专利名称：一种利用电石合成1-取代-1，2，3-三氮唑的方法
技术领域：
本发明属于有机及药物合成技术领域，具体涉及一种利用电石合成l-取代-l,2,3-三氮 唑的方法。
背景技术：
三氮唑类杂环化合物具有广泛的生物活性，在医学、农业和材料等领域有着广阔应用 前景， 一直以来备受药物化学家和生物化学家的重视。其中1,2,3-三氮唑化合物是近年来 逐渐发展起来的，在抗菌、杀菌、免疫、治疗肿瘤、关节炎、软骨病、神经性精神错乱等 方面有显著的作用(Michael J. G, et al. J MM. C/ze肌，2000， W, 953-970)。由于三氮唑良好的 药用价值，其化学品的开发和应用得到迅速发展，己开发出几十种产品。
目前，炔基化合物和有机叠氮l，3-偶极环加成反应是一种构建l,2,3-三氮唑五元杂环化 合物的经典方法。许多有机合成的新手段都应用到该类反应中，诸如离子液体、固相合成、 微波诱导、组合化学、催化反应等等。由于Huisgen反应单取代的炔与叠氮化合物反应的 区域选择性取决于底物的电子效应和立体位阻，得到的是l,4和l,5-二取代的混合的异构体。 2001年，美国诺贝尔化学奖获得者K. B. Sharpless等发展了Cu(I)在催化端炔参与叠氮化合 物偶极环加成反应，因条件温和、不要保护基团、产率高、高选择性，后处理简单，产物 为1，4 -二取代三氮唑(Sharpies, K, B. et al.C/z缀to.风2002,仏2596-2599)。 该方法利用高选择性的碳-杂原子成键反应快速实现分子多样性，被看作是"Click Chemistry"反应中的精华。2005年，Fokin等用1111催化剂
催化端炔参与叠 氮化合物偶极环加成反应时，得到的产物为1，5 -二取代三氮唑(Zhang, L. et al. ■/ j附.C&肌
2005,727, 15998-15999)。这两种不同的区域选择性说明在端炔参与叠氮化合物偶极 环加成反应时，Cu(I)活化的是端炔碳原子，而Ru催化剂却能够活化端炔内部的碳原子。此 后双取代的炔烃与叠氮化合物偶极环加成反应发展迅速，合成了许多功能性复杂分子。但 是，原料即取代炔烃的来源匮乏，因而限制了这种方法的应用范围。
合成l，2,3-三氮唑五元杂环化合物另外一种策略是采用取代烯烃与叠氮化合物l,3-偶极 环加成。Gerhard Maas等研究了a,P-不饱和共轭烯胺与有机叠氮化合物在苯或氯仿溶剂中 加热环加成时，发现烯胺的碳碳双键很容易被叠氮负离子进攻，生成l,5-二取代三氮唑， 而a,卩-不饱和共轭烯胺中的a,卩-不饱和双键或三键不会发生环加成，这主要是氨基活化了烯 胺的碳碳双键(Brunner, M. et al. //e/v幼'ca CW/w'ca Jcto， 2005, 1813-1825)。国内中科院上 海有机化学研究所朱士正研究员等报道了只在加热条件下l,l,l-三氟4-乙氧基-3-丁烯-2-酮及烯胺与有机叠氮化合物发生环加成反应，获得了较高的产率。浙江大学商志才教授等通 过理论分别计算了高压诱导下供电子基、吸电子基取代烯烃和有机叠氮化合物l,3-偶极环 加成反应的机理，计算结果表明环加成产物的区域选择性取决于C-C上取代基的类型。2006 年，Jose Barluenga等发展了[Pd2(dba)3]催化溴代烯烃与叠氮钠的l,3-偶极环加成反应，得 到的立体专一产物为4-取代-lH-l,2,3-三氮唑(Barluenga, J. et al. C/ em. /W. 2006,
45, 6893-6896)。该反应能够发生l,3-偶极环加成的关键是钯金属配合物和有机配体有效地 活化了溴代烯烃的CK:，使C:C上的电子云发生极大的变化，有助于N3—进攻C-C，环合成 五元环。这是迄今为止唯一报道烯卤代烃参与叠氮化合物偶极环加成反应合成lH-l,2,3-三 氮唑化合物。这种方法最大缺陷是要使用贵金属来完成。
发明内容
本发明的目的在于提供一种利用电石合成l-取代-l,2，3-三氮唑的方法。 本发明提出的利用电石合成l-取代-l,2,3-三氮唑的方法，其反应原理如下
Cul, Na Ascorbate NiNJ
Ar—N3 + CaC2 -^ Ar—N'
MeCN-H20 W
具体合成步骤如下
向反应器中加入乙腈、水、碘化亚铜、抗坏血酸钠、有机叠氮化合物、电石，在室温
--IO(TC下磁力搅拌反应2-20小时，反应完成后以5-15%(质量百分比)的盐酸酸化至pH值 为2-7，再以乙酸乙酯萃取，有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶 剂即得粗产品，粗产品以乙酸乙酯/石油醚为淋洗液进行柱层析分离提纯，即得所需产品； 其中，电石与有机叠氮化合物的摩尔比为1-2.5:1;碘化亚铜与有机叠氮化合物的摩尔比为 0.02-0.3:1;抗坏血酸钠与有机叠氮化合物的摩尔比为0.02-0.3:1;乙腈与水的体积比为 1-100:1。
本发明中，所述有机叠氮化合物为对甲苯基叠氮、对氟苯基叠氮、邻甲苯基叠氮或邻 硝基苯叠氮等中任一种。
本发明中，所述淋洗液中，乙酸乙酯与石油醚的体积比为2:1-1:20。
本发明通过电石直接参与反应合成l-取代-l,2,3-三氮唑。与现有合成方法相比，本发 明方法操作简易，所用原料经济、易得。
本发明采用有机叠氮化合物和廉价易得的电石(碳化钙)为原料，在乙腈/水混合体系 中经碘化铜催化，方便的合成了 l-取代-l,2,3-三氮唑化合物。本发明的化合物含有具生理 活性的1,2,3-三氮唑结构单元，可用作有机合成中间体、药物的合成与修饰，亦为药物筛 选提供新颖而有效的合成方法。
具体实施例方式
下面通过实施例进一步说明本发明，但不能限制本发明的内容。 实施例1: l-对甲苯基-l氢-l,2,3-三氮唑的合成
CaC,
Cul, N3 Ascorb3te MeCN-H20
向25mL圆底烧瓶中加入乙腈13mL、水7mL、碘化亚铜10mg(0.05mmo1)、抗坏血酸 钠10mg(0,05mmo1)、对甲苯基叠氮133mg (lmmol)、电石77mg(1.2mmo1)，在室温下磁力 搅拌反应。20小时后反应完成，体系以5。/。的盐酸酸化至pH^2，再以乙酸乙酯萃取。有机 层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂即得粗产品，粗产品再以乙酸乙 酯/石油醚=2:1为淋洗液进行柱层析提纯即得所需产品，为淡黄色固体，140mg，收率88%。
其核磁氢谱数据如下
'H NMR (500 MHz, CDC3): S = 7.96 (1H， d， J= 1.0 Hz), 7.83 (1H, d, J= 1.0 Hz)， 7.62 (2H, d, J= 8,4 Hz), 7.32 (2H, d, J= 8.4 Hz), 2.43 (3H, s)。 实施例2: l-对氟苯基-l氢-l,2,3-三氮唑的合成
CaC;
Cul, N3 Ascorb3te MeCN-H O
向反应器中加入乙腈20mL、水0.4mL、碘化亚铜19 mg (O.lmmol)、抗坏血酸钠20 mg (O.lmmol)、对氟苯基叠氮137mg(lmmo1)、电石96 mg (1.5mmol)，在40。C下磁力搅拌反 应，3小时后反应完成，体系以10。/。的盐酸酸化至pH^6，再以乙酸乙酯萃取。有机层经饱 和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂即得粗产品，粗产品以乙酸乙酯/石油醚 =1:1为淋洗液进行柱层析分离提纯即得所需产品，为白色固体153mg，收率94%。
其核磁氢谱数据如下
& NMR (500 MHz, CDC13): S = 8.00 (1H, s), 7.84 (1H, s), 7.73 (2H， q, 4.5 Hz)， 7.23 (2H, t,^8.5Hz)。
实施例3: l-邻甲苯基-l氢-l,2,3-三氮唑的合成
CaC,
Cul, Na Ascorbate MeCN-H20
向60 mL封管中加入乙腈20mL、水0.2mL、碘化亚铜38 mg(0.2mmo1)、抗坏血酸钠 40 mg(0.2mmo1)、邻甲苯基叠氮133mg (lmmol)、电石128 mg(2mmo1)，在80'C下磁力搅
5拌反应，8小时后反应完成，体系以12。/。的盐酸酸化至p&3，再以乙酸乙酯萃取。有机层 经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂即得粗产品，粗产品以乙酸乙酯/ 石油醚=1:2为淋洗液进行柱层析分离提纯即得所需产品129mg，为淡黄色液体，收率81%。 其核磁氢谱数据如下
力NMR (500 MHz, CDC13): 5 = 7.85 (1H, s), 7. 78 (1H, s), 7.73-7.33 (4H, m), 2.20 (3H,
实施例4: l-邻硝基苯基-l氢-l,2,3-三氮唑的合成
N3 Cul, Na Ascorbate
+ CaC2 .
N02
N
、N02
向60 mL封管中加入乙腈10mL、水10mL、碘化亚铜57 mg(0.3mmo1)、抗坏血酸钠 59 mg(0.3mmo1)、邻硝基苯叠氮164 mg (lmmol)、电石160 mg(2.5mmo1)，在60。C下磁力 搅拌反应，4小时后反应完成，体系以15。/。的盐酸酸化至pH^5,再以乙酸乙酯萃取。有机 层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂即得粗产品，粗产品以乙酸乙酯 /石油醚=1:10为淋洗液进行柱层析分离提纯即得所需产品164mg，为黄褐色固体，收率 86% 。
其核磁氢谱数据如下
^ NMR (500 MHz, DMSO-c4): 5 = 8.71 (1H, d, ■/= 1.0 Hz)， 8,22 (1H, m), 8.01 (1H, d, / =1.0 Hz), 7.94-7.94 (1H, m), 7.88-7.82 (2H, m)。
权利要求
1、一种利用电石合成1-取代-1，2，3-三氮唑的方法，其特征在于具体步骤如下向反应器中加入乙腈、水、碘化亚铜、抗坏血酸钠、有机叠氮化合物、电石，在室温--100℃下磁力搅拌反应2-20小时，反应完成后以质量百分比为5-15％的盐酸酸化至pH值为2-7，再以乙酸乙酯萃取，有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂即得粗产品，粗产品以乙酸乙酯/石油醚为淋洗液进行柱层析分离提纯，即得所需产品；其中，电石与有机叠氮化合物的摩尔比为1-2.5∶1；碘化亚铜与有机叠氮化合物的摩尔比为0.02-0.3∶1；抗坏血酸钠与有机叠氮化合物的摩尔比为0.02-0.3∶1；乙腈与水的体积比为1-100∶1。
2、 根据权利要求1所述的利用电石合成l-取代-l,2,3-三氮唑的方法，其特征在于所 述有机叠氮化合物为对甲苯基叠氮、对氟苯基叠氮、邻甲苯基叠氮或邻硝基苯叠氮中任一 种。
3、 根据权利要求1所述的利用电石合成l-取代-l,2,3-三氮唑的方法，其特征在于所 述所述淋洗液中，乙酸乙酯与石油醚的体积比为2:1-1:20。
全文摘要
本发明属于药物及有机合成中间体技术领域，具体涉及一种利用电石合成1-取代-1，2，3-三氮唑的方法。具体步骤为向反应器中加入乙腈、水、碘化亚铜、抗坏血酸钠、有机叠氮化合物、电石，在室温-100℃下磁力搅拌反应2-20小时，反应完成后以5-15％的盐酸酸化至pH值为2-7，再以乙酸乙酯萃取，有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂即得粗产品，粗产品以乙酸乙酯/石油醚为淋洗液进行柱层析分离提纯，即得所需产品；其中，电石与有机叠氮化合物的摩尔比为1-2.5∶1；碘化亚铜与有机叠氮化合物的摩尔比为0.02-0.3∶1；抗坏血酸钠与有机叠氮化合物的摩尔比为0.02-0.3∶1；乙腈与水的体积比为1-100∶1。本发明的化合物含有具生理活性的1，2，3-三氮唑结构单元，可用作有机合成中间体及药物的合成与修饰，亦为药物筛选提供新颖而有效的合成方法。
文档编号B01J27/06GK101544612SQ200910050720
公开日2009年9月30日 申请日期2009年5月7日 优先权日2009年5月7日
发明者匡春香, 江玉波, 温尧林 申请人:同济大学