使用表面热通量测量来监控和控制冻干过程的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及用于监控和控制冻干过程的方法，并且更特别地设及使用表面热通量 测量用于运样的监控和控制。
【背景技术】
[0002] 传统地，仅从系统的各个位点测量溫度来监控和控制冻干过程。然而，仅仅知道溫 度对于控制和优化冻干过程而言是不够的，因为溫度变化是热传递事件的最终结果。多数 情况下，检测到不理想溫度改变的时刻对于做出任何校正W对其进行修正而言太晚了。
[0003] 传统冻干过程控制由于来自产品溫度的反馈有限因而是低效的开环控制，并且仅 仅能够控制来自热传递流体流入架子堆的位点的热传递流体溫度。根据不同的产品负荷 (即，产品或小瓶的量、尺寸和填充）化及设备构建（及，架子构建、流体累尺寸和流速等）， 真实的架子表面溫度变化，入口流体溫度保持恒定。另外，热传递系数随着真空水平和产品 容器而改变。运意味着相同入口架子溫度可导致不同的产品溫度W及因此不同的冷冻和干 燥结果。该控制环中缺失的环节在于架子与产品之间的热通量测量。
[0004] 冷冻巧骤 阳〇化]冻干过程中的冷冻包括成核过程W及成核后热处理W产生冰晶结构，该冰晶结构 使先前溶解的产品浓缩成冰晶之间的固定基体（matrix)。通常，由于热传递的差异而使得 成核W随机的方式发生，导致批次中的不一致结晶，运导致不同的干燥性能和不一致的产 品结果。正确的晶体结构允许制造雅致的块体，运也降低了总的干燥时间。为了制造有助 于干燥的一致晶体结构，受控成核与正确的热处理组合。
[0006] 溫度传感器并不提供用于一致结晶过程控制所需的反馈。例如，在冷冻过程中，产 品溫度可能不发生改变，诸如在冷冻步骤中移除潜热的过程中。尽管产品溫度不发生改变， 然而发生了显著的热传递事件。
[0007] 在成核后移除潜热过程中，热传递速度对冰晶尺寸、定向和分布有显著影响。冰晶 结构显著影响干燥性能和最终产品外形。测量热流实现冷冻过程的更好控制。该方法在不 存在产品溫度改变时的热事件过程中实现架子溫度的控制。
[0008] 干燥巧骤
[0009] 干燥可进一步划分为主干燥步骤和辅助干燥步骤。主干燥为升华过程，其中冷冻 产品中的冰直接转变成蒸汽，该蒸汽然后凝结在冷的凝结表面上，从而将浓缩产品的基体 留在架子上的小瓶或盘中。辅助干燥为解吸附过程。浓缩产品基体中余留的湿气被降低至 对于产品长期稳定性而言最佳的水平。
[0010] 通常，优化的干燥要求有效去除水而不会损失在冷冻步骤过程中产生的产品基体 结构的过程。运里关键在于将产品保持在最大的允许溫度同时仍低于临界溫度。临界溫度 为运样的产品溫度，在该溫度W上产品烙化和/或基体失稳。
[0011] 还可存在需要某种形式的失稳的应用。可同样对运些应用监控、优化和控制该过 程。
[0012] 从过程控制的角度而言，周期优化产生架子溫度与室压力组合，其平衡热和质量 流并且将产品维持在其最佳溫度。传统而言，运是非常具有挑战性的任务，其设及多步骤尝 试错误方法，因为测量溫度和压力单独而言不能解决热和质量流平衡问题。
[0013] 当前用于冻干系统中的过程中（in-process)测量的一些方法为：
[0014] MTM--种仅仅基于压力上升测量来计算产品溫度的过程中技术。该技术限于关键 批次尺寸并且不提供质量流信息。其仅可提供不快于每半小时一次的间断测量。测量限于 周期的第一半部分，因为其在周期的第二半部分中损失其准确性。
[0015] TDLAS-可调谐二极管激光器-一种使用激光器测量通过管道的质量流的过程中 技术。运是昂贵的技术，其仅仅在冻干过程的干燥阶段起作用。仅仅带有外部凝结器的设 备才能够与TDLAS适配。该仪器自身显著延长蒸汽管道的长度并且限制穿过管道流向凝结 器的最大蒸汽流速。
[0016] 在美国专利No. 5367786中描述的双容器差异热通量测量是基于热通量的过程控 制方法，其测量位于单个加热或冷却表面上的过程监控容器与参照容器之间的热通量差 异。由于不存在两个相同的容器（尤其是装置中使用的玻璃小瓶），因此存在测量准确性方 面的限制。将空的参照容器放置在升华产品容器之间显著改变了测量位点和参照位点两者 上的热传递机制。由于在空参照容器与产品容器之间可发生热传递，因此可能损害差异热 通量的测量准确性。将基于金属锥的福射屏蔽件放置在两个容器之间进一步改变加热或冷 却表面之间的热传递机制。该方法的基本限制在于，其显著改变了所述方法所尝试测量的 热传递机制。在规模生产系统中，放置测量装置是不切实际的。还需要溫度探针直接放置 在产品容器中，运被认为是侵入性的。鉴于上述限制，该方法还未曾在实验室或生产应用中 广泛采用。
[0017] 晶体结构可为在冻干过程中需要控制的最重要的物理性质。然而，对改进冻干过 程的主要重视集中在升华或主干燥阶段。由于升华过程是冻干中最长的步骤，因此改进可 带来更高的产出和更好的产品一致性。
[0018] 由于不同的超冷却程度，将小瓶放在架子上并且降低架子溫度（如在大多数冻干 机中进行的）导致小瓶中产品的非均匀冷冻。结果是由于不同成核溫度和速率导致的小瓶 之间不同的晶体结构。晶体结构的不同导致不同的升华速率W及因此产品的不一致。
[0019] 主干燥是冻干过程中的最长步骤。大多数多于过程改进的努力集中在测量产品溫 度并将其控制成尽可能接近其临界点W缩短周期。然而，如果冷冻产品中没有正确的冰结 构，则存在能够多快执行周期而不损害终端产品品质的限制。通过正确的冷冻来制造更好 的产品晶体结构可由于更均匀的块体结构而带来更高的产出并且由于减小的块体阻力而 缩短主干燥周期。通常，更大的晶体更易于冻干，而小的晶体阻碍升华因此延长过程。冷冻 的速度对晶体的尺寸和类型具有直接的影响。较快的冷冻产生较小的晶体，而较慢的冷冻 产生较大的晶体。冷冻速率的改变导致不同的晶体结构。
[0020] 制造正确晶体结构的挑战性在于，通常的冷冻过程并不控制流向产品的热流并且 因此晶体生长发生变化。将小瓶放置在架子上并且降低架子溫度（如在大多数冻干机中进 行的）导致批次中的异质成核W及小瓶中的异质晶体生长。冷冻的随机性是由于冰晶生长 过程期间不同的超冷却程度W及热流的变化所导致的。重要的是应当理解，即使架子溫度 改变速率不发生变化，晶体生长的速率也会变化。
[0021] 冷冻的该阶段过程中的主要在于，成核是随机的，并且在自由水从液态到固态的 相变过程中不发生产品溫度改变。晶体生长的速率取决于设备的热传递效率。热流随着架 子被冷却W及产品冷冻而显著改变。改变的热流导致小瓶内W及批次中的不一致冰结构。
[0022] 为了在小瓶中W及在批次中产生最一致的晶体结构，需要共同的起始点W及用于 控制晶体生长速率的方法。为了改进当前的冷冻过程，需要用于受控成核的方法与用于监 控和控制结晶过程中热流的方法。制造受控成核事件提供批次中用于冷冻的一致起始点， 而控制晶体形成过程中的热流实现更理想冰结构的生长。成核的目的是使得所有的小瓶在 相同时间、相同溫度和相同速率下成核。结果是，在批次中具有用于控制小瓶内结晶形成过 程中晶体生长的一致起始点。
[0023] 重要的是应当指出，受控成核自身并不显著减少主干燥时间。受控成核提供均匀 起始点，然而能够减少主干燥时间的是超冷却的正确控制W及成核后晶体生长的控制。例 如，超冷却至-10C、成核、并且然后快速冷却的薦糖将带来小的晶体结构W及主干燥时间方 面的微小改进。因此，成核后热处理对于小瓶内的均匀且冻干友好的冰结构而言是至关重 要的。
【发明内容】
[0024] 可通过在出现溫度改变之前对热通量改变做出反应来加强冻干过程监控和控制。 一种测量热通量的方法是使用表面热通量传感器，所述传感器获取穿过表面就单位时间单 位面积的能量而言的热传递的精确直接读数。
[0025] 表面热通量传感器的作用是测量穿过安装该传感器的表面的热传递（损失或增 益）。其通过指示附接至测量表面的薄层或分离器材料的相对侧之间的溫度差来实现该作 用，因此提供热损失或增益的直接测量。
[00%