尽管过量充填是一种常见的做法，但它也有许多缺点，例如由于错误剂量导致的用药错误、残留产品的误用或药物物质的浪费。为了克服这些缺点中的一些缺点，使用充填有50-100微升(μl)范围内所需充填体积的预充填注射器作为小瓶的替代品。
4.更具体而言，例如当涉及玻璃体内给药时，可见和不可见颗粒的存在可能会抑制药物物质的施用。因此，希望确保最终产品中不存在此类颗粒。然而，特别是当涉及生物或生化药品、例如包括抗体如单克隆抗体的药品时，在将药物物质充填到小瓶或其它容器中的过程中可能会形成颗粒。由此，根据药物物质在被充填时、特别是在被泵送或类似地驱动时所暴露的条件，抗体或其它蛋白质可能或多或少地形成颗粒或聚集体。
5.为了识别合适的充填系统，特别是合适的泵或类似的液体输送装置，通常将各种充填系统相互比较。由此，例如关于颗粒的有无来分析所得的充填药物物质。由于这种颗粒形成可能在充填后很长一段时间内发生，但仍可追溯到充填系统，因此必须对药物物质进行长期研究。因此，充填系统的定义或设置和组装相当费力、费时并且导致不希望的废品。
6.因此，需要一种允许组装和识别用于在工业过程中充填低体积液体、特别是液体药物物质的充填系统的方法或系统。


技术实现要素：

7.根据本发明，通过如独立权利要求1的特征所定义的组装用于将液体低体积充填到容器中的充填系统的方法/过程以及如独立权利要求13的特征所定义的评估用于将液体低体积充填到容器中的充填系统的液体输送装置的计算机实现的方法来解决这种需求。优选实施例是从属权利要求的主题。
8.在一个方面，本发明是一种组装用于将液体低体积充填到容器中的充填系统的方法。该方法包括以下步骤：(i)获得多个构造成将液体从储器提供到容器的液体输送装置；(ii)通过对液体在由液体输送装置输送时的流动模式进行数值建模并通过基于建模的流
动模式确定每个液体输送装置的剪切应力率来模拟每个液体输送装置的操作；(iii)通过比较液体输送装置的液体输送的操作参数来确定每个液体输送装置的合适性，其中操作参数包括所确定的剪切应力率；(iv)选择具有所确定的最高合适性的液体输送装置；和(v)将选定的液体输送装置安装到充填系统中。
9.液体尤其可以是液体药物物质。低体积充填尤其可以是在涉及液体药物物质时通常需要的无菌条件下的充填。
10.如本文所使用的术语“药物”可以涉及治疗活性剂，通常也称为活性药物成分(api)，以及多种这样的治疗活性物质的组合。该术语还涵盖诊断剂或成像剂，例如造影剂(例如mri造影剂)、示踪剂(例如pet示踪剂)和激素，它们需要以液体形式施用于患者。
11.如本文所用的术语“药物物质”涉及以适于施用于患者的形式配制或重构的如上文定义的药品。例如，除了药物之外，药物物质还可以包含赋形剂和/或其它辅助成分。在本发明的上下文中，特别优选的药物物质是药物溶液，特别是用于通过注射或输注施用的溶液。
12.药物物质可以是肠胃外药物物质。更具体地，它可以是通常对颗粒、聚集体或其它影响的存在特别敏感的玻璃体内药物物质。例如，药物物质可以被配制用于眼部疾病如湿性年龄相关性黄斑变性(amd)或糖尿病性黄斑水肿的玻璃体内治疗。
13.药物物质还可以是生物或生化药物物质，或任何高浓缩制剂。此类药物物质通常包括蛋白质，例如单克隆抗体等抗体。通常，此类药物物质以相当小的剂量或低体积给药。此外，此类药物物质通常具有相当高的粘度，并且相对容易产生机械应力。
14.术语“药物产品”可以涉及包含药物物质或多种药物物质的最终成品。特别地，药物产品可以是具有用于给药的适当剂量和/或适当形式的药物物质的即用产品。例如，药物产品可以包括诸如预填充注射器的给药装置等。
15.如本文所用的术语“低体积”涉及相当小体积的待充填液体。特别地，这种低体积可以是要进行胃肠外或玻璃体内给药的药物的体积。这种低体积可以是低于约200微升(μl)、约100μl或更小、或约50μl或更小的体积。当涉及预充填注射器时，低体积可在约50μl至约100μl的范围内。
16.储器可以是收纳液体的任何容器或任何其它结构。特别地，储器可以设计成提供液体。因此，它可以配备有管、管道、罐、它们的任意组合等。
17.容器可以是适合或希望用于进一步处理或搬运液体的任何容器。在液体是药物物质的情况下，容器可以是小瓶或诸如注射器等的给药装置。特别地，容器可以是收纳预定剂量的液体药物物质的预充填注射器。
18.液体输送装置可以是泵或泵类装置。例如，适于以低体积计量供给液体的泵可以是旋转活塞泵、径向蠕动泵或线性蠕动泵。
19.多个液体输送装置的获得可以包括物理地使所有涉及的装置或其样品可用或提供所述装置或其样品。附加地或替代地，它可以包括使关于单个物理装置的数据或信息可用或提供该数据或信息。例如，可以通过提供关于多个液体输送装置的图纸或技术图纸，从而允许收集模拟所需的所有信息如尺寸等，来实施获得所述装置。因此，获得多个液体输送装置也可以称为获得关于物理输送装置的信息或数据。通常，对于模拟而言，重要的是至少要有关于液体输送装置的几何形状的信息。
20.数值建模是一种经过验证的用于求解理论流体特性的方法。这种数值建模允许有效地研究各种液体输送装置进行液体输送的过程中的剪切应力率。
21.剪切应力率可以是指示液体在液体输送装置中所承受的剪切程度或剪切应力的任何量度或维度。它可以是或包括物理单位、由物理单位组成的数值或值等。此外，剪切应力率也可以是累积剪切应力率，其指示液体在由相应的液体输送装置提供、输送或处理时所承受的总剪切应力。
22.合适性可以是指示由相应液体输送装置提供液体的总过程的累积合适性。与选择液体输送装置相关的术语“具有最高合适性”不限于具有最高数值等。相反，取决于所应用的合适性的确定，最高合适性也可以由最低数值、颜色、声音或允许识别最适当的液体输送装置的任何其它量度或信号来表示。最高合适性可以是允许对所涉及的液体输送装置进行评级的量度或维度。合适性也可以称为适合性或适用性。
23.在本发明的背景下，已经发现，除了诸如充填精度、就地清洁/就地灭菌(cip/sip)兼容性和具有低可提取和可浸出特性的材料的要求之外，液体在充填过程中所承受的剪切应力对将液体充填到容器中期间液体中颗粒的形成有重要影响。几乎所有的生物过程中都存在剪切应力，并且已经发现剪切应力在可能对剪切应力敏感的蛋白质聚集和变性中起作用。纵观制药行业内的广泛产品组合，无论是现在还是将来，基于蛋白质的产品都是管道的重要组成部分。由此，特别是当涉及向人眼内(玻璃体内)直接给药时，需要在无菌充填期间控制和分析关键参数。为了选择最合适的液体输送装置，重要的是了解装置的充填机制如何影响液体或药物物质的稳定性。
24.液体中要防止的颗粒可以是可见的或亚可见的，即小于约2微米。例如，在药物物质和特定的玻璃体内药物物质的领域中，关键是防止这种颗粒形成。并且特别地，包含蛋白质如抗体的药物物质通常具有比较低的剪切应力抗性，使得蛋白质所承受的剪切应力损害蛋白质，这促进了颗粒如聚集体的形成。因此，在给定环境的评估中涉及剪切应力允许有效地选择最合适的液体输送装置。更具体地，考虑通过模拟液体输送装置的操作确定的剪切应力率允许特别有效、快速和节省资源地为特定的低体积充填程序选择最适合的液体输送装置。这样一来，可以经济且可靠地设计和设置用于以工业规模将液体充填到容器中的充填设备。
25.液体输送装置的操作的技术过程的模拟，特别是其流动模式的数值建模，允许量化液体输送装置，其用作在给定情况下选择最合适的液体输送装置的基础。这样一来，不需要进行测试循环和稳定性研究来选择液体输送装置，从而可以防止测试循环中的液体浪费并且可以从本质上提高选择的性能或效率。特别地，所考虑的液体输送装置的数量越多和/或要充填的液体越有价值，这些效果就会越重要。
26.优选地，通过应用计算流体动力学(cfd)来模拟每个液体输送装置的操作。作为流体力学的一个分支，cfd通常使用数值分析和数据结构来分析和解决涉及流体流动的问题。通常，使用计算机来执行模拟流体的自由流动以及流体(液体和气体)与由边界条件限定的表面的相互作用所需的计算。
27.由此，cfd优选地包括纳维-斯托克斯(navier-stokes)方程、欧拉(euler)方程、斯托克斯(stokes)方程、势方程或它们的组合。这种cfd允许对每个液体输送装置的操作进行有效和准确的建模。
28.除了所确定的剪切应力率之外，操作参数可以包括与计量供给精度、计量供给速度、液体输送装置的稳定性或稳健性、维护工作量、就地清洁或就地无菌兼容性等有关的参数。
29.优选地，模拟每个液体输送装置的操作包括将液体输送装置的运动部件定义为一般运动物体。由此，对流动模式进行数值建模优选地包括定义一般运动物体随时间的位移。这种模拟允许实现比较高的处理速度和精度。
30.优选地，模拟每个液体输送装置的操作包括定义液体输送装置的液体入口处和液体输送装置的液体出口处的压力边界条件。这样一来，模拟的极限可以被有效地设置在合适的范围内。
31.优选地，操作参数包括液体特性。借助于此类液体特性，可以有效地模拟用液体充填容器的操作。特别是，由于许多充填系统高度依赖于待充填液体的特性，因此这种方法允许对给定情形进行精确模拟。
32.由此，液体特性优选地包括粘度。粘度通常是影响充填过程的关键特性之一。当涉及具有比较高的粘度的液体如包含蛋白质的液体药物物质时尤其是这样。
33.替代地或附加地，液体特性优选地包括液体的敏感性的指标。液体的敏感性也可以由其中包含的物质给出。敏感性例如可以是诸如抗体的液体成分能够承受而不会受到伤害或损坏的阈值力的指标。敏感性也可以称为液体的疲劳。
34.优选地，确定的最高合适性是最低剪切率或由最低剪切率促进。这种方法允许在剪切率是决定特定液体输送装置的主要特性或参数时适合的直接且有效的实施。
35.优选地，液体输送装置包括活塞泵和/或蠕动泵。此类泵可能特别适于以期望的精度和性能输送低体积的液体。
36.优选地，获得多个液体输送装置包括提供每个液体输送装置的几何数据。这种获取步骤允许有效地集成到数值建模中。特别地，几何数据可以直接用于数值建模。
37.由此，模拟每个液体输送装置的操作优选地包括将所确定的剪切应力率映射到由所提供的几何数据表示的每个液体输送装置的几何形状/结构。这种映射允许有效的模拟。
38.此外，模拟每个液体输送装置的操作优选地包括对所确定的剪切应力率进行分类并分配所分类的剪切应力率。这再次允许实现有效的模拟。
39.优选地，任何一个液体输送装置的弹性部件被模拟为具有相当高的粘度的又一种液体。这种弹性部件可以是硅胶或类似的管子。例如，此类管子经常用于蠕动泵中。通过将弹性部件模拟为又一种液体，可以有效地模拟其特性，尤其是其弹性。
40.在另一方面，本发明是一种评估用于将液体低体积充填到容器中的充填系统的液体输送装置的计算机实现的方法。该计算机实现的方法包括：获取构造成将液体从储器提供到容器的多个液体输送装置的输送装置数据；评估所获得的输送装置数据，以通过对由液体输送装置输送时液体的流动模式进行数值建模并通过基于所建模的流动模式确定每个液体输送装置的剪切应力率来模拟每个液体输送装置的操作；通过比较液体输送装置的液体输送的操作参数来确定每个液体输送装置的合适性，其中操作参数包括所确定的剪切应力率；以及提供表示具有所确定的最高合适性的液体输送装置的合适性指标数据信号。
41.如本文所使用的术语“计算机”可以涉及任何合适的计算设备，例如膝上型计算机、台式计算机、服务器计算机、平板电脑、智能电话等。该术语涵盖单个设备以及组合设
备。例如，计算机可以是在不同的地点执行不同的任务的分布式系统，例如云解决方案。
42.计算机通常可以包括处理器或中央处理单元(cpu)、具有记录介质的永久数据存储器如硬盘、闪存等、随机存取存储器(ram)和只读存储器(rom)。它还可以具有诸如通用串行总线(usb)适配器、局域网(lan)适配器、无线局域网(wlan)适配器、蓝牙适配器等通信适配器，以及诸如键盘、鼠标、触摸屏、屏幕、麦克风、扬声器等物理用户界面。计算机可以被实施为具有各种各样的部件。
43.如本文所使用的术语“数据信号”可以涉及可测量或可确定的物理量或单位或此类量或单位的序列，其被配置为表示信息或数据。特别地，信号可以是电压或电位、声压、电磁波、场力、序列或它们的任意组合，它们可以通过点对点或点对多点通信信道进行物理传送。此类信道可以是铜线、光纤、无线通信通道、存储介质和计算机总线。在任何情况下，信号或数据信号都是可记录的或可想象的，并且是可明确确定的。数据信号可以是二进制数据信号、数字电子信号、电磁信号或它们的组合。它们可以表示根据特定协议特别组织的特定数据。数据本身可以是表示物理和/或逻辑条件和变化等的数字位流等。它尤其可以是执行该方法的计算机可访问和评估的格式。
44.与信号或数据信号相关的术语“表示”可以涉及信息的存在。由此，该术语不排除在信号或数据信号中除了明确提及的信息之外还包括其它信息。例如，数据信号可以通过以特定方式进行调节来表示信息，从而可以从数据信号中重新收集或确定该信息。
45.下面描述的计算机实现的方法及其优选实施方案允许有效地实现根据本发明及其上述优选实施方式的方法的效果和益处。特别地，计算机实现的方法可以以完全自动化的方式实施，从而可以以高性能实现高效和准确的操作。
46.优选地，获得输送装置数据包括接收每个输送装置的设备数据信号。
47.模拟每个液体输送装置的操作优选地包括应用cfd。由此，cfd优选地包括纳维-斯托克斯方程、欧拉方程、斯托克斯方程、势方程或它们的组合。
48.优选地，模拟每个液体输送装置的操作包括将液体输送装置的运动部件定义为一般运动物体。由此，对流动模式进行数值建模优选地包括定义一般运动物体随时间的位移。
49.优选地，模拟每个液体输送装置的操作包括定义液体输送装置的液体入口处和液体输送装置的液体出口处的压力边界条件。
50.优选地，操作参数包括液体特性。由此，液体特性优选地包括粘度。附加地或替代地，液体特性优选地包括液体敏感性的指标。
51.优选地，确定的最高合适性是最低剪切率或由最低剪切率促进。液体输送装置优选地包括活塞泵和/或蠕动泵。
52.优选地，输送装置数据包括每个液体输送装置的几何数据。由此，模拟每个液体输送装置的操作优选地包括将所确定的剪切应力率映射到由所提供的几何数据表示的每个液体输送装置的几何形状。附加地或替代地，模拟每个液体输送装置的操作优选地包括对所确定的剪切应力率进行分类并且分配所分类的剪切应力率。
53.优选地，任何一个液体输送装置的弹性部件被模拟为具有相当高的粘度的又一种液体。
54.在又一方面，本发明是一种包括指令的计算机程序，当该计算机程序由计算机执行时，所述指令使该计算机执行上述计算机实现的方法。
55.该计算机程序可以是包括计算机代码装置的计算机程序产品，该计算机代码装置被配置为当在计算机上执行时控制计算机的处理器以实施上文或下文描述的计算机实现的方法或其任何优选实施例。此外，可以提供一种包括指令的计算机可读介质，当由计算机执行时，所述指令使计算机执行上文或下文描述的方法或其任何优选实施例。介质可以是存储介质，并且为了便于分发，可以是移动或便携式存储介质。或者，为了允许通过互联网等进行传输，或者为了其它目的，可以提供承载前文描述的计算机程序的数据载体信号。计算机程序也可以称为软件或由软件包含。
56.根据本发明的计算机程序及其优选实施例允许有效地实现上述计算机实现的方法及其优选实施例的益处和效果。
附图说明
57.下面通过示例性实施例并参考附图更详细地描述本发明，在附图中：
58.图1示出了根据本发明的方法的一个实施例的流程图，该方法涉及计算机运行用于实施根据本发明的计算机实现的方法的一个实施例的计算机程序的一个实施例；
59.图2示出了图1的方法和计算机实现的方法中涉及的活塞泵的示意图；
60.图3示出了图1的方法和计算机实现的方法中涉及的径向蠕动泵的示意图；
61.图4示出了图1的方法和计算机实现的方法中涉及的线性蠕动泵的示意图；和
62.图5示出了在图1的方法和计算机实现的方法中生成的图形合适性指标。
具体实施方式
63.在以下描述中，某些术语出于方便的原因使用且并非旨在限制本发明。术语“右”、“左”、“上”、“下”、“下方”和“上方”指的是图中的方向。所述术语包括清楚地提到的用语以及它们的派生词和具有相似含义的用语。此外，可能使用诸如“在...之下”、“下方”、“下部”、“上方”、“上部”、“近侧”、“远侧”等空间相对术语以描述如图所示的一个元件或特征结构与另一元件或特征结构的关系。这些空间相对术语旨在除图中所示的位置和取向以外还涵盖使用或操作中的装置的不同位置和取向。例如，如果将图中的装置翻转，则被描述为在其它元件或特征结构“下方”或“在
…
之下”的元件将在所述其它元件或特征结构“上方”或“上面”。因此，示例性术语“下方”可以涵盖上方和下方的位置和取向两者。所述装置可以其它方式取向(旋转90度或处于其它取向)，并且文中使用的空间相对描述得以相应地阐释。同样，对于沿着和围绕各种轴线的运动的描述包括各种特殊的装置位置和取向。
64.为了避免对附图以及对各个方面和示例性实施例的说明的重复，应当理解的是，许多特征是多个方面和实施例共有的。从说明或附图省略一个方面并不意味着该方面从结合了该方面的实施例缺失。相反，该方面可以为了清楚起见而被省略并且避免了冗长的说明。在此上下文中，以下适用于本说明书的其余部分：如果为了使附图清楚，附图包含未在说明书的直接相关部分中阐述的附图标记，则可在之前或之后的说明章节中参照该附图标记。此外，为了清晰起见，如果在一个附图中未对一个部件的所有特征设置附图标记，则参照示出同一部件的其它附图。两个或以上附图中的相似标号表示相同或相似的元件。
65.图1示出了根据本发明的组装用于将液体3低体积充填到容器中的充填系统的方法/过程1的一个实施例。方法1涉及运行计算机程序4的一个实施例的计算机，该计算机程
序4执行根据本发明的计算机实现的方法的一个实施例。
66.方法1包括获得三个泵11作为液体输送装置的步骤12。泵11构造成将液体从储器提供给容器。更具体地，由相应数据信号表示的活塞泵技术图纸数据111、径向蠕动泵技术图纸数据112和线性蠕动泵技术图纸数据113经由由计算机程序4实现的接口41传输到计算机。此外，包括由相应的数据信号表示的液体3的特性如其粘度和敏感性的液体特性数据31经由接口41传输到计算机。
67.在由计算机程序4实施的方法1的步骤13中，通过对在由液体输送装置输送时液体3的流动模式进行数值建模并通过基于建模的流动模式确定每个泵11的剪切应力率来模拟每个泵11的操作。
68.更具体地，所获得的技术图纸数据111、112、113和所获得的液体特性数据31由计算机程序评估，以通过应用计算流体动力学(cfd)作为当由泵11输送时液体3的流动模式的数值建模并通过确定每个泵11的剪切应力率来模拟每个泵11的操作。
69.在第一子步骤131中，通过将泵11的运动部件定义为一般运动物体来对每个泵11的操作进行建模。由此，定义了一般运动物体随时间的位移。
70.在第二子步骤132中，定义泵11的液体入口处和泵11的液体出口处的压力边界条件。此外，将所确定的剪切应力率映射到由技术图纸数据111、112、113表示的每个泵11的几何形状。将所确定的剪切应力率分类并且分配分类的剪切应力率。
71.在由计算机程序4实施的方法1的步骤14中，通过比较泵11的泵送过程的运行参数来确定每个泵11的合适性，其中运行参数包括所确定的剪切应力率、泵11的几何形状和液体特性。
72.在由计算机程序4实施的方法1的步骤15中，提供合适性指标数据信号。该合适性指标数据信号代表泵11中具有所确定的最高合适性的泵。例如，这种合适性指标数据信号可以包括允许操作员识别最合适的泵11的数字、图形符号等。
73.在方法1的步骤16中，操作员选择泵中具有所确定的最高合适性的泵。
74.在方法1的步骤17中，将选定的泵11中的泵安装到充填系统中。这样一来，可以以有效的方式设置在给定情形中最合适的充填系统。
75.作为示例，下面更详细地说明图1中所示的方法1中涉及的三个泵11和计算机实现的方法。特别地，图2示出了旋转活塞泵21，其中从左到右描绘了四个连续位置。活塞泵21具有带有左侧液体入口和右侧液体出口的大致十字形的壳体212。杆状活塞211被竖直地接纳在壳体212中。
76.在图2的最左边的图中，液体入口是打开的，使得液体3从储器流入壳体212的内部空间213中。如箭头所示，该液体流动是通过向上移动活塞211而引起的，从而将液体3从储器吸入内部空间213中。
77.如图2自左端起的第二幅图中的箭头所示，在壳体212的内部空间213被充填之后，活塞211围绕其纵向轴线旋转180
°
，使得液体入口关闭并代之以液体出口打开。
78.如图2自右端起的第二幅图中的箭头所示，活塞然后竖直向下移动，使得液体3从内部空间213经液体出口被压入到容器中。
79.如图2最右边的图中的箭头所示，在活塞完全向下移动之后，它再次转动180
°
，使得液体出口关闭而液体入口打开。现在可以重新启动该方法。
80.在如上所述的活塞211的每个运动循环中，精确地预先确定的量或剂量的液体3被送出液体出口。这样一来，液体可以被精确地计量供给到容器中。
81.活塞泵21可以专门用于高精度无菌充填，因为可以以非常精确的方式调节充填体积。活塞泵22被限制为指定的剂量供给范围，因此如果应覆盖一定范围的充填体积，则可能需要不同的泵尺寸。通常，活塞泵因其特别是对于例如≤0.3毫升的低充填体积充填准确性和精度高而被经常使用。
82.在图3中，示出了径向蠕动泵22。径向蠕动泵22包括具有左侧液体入口和右侧液体出口的管子221、壳体225和转子222。壳体225形成具有半圆形反压部件224的定子。管子221定位在转子222与反压部件224之间。反压部件224可调节以适应与转子222的距离，以便允许使用各种尺寸的管子。转子222配备有围绕其圆周规则分布的三个辊子223。
83.为了将液体从液体入口输送到液体出口，转子222顺时针转动。由此，辊子223将管子221挤压到反压部件224，使得液体顺时针移动通过管子221。在给定辊子223之间的距离、管子221的直径和管子222的弹性的情况下，径向蠕动泵22允许通过液体出口精确地输送预定体积或剂量的液体。
84.径向蠕动泵22的一个优点是液体仅与管子222直接接触而不与泵22的其它部分直接接触。这允许最小化潜在的可提取物、可浸出物和颗粒物的存在。然而，使用适于无菌充填完成过程并因此具有在121℃和2bar压力下进行清洁和消毒的能力的管材可能非常重要。另外，还必须考虑与可浸出物、可提取物和颗粒脱落到流体中有关的约束。
85.图4示出了具有壳体232、反压板234和六个线性压电致动器233的线性蠕动泵23。管子231在压电致动器233与反压板234之间竖直地延伸。压电致动器233可以水平地往复移动。通过交替地移动压电致动器233，液体从管子231的顶部液体入口被输送到管子231的液体出口。更具体地，线性蠕动泵23可以如wo2016/012567a1中描述的那样操作。
86.线性蠕动泵23的充填体积可以通过循环量、移位的压电致动器233的数量、致动器尺寸、反压板234对管子的预压缩和管子231的弹性直接控制。由于正交运动和切向力矢量的缺乏，与径向蠕动泵相比，管子内表面的相对运动可能较少，从而使材料应变和颗粒脱落较少。
87.在图5中，示出了由在上述步骤15中提供的合适性指标数据信号表示的图形合适性指标。更具体地，基于泵11中的每一个的技术图纸数据111、112、113，模拟低体积无菌充填期间的速度和剪切率。图5示出了不同泵11中的两种连续运动状态的剪切率和相应的流体速率。该分析允许根据泵类型估计低体积充填期间的剪切率水平。
88.如在图5中可见，径向蠕动泵22中的剪切率比活塞泵21高大约十到二十倍。cfd分析显示了来自线性蠕动泵23的最高剪切率。该观察基于由线性蠕动泵23内的六个压电致动器233的快速运动引起的高流体速率。
89.本说明书和图示本发明的方面和实施例的附图不应当被视为限制了限定受保护的发明的权利要求。换言之，虽然已在附图和前面的说明中详细示出和描述了本发明，但这种图示和描述应被看作说明性的或示例性的而不是限制性的。可做出各种机械的、组成的、结构的、电气的和操作上的变更而不脱离此说明书和权利要求书的精神和范围。在一些情形中，未详细示出公知的电路、结构和技术以免使本发明变得难以理解。因此，应理解的是，本领域普通技术人员可以在以下权利要求的范围和精神内做出变更和修改。特别地，本发
明涵盖具有上文和下文描述的不同实施例的特征的任意组合的其它实施例。例如，可以在其中在模拟中除了剪切率之外还使用其它参数的实施例中操作本发明。
90.事实上，如实验所证实的，用于验证模拟的泵11中使用的一种特定的含蛋白质的液体在活塞泵21之后显示出最高的可见粒子计数，即使其它两个泵的剪切率更高。因此，可以在模拟中包括间隙对蛋白质损伤的影响。特别地，该间隙可以提供导致液体经历多个泵送循环的再循环区。因此，希望在模拟中包括适当的措施。为了实现这一点，可以包含称为“平均体积疲劳”的参数，该参数允许估计蛋白质溶液在多个泵循环的无菌充填期间的任意时点承受的应力水平。疲劳是材料科学中众所周知的参数，其描述了材料在反复使用或负载后的弱化。平均体积疲劳可以表明，在一个充填循环之后，在以上实施例中使用的所有三种泵类型中剪切率水平是相当的。通过考虑活塞泵21内部的再循环区，重复剪切的体积分数被包括在计算中，并且可以显示活塞泵21的累积平均体积疲劳，其最终为最高粒子计数值并因此为最低的合适性。
91.本公开还涵盖附图所示的所有其它特征，尽管它们在前面或下面的描述中可能未被个别地描述。此外，可从本发明的主题或从所公开的主题放弃附图和说明书中描述的实施例的单一替代方案及其特征的单一替代方案。本公开包括由权利要求或示例性实施例中定义的特征组成的主题以及包含所述特征的主题。
92.此外，在权利要求书中，用语“包括”不排除其它要素或步骤，并且不定冠词“一”或“一种”不排除多个。单个单元或步骤可实现在权利要求中叙述的多个特征的功能。在相互不同的从属权利要求中叙述特定措施的单纯事实并不表示这些措施的结合不能有利地使用。与定语或值相结合的用语“基本上/大致”、“约”、“大约”等特别是还分别明确地定义该定语或明确地定义该值。给定数值或范围的上下文中的用语“约”指的是例如给定值或范围的20％以内、10％以内、5％以内或2％以内的值或范围。被描述为联接的或连接的构件可电气地或机械地直接联接，或它们可经由一个或多个中间构件间接地联接。权利要求中的任何附图标记均不应被解释为限制保护范围。
93.计算机程序可被存储/分发在合适的介质如连同其它硬件一起或作为其一部分供给的光存储介质或固态介质上，但也可以以其它形式分发，例如经由因特网或其它有线或无线的电讯系统。特别地，例如，计算机程序可以是存储在计算机可读介质上的计算机程序产品，该计算机程序产品可具有适合被执行以实施特定方法如根据本发明的方法的计算机可执行的程序代码。此外，计算机程序也可以是用于体现特定方法如根据本发明的方法的数据结构产品或信号。