本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种连续生产微球的设备及其应用。
技术背景
注射用缓释微球属于常见的长效缓释制剂，已经有数个产品上市销售，该类制剂通常以生物可降解材料为骨架，将生物活性成分均匀分散在其中，形成5-250μm球体或类球体微粒。通过骨架材料的选择，可以获得长达几周甚至几个月的药物缓释效果，明显提高了患者的顺应性。缓释微球的粒径分布决定了单位质量微球的比表面积，进而决定了微球进入体内后的药物释放行为，对治疗效果具有较大的影响，需要在生产过程中严格控制。
注射用缓释微球的制备方法中，比较成熟的是乳化-溶剂挥发法。首先需要将有机相进行乳化，常见的乳化设备有搅拌器、超声仪、静态混合器、高速剪切机等。
其中，搅拌器和超声仪属于间歇乳化设备，即有机相的乳化过程是分批次进行，降低了生产的连续性，同时样品的多次转移也导致微球收率下降；同时，搅拌器主要依靠剪切作用进行乳化，剪切作用的大小与搅拌桨上固定质点的线速度正相关，显然同一转速下搅拌桨上各质点的线速度并不相同，该现象在使用小尺寸搅拌器时影响较小，当应用于工业生产时，搅拌桨尺寸必然增加，上述现象被显著放大，导致搅拌器乳化后的有机相粒径分布较宽，所生产出的微球也具有较宽的粒度分布，需要以过滤的方式获得合适的粒径，因而导致原材料的浪费和微球收率的降低。超声仪同样存在上述问题，探头超声的能量在水中分布不均导致微球粒径差异大，水浴超声的能量又不足以乳化有机相。
静态混合器是工业化生产微球中最常用的乳化设备，其乳化过程具有较高的连续性，有机相和水相按照一定的比例通过静态混合器后就完成了乳化。静态混合器本质上属于混合设备，其乳化作用主要依赖于混合流体在高速流经容器内部通道时产生的湍流效应，上述机制决定了静态混合器的乳化效果是流速敏感的。静态混合器的工作流速较大，即使尺寸较小的sv-2.3/20静态混合器，其工作流速也要达到0.5-1.2m3/h，需要使用大号的蠕动泵输送液体，而大号蠕动泵由于管路较粗，流速存在明显的周期性变化过程，不利于形成粒径均一的微球。
高速剪切机尤其是管线式高速剪切机也是常用的连续乳化设备，其乳化作用依赖于转子和定子相对运动产生的高剪切力。由于混合液体直接接触转子，对于微球这种注射剂型来说，对机械内部的密封和无菌环境要求较高，设备成本高。同时较高的剪切作用往往产生较多粒径过小的微球，降低了微球收率。
技术实现要素：
本发明的技术方案如下：
一种连续生产微球的设备包括：制备罐、恒流泵系统和乳化模块，所述乳化模块位于制备罐内，所述制备罐内设有搅拌系统、温控系统和洁净空气流通系统或真空系统，所述恒流泵系统的出口端通过密闭管路系统与制备罐内的乳化模块连接，所述恒流泵系统的入口端通过密闭管路系统与有机储液罐连接，所述制备罐在罐外连接有过滤装置。
优选的，所述乳化模块包括一个与密闭管路系统连接的分布器，所述分布器用于分配密闭管路系统输送有机相，所述分布器底端设有注射头阵列，所述分布器底面向水相方向分布配合注射头阵列的小孔，所述分布器边缘环绕设有注射头挡板，所述注射头挡板比注射头阵列长1mm-100mm，所述注射头阵列由多个直径0.5μm-1000μm的细小通道所组成，所述通道外壁之间间隙大小为1mm-100mm。
更优选的，所述注射头挡板比注射头阵列长5-30mm，所述通道外壁之间间隙大小为10-20mm。
优选的，恒流泵系统为带有单向阀的注射泵或者配有稳压设备的蠕动泵、齿轮泵、隔膜泵、转子泵。
更优选的，恒流泵系统为带有单向阀的注射泵。
优选的，所述搅拌系统包括电动机和搅拌桨，所述搅拌桨位于制备罐内，搅拌桨与电动机连接，所述搅拌桨为锚式、螺杆式、螺带式中的一种或几种组合。
优选的，所述洁净空气流通系统或真空系统的出气端设有有机溶剂冷凝回收装置。
优选的，所述制备罐包括内胆和外壳，所述温控系统包括串联的充满导热流体的管路、液体循环装置、液体加热和冷却装置，所述充满导热流体的管路设在制备罐的内胆和外壳之间或盘绕在外壳表面，所述液体循环装置和液体加热和冷却装置设在制备罐外。
一种连续生产微球的设备的应用，包括以下步骤：将生物活性成分和生物可降解高分子材料在有机溶剂中溶解或分散形成有机相放置于有机相储液罐中，将水溶性高分子材料在纯化水中溶解后加入制备罐中，调整注射头阵列和注射头挡板位于液面下方，开启恒流泵系统，有机相通过乳化模块中的注射头阵列，以一定速度进入水相，发生乳化，形成一定大小均匀乳滴，开启搅拌系统，使得制备罐中乳滴中的有机溶剂产生挥发，并开启洁净空气流通系统或真空系统除去制备罐中挥发的有机溶剂；当有机溶剂去除后，将过滤装置通过软管与制备罐连接并抽取制备罐的内部液体，过滤洗涤制得微球。
优选的，所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、三氯乙烷、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙醚、苯甲醇或它们的混合溶剂。
更优选的，所述有机溶剂为二氯甲烷。
优选的，所述生物降解高分子材料为聚乳酸-羟基乙酸(乙交酯-丙交酯)共聚物，选用的聚乳酸-羟基乙酸特性粘度为0.08-3.0dl/g。
上述任一方法制备的微球组成制剂，其特征在于所述制剂为粉针剂，并配有相应的混悬用注射液，使用前混合成混悬液用于肌肉注射。
更优选的，本发明所述的一种连续生产微球的设备所生产的微球应用方法如下：制备的微球冻干粉在向患者给药前，需要混悬于一种可接受的分散介质中，所述分散介质由水、助悬剂、ph调节剂、渗透压调节剂中的一种或几种组成，所述助悬剂可以是羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、甘油中的一种或多种组合。所述等渗调节剂可以是氯化钠、葡萄糖、甘露醇、山梨醇中的一种或几种组合。
本发明具有以下有益效果：
本发明的一种连续生产微球的设备，在有机相乳化时，单个乳化单元(细小通道)的工作区域较小，一般为1cm3左右，乳化能量分布集中，产生液滴粒径均一；从小试到工业化生产时，可以简单地通过增加乳化单元(即细小通道的数目)实现，工艺放大过程中不引起能量分布的变化，小试和工业化生产差异性小；可以合理控制有机相的流速以及注射头的通道直径，获得适宜粒径的微球。生产过程连续性好，有机相连续在水相中乳化，并在同一设备中完成有机溶剂的后续去除，减少了液体转移过程导致的损失，提高了产率；生产过程中液体不与任何电动机密封圈接触，可以较容易地实现无菌环境；设备简单易于维护，占地面积小，投资少，适用于大规模生产。
进一步的，所述注射头阵列由多个直径0.5μm-1000μm的细小通道所组成，可以由多个注射头按照一定间隙排列实现或是在相应模具上按照一定间隙开孔实现。通过合理控制有机相流速和注射头通道直径，得到不同粒径的微球。
进一步的，所述注射头挡板，主要用于为注射头阵列提供相对静止的水相环境，制备过程中，制备罐中的水相在搅拌作用下产生相对运动，注射头挡板的格挡可以在局部较小空间里阻止水相的流动，降低了水相流动对射流破碎效果的影响。
进一步的，在微球制备过程中，有机相流速的恒定性是生产的关键因素，因此可以产生稳定流速的注射泵是首选，考虑到生产的连续性，将两个带有单向阀的注射泵并联使用，相互错开工作周期，为注射头阵列产生稳定的有机相流速，使用其他输送泵时则需要配有相应的稳压装置；
进一步的，搅拌桨在工作时主要产生搅拌混合作用，相对的剪切作用较弱，有效地避免了乳化后的有机相被二次乳化，出现微球粒径均一性差的问题；
进一步的，所述洁净空气流通系统或真空系统主要负责将微球干燥过程中产生的有机溶剂蒸气从制备罐中排出，该系统的出气口连接有机溶剂冷凝回收设备，一方面可以回收利用有机溶剂，另一方面减少了对环境的污染；
进一步的，所述温控系统由充满导热流体的管路、液体循环装置、液体加热和冷却装置构成，所述充满导热流体的管路环绕于制备罐内胆与外壳之间或单独盘绕于外壳上，通过改变循环导热液的温度可以快速调整制备罐的工作温度，为微球的成型和快速干燥提供保障。
附图说明
图1为本发明的一种实施例的结构示意图，
图2为本发明的一种实施例的乳化模块结构示意图，
图3为本发明的一种实施例的恒流泵系统的结构示意图；
图4为本发明的一种实施例的有机溶剂回收装置的结构示意图；
图5为本发明的一种实施例的过滤装置的结构示意图；
1.搅拌系统、2.洁净空气流通系统或真空系统、3.温控系统、4.注射头阵列、5.注射头挡板、6.制备罐、7.有机储液罐、8.恒流泵系统、9.过滤装置。
具体实施方式
下面通过实例对本发明进一步的说明，但不以任何形式限制本发明。
实施例1
称取0.4g利培酮、0.6gplga(50/50,20000)置于15ml西林瓶中，加入10ml二氯甲烷搅拌溶解得有机相，称取1.25g聚乙烯醇(pva1788)加入到250ml纯化水中，加热至80℃搅拌溶解，冷却置5℃得水相；开启搅拌桨至50rpm/min，保持水温，打开洁净空气流通系统，将注射泵通过管路与注射头阵列连接，开启注射泵从有机储液罐中吸取有机相并填充满所有管路后关闭，将注射头加装挡板后没入水相以下1cm左右，设定注射泵运行速度至0.5mm/s并开启注射泵向水相中注射有机相，待所有有机相都乳化完毕后关闭注射泵。取出注射头阵列，保持搅拌24h后完成微球干燥。将过滤装置的软管放入制备罐中，打开过滤装置的抽气泵，待制备罐中的溶液抽取完毕后将软管放入1000ml注射用水中并保持抽气泵开启状态直到注射用水抽取完毕。打开过滤装置，收集二级过滤膜上的微球，于-50℃真空条件下冷冻干燥12h后得利培酮微球干粉，包封率为81.2％，平均粒径75.8μm。
实施例2
称取0.4g利培酮、0.6gplga(75/25,20000)置于15ml西林瓶中，加入10ml二氯甲烷搅拌溶解得有机相。称取1.25g聚乙烯醇(pva1788)加入到250ml纯化水中，加热至80℃搅拌溶解，冷却置5℃得水相。开启搅拌桨至50rpm/min，保持水温。打开洁净空气流通系统，将注射泵通过管路与注射头阵列连接，开启注射泵从有机储液罐中吸取有机相并填充满所有管路后关闭，将注射头加装挡板后没入水相以下1cm左右，设定注射泵运行速度至0.5mm/s并开启注射泵向水相中注射有机相，待所有有机相都乳化完毕后关闭注射泵。取出注射头阵列，保持搅拌24h后完成微球干燥。将过滤装置的软管放入制备罐中，打开过滤装置的抽气泵，待制备罐中的溶液抽取完毕后将软管放入1000ml注射用水中并保持抽气泵开启状态直到注射用水抽取完毕。打开过滤装置，收集二级过滤膜上的微球，于-50℃真空条件下冷冻干燥12h后得利培酮微球干粉，包封率为83.4％，平均粒径83.6μm。
实施例3
称取16g利培酮、24gplga(50/50,20000)置于500ml烧杯中，加入400ml二氯甲烷搅拌溶解得有机相。称取50g聚乙烯醇(pva1788)加入到10l纯化水中，加热至80℃搅拌溶解，冷却置5℃得水相。开启搅拌桨至50rpm/min，保持水温。打开洁净空气流通系统，将注射泵通过管路与注射头阵列连接，开启注射泵从有机储液罐中吸取有机相并填充满所有管路后关闭，将注射头加装挡板后没入水相以下1cm左右，设定注射泵运行速度至2mm/s并开启注射泵，待所有有机相都乳化完毕后关闭注射泵。取出注射头阵列，保持搅拌24h后完成微球干燥。将过滤装置的软管放入制备罐中，打开过滤装置的抽气泵，待制备罐中的溶液抽取完毕后将软管放入40l注射用水中并保持抽气泵开启状态直到注射用水抽取完毕。打开过滤装置，收集二级过滤膜上的微球，于-50℃真空条件下冷冻干燥12h后得利培酮微球干粉，包封率为85.6％，平均粒径74.8μm。
实施例4
称取16g利培酮、24gplga(75/25,20000)置于500ml烧杯中，加入400ml二氯甲烷搅拌溶解得有机相。称取50g聚乙烯醇(pva1788)加入到10l纯化水中，加热至80℃搅拌溶解，冷却置5℃得水相。开启搅拌桨至50rpm/min，保持水温。打开洁净空气流通系统，将注射泵通过管路与注射头阵列连接，开启注射泵从有机储液罐中吸取有机相并填充满所有管路后关闭，将注射头加装挡板后没入水相以下1cm左右，设定注射泵运行速度至2mm/s并开启注射泵，待所有有机相都乳化完毕后关闭注射泵。取出注射头阵列，保持搅拌24h后完成微球干燥。将过滤装置的软管放入制备罐中，打开过滤装置的抽气泵，待制备罐中的溶液抽取完毕后将软管放入40l注射用水中并保持抽气泵开启状态直到注射用水抽取完毕。打开过滤装置，收集二级过滤膜上的微球，于-50℃真空条件下冷冻干燥12h后得利培酮微球干粉，包封率为85.2％，平均粒径84.5μm。
实施例5
称取0.4g地西泮、0.6gplga(50/50,20000)置于15ml西林瓶中，加入10ml二氯甲烷搅拌溶解得有机相。称取1.25g聚乙烯醇(pva1788)加入到250ml纯化水中，加热至80℃搅拌溶解，冷却置5℃得水相。开启搅拌桨至50rpm/min，保持水温。将注射泵通过管路与注射头阵列连接，开启注射泵从有机储液罐中吸取有机相并填充满所有管路后关闭，将注射头加装挡板后没入水相以下1cm左右，设定注射泵运行速度至0.5mm/s并开启注射泵向水相中注射有机相，待所有有机相都乳化完毕后关闭注射泵。取出注射头阵列，打开洁净空气流通系统保持搅拌24h后完成微球干燥。将过滤装置的软管放入制备罐中，打开过滤装置的抽气泵，待制备罐中的溶液抽取完毕后将软管放入1000ml注射用水中并保持抽气泵开启状态直到注射用水抽取完毕。打开过滤装置，收集二级过滤膜上的微球，于-50℃真空条件下冷冻干燥12h后得利培酮微球干粉，包封率为75.4％，平均粒径74.8μm。
实施例6
称取0.4g地西泮、0.6gplga(50/50，100000)置于15ml西林瓶中，加入10ml二氯甲烷搅拌溶解得有机相。称取1.25g聚乙烯醇(pva1788)加入到250ml纯化水中，加热至80℃搅拌溶解，冷却置5℃得水相。开启搅拌桨至50rpm/min，保持水温。将注射泵通过管路与注射头阵列连接，开启注射泵从有机储液罐中吸取有机相并填充满所有管路后关闭，将注射头加装挡板后没入水相以下1cm左右，设定注射泵运行速度至0.8mm/s并开启注射泵向水相中注射有机相，待所有有机相都乳化完毕后关闭注射泵。取出注射头阵列，打开洁净空气流通系统保持搅拌24h后完成微球干燥。将过滤装置的软管放入制备罐中，打开过滤装置的抽气泵，待制备罐中的溶液抽取完毕后将软管放入1000ml注射用水中并保持抽气泵开启状态直到注射用水抽取完毕。打开过滤装置，收集二级过滤膜上的微球，于-50℃真空条件下冷冻干燥12h后得利培酮微球干粉，包封率为80.1％，平均粒径90.2μm。
实施例7
称取16g地西泮、24gplga(50/50,20000)置于500ml烧杯中，加入400ml二氯甲烷搅拌溶解得有机相。称取50g聚乙烯醇(pva1788)加入到10l纯化水中，加热至80℃搅拌溶解，冷却置5℃得水相。开启搅拌桨至50rpm/min，保持水温。将注射泵通过管路与注射头阵列连接，开启注射泵从有机储液罐中吸取有机相并填充满所有管路后关闭，将注射头加装挡板后没入水相以下1cm左右，设定注射泵运行速度至2mm/s并开启注射泵向水相中注射有机相，待所有有机相都乳化完毕后关闭注射泵。取出注射头阵列，打开洁净空气流通系统保持搅拌24h后完成微球干燥。将过滤装置的软管放入制备罐中，打开过滤装置的抽气泵，待制备罐中的溶液抽取完毕后将软管放入40l注射用水中并保持抽气泵开启状态直到注射用水抽取完毕。打开过滤装置，收集二级过滤膜上的微球，于-50℃真空条件下冷冻干燥12h后得利培酮微球干粉，包封率为76.1％，平均粒径76.0μm。
实施例8
称取16g地西泮、24gplga(75/25,20000)置于500ml烧杯中，加入400ml二氯甲烷搅拌溶解得有机相。称取50g聚乙烯醇(pva1788)加入到10l纯化水中，加热至80℃搅拌溶解，冷却置5℃得水相。开启搅拌桨至50rpm/min，保持水温。将注射泵通过管路与注射头阵列连接，开启注射泵从有机储液罐中吸取有机相并填充满所有管路后关闭，将注射头加装挡板后没入水相以下1cm左右，设定注射泵运行速度至3.2mm/s并开启注射泵向水相中注射有机相，待所有有机相都乳化完毕后关闭注射泵。取出注射头阵列，打开洁净空气流通系统保持搅拌24h后完成微球干燥。将过滤装置的软管放入制备罐中，打开过滤装置的抽气泵，待制备罐中的溶液抽取完毕后将软管放入40l注射用水中并保持抽气泵开启状态直到注射用水抽取完毕。打开过滤装置，收集二级过滤膜上的微球，于-50℃真空条件下冷冻干燥12h后得利培酮微球干粉，包封率为82.3％，平均粒径88.6μm。
实施例9
结合图1～5，一种连续生产微球的设备包括：制备罐6、恒流泵系统8和乳化模块，所述乳化模块位于制备罐内，所述制备罐内设有搅拌系统1、温控系统3和洁净空气流通系统或真空系统2，所述恒流泵系统的出口端通过密闭管路系统与制备罐内的乳化模块连接，所述恒流泵系统的入口端通过密闭管路系统与有机储液罐7连接，所述制备罐6在罐外连接有过滤装置9。
所述乳化模块包括一个与密闭管路系统连接的分布器，所述分布器用于分配密闭管路系统输送有机相，所述分布器底端设有注射头阵列4，所述分布器底面向水相方向分布配合注射头阵列的小孔，所述分布器边缘环绕设有注射头挡板5，所述注射头挡板比注射头阵列长15mm，所述注射头阵列由多个直径100μm的细小通道所组成，所述通道之间间隙大小为10mm。
恒流泵系统为带有单向阀的注射泵。
所述搅拌系统包括电动机和搅拌桨，所述电动机设置在制备罐内的顶端，搅拌桨垂直安置在电动机下方，所述搅拌桨为锚式。
所述洁净空气流通系统或真空系统的出气端设有有机溶剂冷凝回收装置。
所述制备罐包括内胆和外壳，所述温控系统3包括串联的充满导热流体的管路、冷热水循环泵，所述充满导热流体的管路设在制备罐的内胆和外壳之间，所述液体循环装置和液体加热和冷却装置设在制备罐外。
实施例10
结合图1～5，一种连续生产微球的设备包括：制备罐6、恒流泵系统8和乳化模块，所述乳化模块位于制备罐内，所述制备罐内设有搅拌系统1、温控系统3和洁净空气流通系统或真空系统2，所述恒流泵系统的出口端通过密闭管路系统与制备罐内的乳化模块连接，所述恒流泵系统的入口端通过密闭管路系统与有机储液罐7连接，所述制备罐6在罐外连接有过滤装置9。
所述乳化模块包括一个与密闭管路系统连接的分布器，所述分布器用于分配密闭管路系统输送有机相，所述分布器底端设有注射头阵列4，所述分布器底面向水相方向分布配合注射头阵列的小孔，所述分布器边缘环绕设有注射头挡板5，所述注射头挡板比注射头阵列长30mm，所述注射头阵列由多个直径150μm的细小通道所组成，所述通道之间间隙大小为15mm。
恒流泵系统为带有脉压稳压装置的蠕动泵。
所述搅拌系统包括电动机和搅拌桨，所述电动机设置在制备罐内的底端，搅拌桨垂直安置在电动机上方，所述搅拌桨为螺杆式。
所述洁净空气流通系统或真空系统的出气端设有有机溶剂冷凝回收装置。
所述制备罐包括内胆和外壳，所述温控系统3包括串联的充满导热流体的管路、液体循环装置、液体加热和冷却装置，所述充满导热流体的管路盘绕在制备罐的外壳表面，所述液体循环装置和液体加热和冷却装置设在制备罐外。