一种通过超声波控制晶体粒度的结晶器及结晶方法与流程

本发明属于化工应用技术领域，特别涉及一种通过超声波控制晶体粒度的结晶器及结晶方法。

背景技术：

现代工业结晶技术与设备是制备生物医药高端产品的共性核心技术，是具有绿色化与智能化特征的精加工核心技术，是实现生物医药由低端粗品向高端功能精品提升的核心技术，是对生物医药产业竞争力整体提升具有带动性、全局性影响的关键共性核心技术。加强该领域的研发已经成为必须抢占的战略制高点。

晶体粒度与粒度分布是晶体产品的最重要指标之一，其主要影响结晶生产过程的固液分离、产品的干燥过程、产品的纯度、产品的流动性和外观、产品的功效(药物的溶解速率及活性)、特定产品的特定要求(粒度均一，小而分散)、以及产品的收率等。因此在结晶过程中对晶体产品粒度和粒度分布进行控制是结晶过程控制的首要任务之一。

粒度较大的晶体相对比表面积较小，表面自由能较低，在结晶体系中比较稳定，难以消除。目前应对的办法：一是加快搅拌桨的转速，以期击碎粒度较大的粒子。但是搅拌桨转速增大后，结晶器中所有晶体均可能受到撞击，且晶体间、晶体和搅拌桨之间的碰撞效率难以控制，反而加大了晶体的粒度分布。二、是将结晶过后的产品过筛，粒度大的晶体产品进行机械研磨。此方法不仅增加了操作工序，更容易引入杂质、同时机械研磨不仅容易产生大量碎晶、更破坏晶体的表面和晶型，降低产品质量。通过本发明能够在结晶过程中对粒度超过设定值的晶体进行定向研磨，并将研磨后的晶体输送回结晶体系继续熟化，从而实现对晶体产品粒度分布的控制，使得粒度分布更加集中。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种通过超声波控制晶体粒度的结晶器及结晶方法，其消除了研磨过程产生的细晶，从而达到控制晶体产品的最大粒度和优化粒度分布的目的。

本发明的目的通过以下技术方案予以实现：

本发明的第一方面涉及一种通过超声波控制晶体粒度的结晶器，包括以下部件：

结晶母液容器4，所述结晶母液容器4的外部设有外循环管5，所述外循环管5上设有晶桨泵3和沉降罐6，所述沉降罐6的底部设有超声发生器1，所述沉降罐6设有与之流体连通的旁路回流管7，所述回流管7的出口端与所述外循环管5流体连通；所述回流管7的底端设有细晶消除器2。

本发明优选的实施方案中，所述晶桨泵3还可以是轴流泵。

本发明优选的实施方案中，需要超声研磨的晶体粒度通过调节所述晶桨泵3的转速进行调整；增加流速，可以降低超声研磨区研磨晶体的粒度上限，降低流速，可以提升超声研磨区研磨晶体的粒度上限。

本发明优选的实施方案中，所述回流管7的入口端设有过滤器。

本发明优选的实施方案中，所述超声发生器1的数量为1-10列，每列超声发生器的数量为2-10个。

本发明优选的实施方案中，所述超声发生器1的工作方式为间歇式工作。

本发明优选的实施方案中，超声发生器1上安装有变频器。

本发明的工作过程：在结晶过程的中周期阶段，体系中的晶体大量析出后，通过所述晶浆泵3(也可选择带变频器的轴流泵)在所述结晶母液容器4底部连续抽取晶浆打入所述外循环管5中，然后通过调节所述晶浆泵3的转速，使小于设定粒度值的晶体能够在溶液中悬浮循环，从所述外循环管5顶部的回流管流出，返回所述结晶母液容器4继续生长。而粒度超过设定值的晶体沉积在所述外循环管5的底部，无法从所述回流管7的顶部回到所述结晶母液容器4中继续结晶。安装在所述沉降罐6上的所述超声发生器1间歇工作，当所述外循环管底部沉积一定量大粒度晶体时启动所述超声发生器1，通过所述超声发生器1研磨聚结的晶体和粒度超过设定范围的晶体。所述超声发生器1安装变频器以控制功率，在对易碎晶体研磨时降低能量输入，以控制晶体的破碎程度。大部分粒度小的晶体在所述超声发生器1不工作时通过所述外循环管5底部，少部分在所述超声发生器1工作时快速通过所述外循环管5底部，受超声的研磨作用很小。研磨后的晶体随晶浆循环回到所述结晶母液容器4内继续生长，通过晶体的熟化过程修补或部分修补在研磨过程中产生的不规则晶面。所述回流管7的下方设有所述细晶消除器2，将所述外循环管5中的细小晶体，通过过滤器引出，进入细晶消除循环系统，以加热的方法使细晶溶解，然后经循环泵，通过所述结晶母液容器4中的另一过滤器回到所述外循环管内，从而消除超声波研磨过程中产生的细晶。剩余的小部分细晶回到所述结晶母液容器4中可作为晶核或被溶解。

超声研磨的晶体粒度的下限可通过调节所述晶浆泵3的转速进行设定，增加流速，可以增加超声研磨区研磨晶体的粒度下限，降低流速，可以减小超声研磨区研磨晶体的粒度下限。

所述外循环管5底部按设计紧贴外壁装置1-10列所述超声发生器1，每列所述超声发生器1按所述外循环管5的周长安装2-10个所述超声发生器1用于研磨因粒度超过设定粒度而沉积在所述外循环管5底部的晶体。

本发明的关键点在于：通过设计包含所述超声发生器1的所述外循环管5，使晶体在所述外循环管5内，在重力和控制流体流速的双重作用下自动分层，利用超声波的研磨作用，在结晶体系内精准降低粒度超过设定上限的晶体的粒度。以避免后续的筛分和研磨等处理工作。超声研磨的晶体粒度的下限可通过调节所述晶浆泵3的转速进行设定，增加流速，可以降低超声研磨区研磨晶体的粒度上限，降低流速，可以提升超声研磨区研磨晶体的粒度上限。

本发明有益效果：

1.有效提升晶体产品的质量，通过超声波对大粒度晶体的研磨，可以在结晶过程中同步解决晶体产品粒度大的问题，达到对晶体产品粒度和粒度分布的控制，提升产品质量。

2.易于安装，粒度控制器的主体是外循环设备，仅需增加管道将晶浆引出结晶器外进行处理，可以直接安装在结晶器上，不用破坏结晶器内部结构。

3.研磨效率高，定向研磨大粒度晶体颗粒，对粒度小的晶体研磨少或不研磨，能耗低，研磨效率高，不易产生过多的碎晶体。

4.与将结晶过后的产品机械研磨后按粒径进行筛分的传统控制晶体粒度的方法相比，本发明的方法可以在线进行，使用超声波研磨的方式不易引入杂质。

附图说明

图1是本发明结晶器的结构示意图；

图2是实施例1所获得的晶体的照片；

图3是使用实施例1所获得的晶体的粒度分布；

图4是对比例1所获得的晶体的照片；

图5是对比例1所获得的晶体的粒度分布。

图中：1-超声发生器，2-细晶消除器，3-晶桨泵，4-结晶母液容器，5-外循环管，6-沉降罐，7-回流管。

具体实施方式

以下实施例旨在说明本发明的内容，而不是对本发明保护范围的进一步限定。

实施例1

整个结晶器结构如图1所示，其中结晶母液容器容积为120升，沉降罐底部设有8个60w超声波发生器。在结晶母液容器内，以乙醇和水的混合液为溶剂，对罗红霉素晶体进行冷却结晶。将25千克罗红霉素溶解于50千克乙醇和50千克水的混合液中，在75℃的条件下，按0.4℃/min的降温速率进行间歇溶析结晶实验。

晶核于55℃下自然析出，保温30分钟后恢复0.4℃/min的速率降温，同时开启超声波发生器，晶浆循环量为3.5l/min。降温至0℃后关闭超声波发生器，但继续保持外循环和细晶消除器处于开启状态，晶浆流量保持不变。同时，结晶体系继续搅拌40分钟，过滤，抽干母液，常温下用水洗涤晶体后，进行粒度分析。得到的晶体形貌如图2所示，粒度分布如图3所示。从图3中可以看出，因大粒度的晶体被研磨且晶体间的聚结被抑制，晶体的粒度明显减小，且细晶基本消除，主粒度在125μm左右。

对比例1

在120升结晶器内，以乙醇和水的混合液为溶剂，对罗红霉素晶体进行冷却结晶。将25千克罗红霉素溶解于50千克乙醇和50千克水的混合液中，在75℃的条件下，按照0.4℃/min的降温速率进行间歇溶析结晶实验。

晶核于55℃下自然析出，保温30分钟后恢复0.4℃/min的速率降温，不再开启超声波发生器和细晶消除器。降温至0℃后结晶体系继续搅拌40分钟，过滤，抽干母液，常温下用水洗涤晶体后，进行粒度分析。得到的晶体形貌如图4所示，粒度分布如图5所示。从图5中可以看出，因晶体普遍粒度较大且部分发生聚结，造成晶体粒度较大，主粒度超过了600μm。