在改进的柔性塑料容器中的随时可以使用的助溶剂药物组合物的制作方法【专利说明】在改进的柔性塑料容器中的随时可以使用的助溶剂药物组合物[0001]发明概述[0002]在一般情况下，本发明涉及艾司洛尔，或其药学上可接受的盐的随时可以使用的药物组合物，其被配制在助溶剂基质中，存储在柔性塑料容器，通过湿热高压进行灭菌以施用给患者，无需进一步稀释。此外，组合物配制成药物组合物，其用于治疗/施用给受试者，以用于在心导管插入术期间减少心率（即心房颤动（atrialfibrillation)的消融）和通过医学成像的心脏疾病的诊断（即冠状动脉计算机断层扫描）。[0003]发明背景[0004]艾司洛尔，用于制备其的方法和使用这样的化合物治疗或预防心脏疾病都在美国专利号4387103和4593119中公开，所述专利通过引用并入本文。艾司洛尔和其药学上可接受的盐，（例如，盐酸盐）和相关的化合物具有β肾上腺素阻断活性。它是一种短效β受体阻滞剂，在急性护理设置中用于控制患者的心率。[0005]艾司洛尔被批准治疗高血压或快速心率，其发生在手术期间或手术后。它也在紧急情况下尤其在，心房颤动，心房扑动，或其他类似的源自心脏的心房（上室）的不规则的心脏节律中可以用来治疗非常迅速和不规则的心率。在某些情况下一些医疗保健机构已经给予艾司洛尔和其他β-受体阻滞剂药物和/或规定为"封闭标签"，其用于数种冠状动脉成像技术，包括通过医疗成像诊断心脏疾病。使用阻断剂，以减轻心率，极大地影响和/或提高了图像质量和狭窄检测是被很好地描述（参见例如，RopersD等人（2006年）"多排螺旋是有用计算机断层扫描与64X0.6毫米准直和330毫秒旋转的无创检测显著冠状动脉狭窄（Usefulnessofmultidetectorrowspiralcomputedtomographywith64X0.6-mmcollimationand33〇-msrotationforthenoninvasivedetectionofsignificantcoronaryarterystenoses)"。MolletNR等人，"多层螺旋CT冠状动脉成像治疗稳定型心绞痛（Multislicespiralcomputedtomographycoronaryangiographyinpatientswithstableanginapectoris)"。JAmCollCardiol(2004)43:2265至2270年，NikolaouK等的"Accuracyof64-MDCTinthediagnosisofischemicheartdisease"（2006年），PuglieseF等的"Diagnosticaccuracyofnon-invasive64-sliceCTcoronaryangiographyinpatientswithstableanginapectoris.EurRadiol16：575-582RaffGL，GoldsteinJA等"Coronaryangiographybycomputedtomography:coronaryimagingevolves'，JAmCollCardiol.2007年5月8日；49(18)：1830-);和其他参考文献。用于减少或诱导低心率以能够进行冠状动脉计算机断层扫描，质量冠状动脉图像的目前的临床实践指示，时间表程序前几小时的长效阻断剂，约50-100毫克Metroprolol或阿替洛尔的口服用药。虽然，最终的50~60次心跳每分钟的目标心率将由长效β-受体阻断剂片剂和丸剂注射的多个组合来实现，其有更多的缺点。由于大多数这些标签外用途不是基于设计良好的临床研究，制剂，给药方案也没有设计成在这样的程序中提供最佳的安全性和有效性。目前艾司洛尔预混（小瓶和袋）呈现不适合冠状动脉成像技术，其原因在于，制剂强度和约400微克每公斤每分钟的给药方案的缺点，所述方案将为持久0.5-1小时的短期程序维持在50-60次心跳数每分钟的心率）而无需心脏波动。[0006]盐酸艾司洛尔{甲基3-[4-[2-羟基-3-(异丙基氨基）丙氧基]苯基]丙酸酯盐酸盐}是水溶性分子，但会通过酸/碱催化的水解而化学分解。艾司洛尔在含水环境中的分解的唯一原因是不稳定的脂肪族甲酯基团，即降解成游离艾司洛尔酸（也称为ASL-8123){甲基3-[4-[2_羟基-3-(异丙基氨基）丙氧基]苯基]丙酸}和甲醇。然而，在一些有机溶剂和/或它们的混合物，艾司洛尔的分解率可降低，这是首次在美国专利号5017609和美国申请号20080293810号中公开。预混或随时可以使用的艾司洛尔的概念最早由Baaske等人准备成浓缩液Brevibloe?250mg/mL，10毫升安瓿呈现。（见Baaske，DM。"Stabilityofesmololhydrochlorideinintravenoussolutions'，AmerJofHospPharmacy51.21(1994)第2693-6页）。PVC输液袋中的艾司洛尔注射混合溶液的稳定性是有限的几天。埃斯科瓦尔（Escobar)等人和Tiawari等人（见美国专利号5017609和美国申请号20080293810)建议，有机溶剂有减少艾司洛尔在助溶剂基质中降解速率的能力。2007年，Brevibloe?(盐酸艾司洛尔）注射剂，250mg/mL，10毫升安瓿被从美国撤回，其原因仅在于通过用药错误的严重不良事件。然而，艾司洛尔盐酸的化学稳定性和它的容器的相容性已被证明是对商业可行性非常具有挑战性的，因为它在溶液汇总迅速分解。对艾司洛尔盐酸几种制剂进行了研究，其中降解性质和稳定性很好地被表征。但是，在柔性塑料容器中药物的在无菌条件下，最终湿热灭菌和/或其他形式的灭菌的能力仍然是一个"黑箱"，特别是助溶剂制剂具有多的不稳定性和无菌度的问题。[0007]艾司洛尔的Brevib丨OC?(艾司洛尔盐酸）注射液，随时可以使用的非等渗剂和等渗制剂（美国专利号4,857,552,6310094,6528540,和美国申请公开号20080293814，20100311738,Baaske,DM"Stabilityofesmololhydrochlorideinintravenoussolutions"AmerJofHospPharmacy51.21(1994):。2693-6，Rosenberg，LS等人，"AnaccuratePredictionofthepHChangeDuetoDegradation:Correctionfora"Produced"SecondaryBufferingSystem"PharmaceuticalResearch5.8(1988)：514-517)包装在小瓶或塑料容器，分别通过引用并入本文。另外，在上述提及的参考文献的现有技术中，通过pH值和ASL-8123{甲基3-[4-[2_羟基-3-(异丙基氨基）丙氧基]苯基]丙酸}的自缓冲稳定在完全水性环境中的艾司洛尔制剂。在附近的pH范围内由艾司洛尔的浓度，缓冲剂/自缓冲分子最小化盐酸艾司洛尔的降解在完全水性制剂中的速率。这些制剂保持合理的储存期限，然而，在玻璃小瓶或柔性塑料中，在最终灭菌后，降解发生。其结果是，包装在小瓶（小体积肠胃外）中的现有技术的制剂被无菌制备而柔性塑料容器(大容量肠胃）被最终灭菌。[0008]目前，艾司洛尔在市场上商业化的产品都是，这些在柔性塑料瓶和小瓶呈现中的随时可以使用的等渗制剂。吕等人教导，在容器中随时可以使用的等渗制剂可以最终灭菌，伴有显著分解。此外，较大的体积肠胃外注射储存在IntraVia?柔性塑料，半不含聚氯乙烯，如在美国专利号5849843和5998019中公开的那些，并且由于被最终灭菌而通常是国家静脉治疗协会和监管当局更优选的。最终灭菌作为减少微生物负担，并确保最终产品的患者安全的方式。然而，并非所有的药物制剂，以及容器可以承受灭菌的这种技术。[0009]制药工业和任何本领域技术人员众所周知，描述的和记录的是，在医用塑料中配制助溶剂基质（柔性容器或多层塑料袋）由于多维安全性问题是对于长期储存是不兼容的。要指出的是少数潜在的缺点；聚合物的软化，吞咽/崩溃的薄膜物质，可浸出电位（药物和油墨二者），药物配伍禁忌和容器闭合系统的变形。另外，对于需要更严格的微生物控制和限制以不加剧对已经受损的患者的交叉污染的大容量的肠胃外制剂，最终灭菌是必需的。助溶剂，脂质，范围是小分子，大，亲脂性，疏水性的，不溶性的分子的外来的封装，具有表面还原剂的复合制剂，不稳定药物物质等多种制剂，已经被存储在医用塑料容器以用于小体积肠胃外制剂，这伴有重大挑战。前述的例外情况是的食品和化妆品制剂可能不适合用于注射和/或全身循环（药物递送）。在柔性容器中脂肪乳制剂（Intralipid)是值得注意的，其中，或许不同聚合物质和工艺被用于要求无菌和非交微生物污染。[0010]Liu等人在美国专利号6310094和6528540中教导加热灭菌包装在PVC袋中的艾司洛尔制剂。这些专利都依赖于没有乙醇和丙二醇以成功。之前随时使用的制剂已经使用乙醇和丙二醇作为艾司洛尔增溶剂。使用这些醇的现有制剂不能被成功热灭菌。[0011]三十多年以来，聚氯乙烯（PVC)柔性容器和其缺点得到了商业选择和是用于在大容量非肠道注射剂中发展预混物的速率限制步骤。在最近的过去，引进新的柔性的塑料容器的状况得到改善，水分流失的问题，更高水平的可提取物和通道闭合系统的完整性测试也得到了解决。新柔性容器物质系统和合适的通道封闭已被设计，更具体地说，柔性高压灭菌静脉（IV)的容器或非PVC聚烯烃膜袋（例如，聚乙烯或聚丙烯）（在美国专利号4654240，5849843,5783269,5998019,6,255,396,6,461，696,和6590033中公开的聚合物质）尼当前第1页1 2 3 4 5