N-保护的双-3,6-(4-氨基烷基)-2,5-二酮哌嗪的形成的制作方法
【专利摘要】公开的实施方案详述了用于从氨基酸合成二酮哌嗪的改进的方法。特别是用于从N-保护的氨基酸到N-保护的3,6-(氨基烷基)-2,5-二酮哌嗪的环缩合和纯化的改进的方法。公开的实施方案描述了用于合成3,6-双-[N-保护的氨基烷基]-2,5-二酮哌嗪的方法，包括在催化剂的存在下，在有机溶剂中加热氨基酸的混合物。该催化剂选自硫酸、磷酸、对甲苯磺酸、1-丙基膦酸环酐、磷酸三丁酯、苯基膦酸和五氧化二磷等。该溶剂选自：二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甘醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二丙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、间甲酚、对甲酚、邻甲酚、二甲苯、乙二醇和苯酚等。
【专利说明】N-保护的双-3，6- (4-氨基烷基)-2，5- 二酮哌嗪的形成
相关申请的交叉参考
[0001]本申请要求2011年2月10日提交的美国临时申请号61/441，525的权益，其内容如同在本文中全部记载那样特此引入作为参考。
【技术领域】
[0002]本发明涉及用于递送活性剂，并且特别是生物活性剂的组合物。公开的实施方案是在化学合成领域，并且更具体地涉及用于制备和纯化3，6- 二取代的-2，5- 二酮哌嗪的改进的合成方法。
【背景技术】
[0003]药物递送是在向患者给药活性剂中的持久性的问题。用于递送活性剂的常规方法往往是受到生物学、化学和物理障碍的严重限制。通常情况下，这些障碍通过通过其而发生递送的环境、递送的靶标的环境或靶标自身而施加。
[0004]生物活性剂特别容易受到这样的障碍的影响。例如，在向人递送药理学和治疗学试剂时，障碍由身体施加。物理障碍的例子是在达到靶标之前必须经过的皮肤和各种器官膜。化学障碍包括，但不限于，PH值的变化、脂质双层和降解酶。
[0005]在口服递送系统的设计中这些障碍是特别重要的。如果不是因为生物学、化学和物理障碍(如在胃肠(GL)道中的变化的pH值、强的消化酶和不可渗透胃肠膜的活性剂)，许多生物活性剂的口服递送将会是对向动物给药的常规选择。在众多的通常不适合口服给药的试剂中，包括:生物活性肽，如降钙素和胰岛素；多糖，特别是粘多糖，包括但不限于肝素、类肝素、抗生素和其它有机物质。这些试剂迅速变得无效或通过酸水解、酶等在胃肠道中被破坏。
[0006]然而，药物递送系统的广谱使用常常被阻碍，这是因为:(I)系统要求有毒量的辅助剂或抑制剂；(2)合适的低分子量的活性剂是不可获得的；(3)系统表现出差的稳定性和不足够的保质期；(4)系统是难以制造的；(5)系统不能保护活性剂；(6)系统不利地改变活性剂；或(7)系统不能允许或促进活性剂的吸收。
[0007]本领域中仍然需要简单、价格低廉的递送系统，该系统容易制备并可以递送范围广泛的活性剂。已经证明有作为辅料的前景的一类递送系统为二酮哌嗪(DKP)。特别地，3,6-双-取代的-2，5-二酮哌嗪已被证明可有效地递送穿过肺衬层(the lining of thelung)的生物活性剂。
[0008]二酮哌嗪的常规合成通过两个氨基酸分子或二肽的环缩合进行。用于合成二酮哌嗪的一个示例性的方法需要在间甲酚中在160-170°C加热氨基酸(例如苄氧羰基-L-赖氨酸)达17至22小时，并从乙酸中重结晶二酮哌嗪，得到约48%的收率。
[0009]授予Stevenson等的美国专利第7，709，639号详述了用于合成双-节氧羰基-N-保护的二酮哌嗪的方法，其公开内容如同在本文中全部记载那样特此整体引入作为参考。[0010]他人已经通过在适当的溶剂中加热，同时通过蒸馏除去水，从而从分离的二肽生成二酮哌嗪。虽然这些方法提供了所需的二酮哌嗪，但这些方法提供最适度以下的产率并可能需要长时间的纯化。因此，存在对一种合成二取代的2，5-二酮哌嗪的改进的方法的需要，所述方法以良好的产率提供N-保护的二酮哌嗪，同时保留保护基并需要最少的纯化。
【发明内容】
[0011]通过在下面更详细地描述的化合物和方法来满足现有技术中的这种和其它未得到满足的需求。作为药用辅料的N-取代的3，6-氨基烷基-2，5- 二酮哌嗪的使用已经显示出令人瞩目的前景。如上文所述，这些化合物往往是通过氨基酸的环缩合合成的。如果所述氨基酸在其侧链上具有游离的氮(如在例如赖氨酸或鸟氨酸中)，通常需要在环化反应之前将该氮封闭。由于环化反应后的不同的合成方法的可能性，需要与各种保护基的相容性。因此，需要可以适应多种不同的N-保护基，并产生良好的收率的N-保护的二酮哌嗪的合成方法。
[0012]一些有用的保护基包括:三氟乙酰基(trifluOToacteyl)、乙酰基和其它形成酰胺的保护基；氨基甲酸酯保护基，包括苄氧羰基(Cbz)和叔丁氧基羰基(BOC)。
[0013]在一个实施方案中，3，6-双-4-(N-三氟乙酰基)氨基丁基_2，5-二酮哌嗪是通过
在催化剂存在下，在可与水混溶的溶剂如N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)中加热ε-三氟乙酰
基-L-赖氨酸至约150-175°C的温度来形成，所述催化剂选自磷酸、硫酸和五氧化二磷。所
述二酮哌嗪通过用水淬灭并过滤所得到的固体来分离。
【权利要求】
1.用于合成3，6-双-[N-保护的氨基烷基]_2，5-二酮哌嗪的方法，包括:
2.权利要求1的方法，其中η优选为1-7。
3.权利要求1的方法，其中η等于3。
4.权利要求1的方法，其中η等于2。
5.权利要求1的方法，其中PG是形成酰胺的保护基。
6.权利要求1的方法，其中该保护基是三氟乙酰基。
7.权利要求1的方法，其中PG是形成氨基甲酸酯的保护基。
8.权利要求1的方法，其中该保护基是Cbz。
9.权利要求1的方法，其中该溶剂是基本上可与水混溶的。
10.权利要求1的方法，其中该溶剂是N-甲基-2-吡咯烷酮。
11.权利要求1的方法，其中该氨基酸是ε-三氟乙酰基-L-赖氨酸。
12.权利要求1的方法,其中该氨基酸是ε-Cbz-L-赖氨酸。
13.权利要求1的方法，其中该氨基酸是Y-三氟乙酰基-鸟氨酸。
14.权利要求1的方法，其中该氨基酸是Y-Cbz-鸟氨酸。
15.权利要求1的方法，其中该催化剂是五氧化二磷。
16.权利要求16的方法，其中五氧化二磷的浓度是氨基酸浓度的10%至约50%。
17.权利要求1的方法，还包括用水淬灭该混合物的步骤。
18.用于合成3，6-双-[N-保护的氨基丁基]_2，5- 二酮哌嗪的方法，包括: 在催化剂的存在下，在有机溶剂中将N-保护的赖氨酸的混合物加热至110°C至175°C的温度达0.25至5小时； 其中该催化剂选自:硫酸、磷酸和五氧化二磷，催化剂的浓度为赖氨酸浓度的约5%至约50% ;并且 该溶剂选自:二甲基乙酰胺、N-甲基2-吡咯烷酮、二甘醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二丙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、间甲酚、对甲酚、邻甲酚、二甲苯、乙二醇和苯酚。
19.用于合成3，6-双-4-(N-三氟乙酰基)氨基丁基_2，5-二酮哌嗪的方法，包括: 在五氧化二磷的存在下，在N-甲基-2-吡咯烷酮中将ε -三氟乙酰基-L-赖氨酸的混合物加热至150°C至175°C的温度达0.25至5小时，五氧化二磷的浓度为赖氨酸浓度的约10%至约40% ;以及用第二溶剂淬灭该混合物。
20.权利要求19的方法，其中五氧化二磷相对于赖氨酸的浓度为20%至35%，以及用水淬灭该混合物。`
【文档编号】B01J31/02GK103534242SQ201280008649
【公开日】2014年1月22日 申请日期:2012年2月7日 优先权日:2011年2月10日
【发明者】J·J·弗里曼, A·斯坦珀, M·黑特曼 申请人:曼坎德公司