一种乳糖酸红霉素的冻干方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物技术领域，尤其涉及一种乳糖酸红霉素的冻干方法。
【背景技术】
[0002] 乳糖酸红霉素为红霉素的乳糖醛酸盐（Lactobionate)。乳糖酸红霉素吸收后水 解，释放出活性成分红霉素。红霉素可透过细菌细胞膜，在接近供位与细菌核糖体可逆性集 合，阻断转移核糖核酸结合至供位，同时也阻断多肽链自受位至供位的位移，使细菌细胞蛋 白合成收到抑制，从而起到抗菌作用。乳糖酸红霉素作为青霉素过敏患者治疗下列感染的 替代用药：溶血性链球菌、肺炎链球菌等所致的急性扁桃体炎、急性咽炎、鼻窦炎；溶血性 链球菌所致的猩红热、蜂窝织炎；白喉及白喉带菌者；气性坏疽、炭疽、破伤风；放线菌病； 梅毒；单核细胞增多性李斯特菌病等。
[0003] 红霉素中含有一些红霉素相关物质，如存在红霉素A、红霉素B、红霉素C等几种异 构体，还含有红霉素烯醇醚。红霉素的几种异构体具有相似的理化性质，其中红霉素A的抗 菌活性最强，红霉素B、红霉素C的抗菌活性只有红霉素A的30%~60%，且红霉素C还存 在毒性。
[0004] 注射用乳糖酸红霉素是现有技术中常用的乳糖酸红霉素的剂型，现有技术常采用 冻干方法制备注射用乳糖酸红霉素。如降温至-50°c以下，抽真空，将乳糖酸红霉素溶液制 品预冻约240分钟；再以:TC /h的速度升温至60°C，周期约2200分钟，得到注射用乳糖酸 红霉素。这种方法得到的产品水分含量合格，成品无萎缩，但是冻干周期约为2500min，时间 较长。再如降温至_55°C以下，开始抽真空，预冻约450分钟；以8°C /h的速度从-50°C以 下升至70°C，周期约900分钟，得到注射用乳糖酸红霉素。这种方法缩短了冻干周期，冻干 周期约为1350min，时间较短，但是容易出现成品萎缩和水分含量升高的情况。现有技术公 开的乳糖酸红霉素冻干方法不能兼顾乳糖酸红霉素的质量和冻干工艺时间。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于提供一种乳糖酸红霉素的冻干方法，本发明提供的方法冻干得 到的乳糖酸红霉素成品质量较高，且冻干周期缩短。
[0006] 本发明提供了一种乳糖酸红霉素的冻干方法，包括以下步骤：
[0007] 将乳糖酸红霉素溶液样品的温度降温至第一温度，所述第一温度<-35°C ;
[0008] 在真空条件下，将乳糖酸红霉素溶液样品以第一升温速率将温度从所述第一温度 升温至第二温度；
[0009] 以第二升温速率继续升温至第三温度，所述第二升温速率低于所述第一升温速 率，所述第一升温速率与所述第二升温速率的差值为2°c /h~20°C /h，所述第三温度为 40°C~55°C ;
[0010] 在第四温度条件下保温，所述第四温度不低于所述第三温度，所述第四温度与所 述第三温度的差值为〇°C~15°C。
[0011] 优选的，所述第一升温速率与所述第二升温速率的差值为5°c /h~15/h。
[0012] 优选的，所述第一升温速率为10°C /h~20°C /h。
[0013] 优选的，所述第二升温速率为2°C /h~8°C /h。
[0014] 优选的，所述第二温度为0°C ±5°C。
[0015] 优选的，所述第四温度为50 °C~55 °C。
[0016] 优选的，所述保温的时间为250min~350min。
[0017] 优选的，所述降温的速率为5°C /h~10°C /h ;
[0018] 优选的，所述第一温度为-35 °C~-45 °C。
[0019] 优选的，所述真空条件的真空度为50ubar~150ubar。
[0020] 优选的，所述将乳糖酸红霉素溶液样品的温度降温至第一温度具体为：
[0021] 将乳糖酸红霉素溶液样品由〇°C~8°C降温至第一温度。
[0022] 本发明提供了一种乳糖酸红霉素的冻干方法，包括以下步骤：将乳糖酸红霉素溶 液样品的温度降温至第一温度，所述第一温度< -35°C ;在真空条件下，将乳糖酸红霉素溶 液样品以第一升温速率将温度从所述第一温度升温至第二温度；以第二升温速率继续升温 至第三温度，所述第二升温速率低于所述第一升温速率，所述第一升温速率与所述第二升 温速率的差值为2°C /h~20°C /h，所述第三温度为40°C~55°C ;在第四温度条件下保温， 所述第四温度不低于所述第三温度，所述第四温度与所述第三温度的差值为〇°C~15°C。 本发明提供的方法在升温的过程中，采用先快后慢的加热方式，控制第一升温速率与所述 第二升温速率的差值为2°C /h~20°C /h，使得乳糖酸红霉素中的有关物质含量下降，水 分含量降低；而且，本发明在升温后，将得到的产品在不低于第三温度的条件下保温，进一 步减少了其中有关物质的含量，从而使得本发明提供的方法冻干得到的乳糖酸红霉素产品 中，红霉素A的含量较高，具有较高的收率，且水分含量低，产品质量稳定。而且，与现有技 术公开的乳糖酸红霉素冻干方法相比，本发明提供的方法不会出现喷瓶、样品萎缩、样品颜 色加深的现象，且缩短了冻干周期；保证了有效期内产品的质量，提高了用药安全，适宜工 业化大批量生产。
【具体实施方式】
[0023] 本发明提供了一种乳糖酸红霉素的冻干方法，包括以下步骤：
[0024] 将乳糖酸红霉素溶液样品的温度降温至第一温度，所述第一温度< -35°C ;
[0025] 在真空条件下，将乳糖酸红霉素溶液样品以第一升温速率将温度从所述第一温度 升温至第二温度；
[0026] 以第二升温速率继续升温至第三温度，所述第二升温速率低于所述第一升温速 率，所述第一升温速率与所述第二升温速率的差值为2°C /h~20°C /h，所述第三温度为 40°C~55°C ;
[0027] 在第四温度条件下保温，所述第四温度不低于所述第三温度，所述第四温度与所 述第三温度的差值为〇°C~15°C。
[0028] 本发明提供的方法在升温的过程中，采用先快后慢的加热方式，控制第一升温速 率与所述第二升温速率的差值为2°C/h~20°C/h，使得乳糖酸红霉素中的有关物质含量下 降，水分含量降低；而且，本发明在升温后，将得到的产品在不低于第三温度的条件下保温， 进一步减少了其中有关物质的含量，从而使得本发明提供的方法冻干得到的乳糖酸红霉素 产品中，红霉素A的含量较高，具有较高的收率，且水分含量低，产品质量稳定。
[0029] 而且，与现有技术公开的乳糖酸红霉素冻干方法相比，本发明提供的方法不会出 现喷瓶、样品萎缩、样品颜色加深的现象，且缩短了冻干周期；保证了有效期内产品的质量， 提高了用药安全，适宜工业化大批量生产。
[0030] 本发明将乳糖酸红霉素溶液样品的温度降温至第一温度，所述第一温度<-35°C。 本发明对所述乳糖酸红霉素溶液样品的浓度和来源没有特殊的限制，采用本领域技术人员 熟知的乳糖酸红霉素待冻干样品即可；如在本发明的实施例中，所述乳糖酸红霉素溶液样 品的浓度可具体为71000U/mL。本发明优选将所述乳糖酸红霉素溶液样品置于0°C~8°C 的环境中，再降温至第一温度；更优选置于1°C~6°C的环境中，最优选为置于2°C~5°C 的环境中。在本发明中，所述第一温度优选为_35°C~_45°C，更优选为_35°C~_41°C，最 优选为_35°C~-36°C。在本发明中，所述降温的速率优选为5°C /h~10°C /h，更优选为 6°C /h~8°C /h。在本发明中，降温至所述第一温度用时优选为210min~636min，更优选 为 250min ~550min，最优选为 300min ~400min。
[0031] 本发明对所述乳糖酸红霉素溶液样品进行冻干采用的设备没有特殊的限制，采用 本领域技术人员熟知的冻干机即可。在本发明的实施例中，先开启冷冻机的冷冻机组，将冻 干箱温度降至〇°C~8°C，再降乳糖酸红霉素溶液样品推入真空冷冻干燥机内；然后以上述 降温速率将样品温度降至第一温度。
[0032] 降温至第一温度后，本发明在真空条件下，将乳糖酸红霉素溶液样品以第一升温 速率将温度从所述第一温度升至第二温度；再以第二升温速率继续升温至第三温度，所述 第二升温速率低于所述第一升温速率，所述第一升温速率与所述第二升温速率的差值为 2°C /h~20°C /h，所述第三温度为40°C~55°C。本发明采用先快后慢的加热方式，解决了 现有技术中存在的样品中有关物质含量升高、喷瓶、水分含量升高、萎缩的问题，而且缩短 了冻干周期。
[0033] 本发明在真空条件下，先将乳酸红霉素溶液样品的温度以第一升温速率从所述第 一温度升温至第二温度。在本发明中，所述真空条件为升华干燥的条件，所述升华干燥的真 空度优选为50ubar~150ubar，更优选为60ubar~120ubar，最优选为80ubar~lOOubar。 在本发明中，所述升华干燥去除产品中的游离水，所述游离水会与产品以物理键即次价键 (如范德华力）集合。在本发明中，所述第二温度优选为〇°C ±5°C，更优选为0°C ±3°C， 最优选为〇°C ±2°C。在本发明中，所述第一升温速率优选为10°C/h~20°C/h，更优选为 13°C /h~18°C /h。在本发明中，由第一温度升温至第二温度用时优选为IOOmin~300min， 更优选为150min~250min，最优选为180min~220min。
[0034] 升温至第二温度后，本发明以第二升温速率继续升温至第三温度，所述第二升温 速率低于所述第一升温速率，所述第一升温速率与所述第二升温速率的差值为2°C /h~ 20°C/h，所述第三温度为40°C~55°C。在本发明中，所述第三温度优选为45°C~50°C。在 本发明中，所述第二升温速率低于所述第一升温速率，所述第一升温速率与所述第二升温 速率的差值优选为5°C /h~15°C /h，更优选为8°C /h~12°C /h。在本发明中，所述第二 升温速率优选为2°C /h~8°C /h，更优选为3°C /h~7°C /h，最优选为4°C /h~5°C /h。 在本发明中，由第二温度升温第三温度用时优选为300min~1650min，更优选为400min~ 1500min，最优选为 600min ~800min。
[0035] 在本发明的实施例中，可具体在降温至第一温度后，开启真空泵，在真空条件下， 开启电加热，关闭冷冻机组，采用上述先快后慢的升温技术方案进行升温。
[0036] 升温至第三温度后，本发明将得到的样品在第四温度条件下保温，所述第四温度 不低于所述第三温度，所述第四温度与所述第三温度的差值为〇°C~15°C。在本发明中，所 述第四温度与所述第三温度的差值优选为5°C~10°C。具体的，在本发明中，所述第四温度 优选为50 °C~55 °C，保温温度控制在50 °C~55 °C能够减少样品中有关物质组分的含量，提 高得到产品中红霉素A的含量。在本发明中，所述保温时间优选为250min~350min，更优 选为 270min ~330min，最优选为 280min ~300min。
[0037] 在本发明中，所述保温为解析干燥过程，所述解析干燥除去产品中的结晶水， 所述结晶水会以氢键等方式与主体产品结合。在本发明中，所述保