专利名称：3-甲酰基头孢菌烷衍生物的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种通过氧化相应的3-羟甲基头孢菌烷衍生物生产通式I的3-甲酰基头孢菌烷的新方法 式中R1表示氢或一种氨基保护基团；R2表示氢或一种氨基保护基团；R3表示一种羧酸保护基团。
已知的3-甲酰基头孢菌烷衍生物的生产方法包括在羧酸酸酐存在下，用脂族亚砜氧化相应的3-羟甲基化合物(DE2128605)。然而，这种方法有某些缺点，因为不仅会发生头孢菌烷环上的双键的异构化反应，而且还会发生内酯形成。如果二甲基亚砜被用作脂族亚砜，则二甲基硫醚反应产物的非常令人不快的气味非常关键。
现在本发明提出了一种生产3-甲酰基头孢菌烷衍生物的方法，而没有已有技术过程的缺点。
本发明的方法包括在通式III的化合物存在下， 式中R4表示相同或不同的低级烷基；R5和R6或者都表示氢或低级烷氧基，或者一个表示氢，另一个表示羟基，低级烷氧基，烷基羰氧基，芳基羰氧基或NH-CO-低级烷基；或者R5和R6共同表示通式IVa-IVc所示的缩酮基团 R7表示相同或不同的低级烷基；Y表示通式Va-Vc的基团
以及X-表示一种阴离子用一种无机次石盐或石盐氧化通式II的3-羟甲基头孢菌烷衍生物 式中，R1，R2和R3意义如上所述。
大体上已知，以次氯酸钠为氧化剂，以4-甲氧基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧化物为催化剂，可将醇氧化为醛(J.Org.Chem.Vol.52，No.12，1987，p2559-2562)。然而，考虑到不饱和醇的反应，已有人指出由于副反应造成氧化反应的选择性不如人意而且产率低(Organic Syntheses，Coll.Vol.8 1993 p369)。令人惊奇的是，按照本发明的通式II不饱和醇的氧化具有很高的选择性和产率。
术语“氨基保护基团”指那些经常被用来取代氨基的一个或两个质子的保护基团。在Green T.Protective Groups in OrganicSynthesis.Chapter5，John Wiley and Sons，Inc.(1981)，pp.218-287中描述了这些基团的一些实例。这类保护基团的实例已知有苯甲基羰基，苯甲氧基羰基，叔丁氧基羰基，三甲基甲硅烷基，三甲基甲硅烷基乙氧基羰基，三氯乙氧基羰基，邻硝基苯基苯硫基，邻苯二甲酰基等等。叔丁氧基羰基(BOC)和苯甲基羰基是优选的保护基团。
术语“羧酸保护基团”包括经常被用来取代羧基中的质子的保护基团。在Green T.Protective Groups in Organic Synthe-sis，Chapter5，John Wiley and Sons，Inc.(1981)，pp.152-192中描述了这些基团的一些实例。这类保护基团的已知实例有二苯甲基，叔丁基，对硝基苯甲基，对甲氧基苯甲基，甲氧基甲基等。二苯甲基是优选的保护基团。
术语“低级烷基”包括具有7个以下碳原子的直链或支链饱和烃基，例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，正戊基，正己基等。
术语“低级烷氧基”表示在前面定义的低级烷基上接一个氧原子，如甲氧基，丁氧基和己氧基。
术语“烷基羰氧基”表示在烷羰基上接一个氧原子。术语“烷羰基”表示在烷基上接一个羰基，不仅包括如乙酰基、丙酰基等的低级烷羰基还包括如己酰基等的较长的烷羰基。
术语“芳基羰氧基”表示在芳基羰基上接一个氧原子。“芳基羰基”是指芳基上接一个羰基。“芳基”指在一个被任意取代的六元芳环残基上接一个碳原子，例如被低级烷基或低级烷氧基任意取代的苯基。
按照本发明，一种通式II的3-羟甲基头孢菌烷衍生物可以完全或部分溶解于一种有机溶剂中。
本发明的范围内合适的溶剂可以是二氯甲烷，乙酸乙酯，氯仿，乙酸丁酯，乙醚，叔丁基甲基醚，二氯乙烷等，也可以是这些溶剂相互间的混合物或它们与四氢呋喃的混和物。优选二氯甲烷和乙酸乙酯。
所用氧化剂是无机次石盐如次氯酸钠，次氯酸钾，次氯酸钙，次溴酸钠等或者石盐如亚溴酸钠或亚溴酸钾(J.Org.Chemistry，Vol56，1991，p2416-2421)。
氧化剂可以用水溶液的方式也可以采用电化学反应的方式如Chemistry Letters，1994，p1411-1414所述的方法。
以次氯酸盐作氧化剂为例，要将3-羟甲基头孢菌烷衍生物完全氧化为3-甲酰基头孢菌烷衍生物，至少需要等摩尔的次氯酸盐(以3-羟甲基头孢菌烷衍生物计)，但通常最好是次氯酸盐过量高达100％。
氧化是在通式III的化合物作为催化剂的情况下进行的。对本发明的氧化而言，催化剂是必需的。通式III的2，2，6，6-四甲基化合物是优选催化剂。2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基(TEMPO)是特别优选的。
通式III的化合物的制备如Synthesis，1971，P.190以及下列等等所述。
用约1到约20mol％，优选约3到约7mol％的式III化合物(以原料计)进行式II的3-羟甲基头孢菌烷衍生物的氧化。
氧化体系包括缓冲剂，如碳酸氢钠，醋酸钠，磷酸氢二钠等。
氧化反应由溴化物离子所促进，一般以溴化钠或溴化钾的形式引入，它的量相对于3-羟甲基头孢菌烷衍生物为1-20mol％，除非使用含溴的氧化剂(此情形中加入溴化物是多余的)。
氧化反应可在-15℃～50℃，优选在0℃～5℃的温度范围内进行。它可以方便地在常压下进行。
除了氧化剂以外，所有的反应物都很容易得到，氧化剂需定量添加。
可以用溶剂萃取的方法由粗产品制备3-甲酰基头孢菌烷衍生物，溶剂可以用二氯甲烷，乙酸乙酯，叔丁基甲基醚等。进一步的纯化可利用再结晶或再沉淀来完成。
按照本发明的方法，3-羟甲基头孢菌烷衍生物转化为3-甲酰基头孢菌烷衍生物的产率高，而且通常几乎是定量的。
这些3-甲酰基头孢菌烷衍生物是合成头孢菌素衍生物中有用的中间体。例如通式VI的头孢菌素可以按EP-A-0620225所述的方法制备 式中R11表示一种酰基，它由头孢菌素化学中常用的羧酸衍生而来。
R8表示氢、羟基、低级烷基-Qm，环烷基，低级烷氧基，低级链烯基，环烯基，低级炔基，芳烷基-Qm，芳基-Qm，芳氧基，芳烷氧基或一种杂环；Qm表示-CO或者-SO2；m表示0或1；
n表示0，1或2。
下列实施例更详细地阐述本发明，但决不以任何方式限制本发明。
实施例1以二氯甲烷为溶剂，制备(6R，7R)-7-〔(1，1-二甲基乙氧基)羰基氨基〕-3-甲酰基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕八-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯〔R1＝CH3-C(CH3)2-O-CO，R2＝H，R3＝(C6H5)2-CH-〕将3.0g(6mmol)的(6R，7R)-7-〔(1，1-二甲基乙氧基)羰基氨基〕-3-羟甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕八-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯溶解在24ml的二氯甲烷中，同时加热到35℃。冷却到22℃后，加入在24ml水中的90mg(0.76mmol)溴化钾和240mg(2.86mmol)碳酸氢钠的溶液。将溶液冷却至0℃，同时不断搅拌(大约600转/分)，然后用60mg(0.38mmol)2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基(TEMPO)处理。在0-2℃，1小时内逐渐加入3.6ml(7.2mmol)，15％(重量/体积浓度)的次氯酸钠水溶液。继续搅拌反应混合物30分钟，然后按照薄层分析结束反应。以常用方法用二氯甲烷/水萃取反应混和物，用稀释的氯化钠溶液洗涤有机相。干燥并蒸发有机相得到3.2g粗产物。其中(6R，7R)-7-〔(1，1-二甲基乙氧基)羰基氨基〕-3-甲酰基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕八-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯含量为94.4％(HPLC面积百分数)。粗产物再结晶得到2.49g白色晶体(理论产率的83％)，熔点为172-173℃，(6R，7R)-7-〔(1，1-二甲基乙氧基)羰基氨基〕-3-甲酰基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕八-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯含量为99.0％(HPLC面积百分数)。
实施例2用乙酸乙酯作溶剂，制备(6R，7R)-7-〔(1，1-二甲基乙氧基)羰基氨基〕-3-甲酰基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕八-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯〔R1＝CH3-C(CH3)2-O-CO-，R2＝H，R3＝(C6H5)2-CH-〕将9.0g(18mmol)的(6R，7R)-7-〔(1，1-二甲基乙氧基)羰基氨基〕-3-羟甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕八-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯部分溶解在74ml的乙酸乙酯中。加入66ml的水中的270mg(2.3mmol)溴化钾和720mg(8.6mmol)碳酸氢钠溶液中。将混和液冷却至0℃，同时不断搅拌，然后用1ml乙酸乙酯中的180mg(1.15mmol)2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基(TEMPO)处理。将9.15ml(21.8mmol)，17.7％(重量/体积浓度)的次氯酸钠水溶液在0～2℃，1小时内逐渐加入混和液中。继续搅拌15分钟，再按照薄层分析结束反应。按常用方法，用乙酸乙酯/水萃取反应混和物，并用稀释的氯化钠溶液洗涤有机相。将有机相干燥、蒸发，并对粗产物再结晶得到8.1g(理论产率的91％)白色晶体，含96.4％(HPLC面积百分数)的(6R，7R)-7-〔(1，1-二甲基乙氧基)羰基氨基〕-3-甲酰基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕八-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯。
实施例3生产(6R，7R)-7-苯甲基羰基氨基-3-甲酰基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕八-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯〔R1＝(C6H5)-CH2-CO-，R2＝H，R3＝(C6H5)2-CH-〕将9.3g(18mmol)的(6R，7R)-7-苯甲基羰基氨基-3-羟甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕八-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯部分溶解于24ml二氯甲烷和12ml四氢呋喃的混和物中。加入66ml水中的270mg(2.3mmol)溴化钾和720mg(8.6mmol)碳酸氢钠的溶液。将混和液冷却至0℃，同时不断搅拌，再用105mg(0.67mmol)2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基(TEMPO)处理。0-2℃下，在1小时内，将9ml(21.6mmol)17.9％(重量/体积百分比)的次氯酸钠水溶液逐步加入混和液中。继续搅拌15分钟，然后按照薄层分析结束反应。以常用方式，用二氯甲烷/水萃取反应混和物。干燥、蒸发有机相，并再沉淀粗产物，得到8.9g(理论产率的96％)白色粉末，熔点为130-132℃，内含98.7％(HPLC面积百分比)的(6R，7R)-7-苯甲基羰基氨基-3-甲酰基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕八-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯。
实施例4-12在通式III的其它催化剂存在下氧化(6R，7R)-7-〔(1，1-二甲基乙氧基)羰基氨基〕-3-羟甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕八-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯。
按实施例1所述方法，用1.2摩尔当量的次氯酸钠溶液把(6R，7R)-7-〔(1，1-二甲基乙氧基)羰基氨基〕-3-羟甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕八-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯(每批0.5～3g)转化为相应的3-甲酰基头孢菌烷衍生物，(6R，7R)-7-〔(1，1-二甲基乙氧基)羰基氨基〕-3-甲酰基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕八-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯。与实施例1相对照，用通式III的其它催化剂代替TEMPO，除另有说明之外，用量为原料的6.4mol％。
所用的催化剂和所得的3-甲酰基头孢菌烷衍生物的产率列于表1和2。
表1
1)4.7摩尔百分数表2
权利要求
1.一种生产通式I的3-甲酰基头孢菌烷衍生物的方法 式中R1表示氢或一种氨基保护基团；R2表示氢或一种氨基保护基团；以及R3表示一种羧酸保护基团；该方法包括，在通式III的化合物存在下， 式中R4表示相同或不同的低级烷基；R5和R6或者都表示氢或低级烷氧基，或者一个表示氢，另一个表示羟基、低级烷氧基、烷基羰氧基、芳基羰氧基或NH-CO-低级烷基；或者R5和R6共同表示通式IVa-IVc的缩酮基团 R7表示相同或不同的低级烷基；Y表示通式Va-Vc的基团 以及X-表示一种阴离子；用一种无机次石盐或石盐氧化通式II的3-羟甲基头孢菌烷衍生物 式中R1、R2和R3的意义如前所述。
2.一种根据权利要求1的方法，其中通式III的化合物是2，2，6，6-四甲基哌啶1-氧化物或4-甲氧基-2，2，6，6-四甲基哌啶1-氧化物。
3.一种根据权利要求1或2的方法，其中式III化合物的用量为1-10mol％，特别是3-7mol％。
4.一种根据权利要求1-3任一权项的方法，其中用作氧化剂的次氯酸钠的用量为1-2摩尔当量。
5.一种根据权利要求1-4任一权项的方法，其中氧化反应在KBr和NaHCO3存在下进行。
6.一种根据权利要求1-5任一权项的方法，其中氧化反应在二氯甲烷存在下进行。
7.一种根据权利要求1-5任一权项的方法，其中氧化反应在乙酸乙酯存在下进行。
8.一种根据权利要求1-7任一权项的方法，其中氧化反应在-15℃到+5℃的温度下进行，优选在0℃到+5℃下进行。
9.在通式VI化合物的生产中采用根据权利要求1-8任一权项的方法 式中R11表示一种酰基，它由头孢菌素化学中常用的羧酸衍生而来，R8表示氢，羟基，低级烷基-Qm，环烷基，低级烷氧基，低级链烯基，环烯基，低级炔基，芳烷基-Qm，芳基-Qm，芳氧基，芳基烷氧基或一种杂环；Qm表示-CO-或-SO2；m表示0或1；以及n表示0，1或2。
全文摘要
本发明涉及一种生产通式I的3-甲酰基头孢菌烷衍生物的新方法。式中RRR方法是在通式Ⅲ化合物存在下，用无机次石盐或石盐氧化相应的3-羟甲基头孢菌烷衍生物。
文档编号A61P31/04GK1134939SQ9610085
公开日1996年11月6日 申请日期1996年1月10日 优先权日1995年1月12日
发明者B·洛利, P·沃格特 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司