减压阀门和阀门系统的制作方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种用于射流卡盘的阀门，并且更具体来说涉及一种可以用于对阀门系统减压的机械阀门。
【背景技术】
[0002]样本制备和分析呈现许多后勤问题。常规地，在没有分析医学样本(例如血液、唾液、尿液以及拭子洗脱液)所必需的设备的局部手术中，许多所述样本被提供给医生，例如，全科医生(GP)或主治医师(PCP)。因此，必须将样本发送到其中分析样本的实验室。测试结果必须随后被核对且返回给GP以分析所述结果且做出诊断。此方法是不适当的。首先，存在样本运送中被丢失或与错误的患者错配的相当大的风险。此外，尽管技术的最近发展已经减少了执行测试所花费的总时间，但将样本发送到实验室所涉及的延迟是不令人满意的。
[0003]然而，在实验室中存在的类型的分析系统是复杂的且通常难以从源样本提供足够量的纯目标以可靠地执行下游分析测定。这通常阻止局部GP手术能够现场执行此类测试。
[0004]然而，近年来，已经努力减小分析系统的大小以使测试运行起来更快且更简单，且需要更小的量的样本。举例来说，“芯片实验室”(LOC)装置(微流体装置的子集)将在医院中执行的几乎所有医疗测试或诊断操作整合在单一微流体芯片上。形成此类微流体装置的通道处理较小流体体积且连接在一起以便实现所希望的功能，例如混合样本、移动样本通过装置、使样本与不同的试剂反应等等。这些芯片可以插入到机器中以控制测试的性能且测量结果。
[0005]然而，已发现处理微流体装置中的样本可能非常困难。在如在常规LOC上存在的此类小通道中，难以施加外部力以将样本从一个位置移动到另一位置以在样本上执行不同的动作。还存在对仅仅使用毛细作用操作的LOC装置的复杂性的限制。此外，由于LOC的较小样本大小，所述装置具有减少的灵敏度且因此目标存在于样本中的概率减小。
[0006]替代的方法是使用射流卡盘。射流卡盘的组件的大小大于微流体装置的组件的大小，并且因此移动样本通过各种不同位置以在其上执行不同的动作变得可能。这使得有可能执行比可以使用典型的LOC装置执行的更加复杂的测试，同时仍提供在局部GP手术中可能使用的分析系统。
[0007]可用于医疗诊断的科学测定已经越来越涉及生物化学过程，例如聚合酶链反应(“PCR”)WCR测定已经提供测定核酸的界定区段的存在的强有力的方法。因此希望在射流卡盘上执行PCR测定。
[0008]将PCR减小到微芯片级对于便携式检测技术和高通量分析系统是十分重要的。所述方法可以用于针对对特定病原体(例如沙眼衣原体细菌、HIV或任何其它病原微生物)具有特异性的核酸的存在测定体液。
[0009]可商购的自动DNA扩增测定的引入已经允许更多实验室引入这些技术以用于试样的常规测试。然而，存在改进用于此目的的射流装置的需要。
[0010]任何微流体装置的要求都是最小化来自阀门的泄漏。最小化来自阀门的泄漏在经设计以处理生物样本的装置中是尤其重要的。这是因为任何样本的泄漏不仅可导致污染，而且可导致在未来测试运行中的假阳性。最小化来自微流体系统的泄漏的需要在采用PCR技术的装置中式尤其强烈的，因为靶DNA扩增且增加导致假阳性结果的风险。
[0011]—些卡盘可以适合于执行以下样本分析的若干步骤:从样本的引入开始，经由混合和样本制备、栗送样本通过所述装置、使样本与不同试剂反应以及处理和检测。在这些装置中，可能存在其中进行样本制备的前端和其中进行处理和检测的后端。卡盘的前端通常是开发系统，即向大气排放，举例来说，将样本引入到所述前端。因此系统的前端最易于泄漏，且重要的是，经处理的流体不能从卡盘的后端向上游移动到其中可以发生泄漏的卡盘的前端。在LOC装置中，样本围绕卡盘的移动通过机械或气动致动的阀门控制。
[0012]US20090162864揭示一种生物物质检测卡盘，其包括用于使探针与样本溶液中的特殊生物物质反应的反应容器。所述卡盘进一步包括:面向反应容器的内部的多孔膜、与所述多孔膜叠加的气液分离膜，且配备有空气栗，所述空气栗提供在所述气液分离膜的与接触多孔膜的侧面相反的侧面上，且利用所述空气栗，在生物物质与探针之间的反应期间内部可以保持在负压处。这允许在反应期间在反应容器中产生的任何气泡通过简单的方法通过气液分离膜排出。
[0013]除了最小化在使用期间和之后阀门的泄漏之外，在用于体积敏感分析的装置(例如使用PCR技术的卡盘)中重要的是，当阀门从其打开位置移动到其闭合位置时，所述阀门并不迫使搁置在阀门室中的大量剩余液体回到系统中。
【发明内容】
[0014]在本发明的第一方面中，提供一种在射流卡盘中用于对流体样本处理区减压的阀门系统，所述阀门系统包括:形成流体样本处理区的通道的网络，所述通道的网络流体地连接到第一通道以用于将流体样本引入到通道的网络中，所述第一通道具有在其中的隔离阀，所述隔离阀可致动以密封通道的网络且由此在其中产生闭合系统。因此，隔离阀提供在第一通道和通道的网络之间。阀门系统进一步包括中断通道的网络内的第二通道的控制阀，所述控制阀具有经由第一和第二开口耦合到第二通道的阀门室，所述阀门室经配置使得它在阀门闭合以防止流体在第一和第二开口之间流动时具有第一体积，且在阀门打开以准许流体在第一和第二开口之间流动时具有第二较大体积;其中所述阀门系统可操作以通过以下操作对流体样本处理区减压:闭合控制阀以减小通道的网络内的总体积;致动隔离阀以密封通道的网络且由此在通道的网络内产生闭合系统;且打开控制阀以增加通道的网络的闭合系统内的总体积。因为隔离阀是流体可以引入到通道的网络的唯一点，所以当隔离阀闭合时，通道的网络是没有另外的进入或离开点的完全密封的系统。通过在使用之后对流体样本处理区减压，使在所使用的卡盘中的流体样本的泄漏风险最小化。
[0015]优选地，在通道的网络的闭合系统中实现的体积的增加是至少5%、更优选地至少8%、更优选地至少10%，且最优选地13%或更多。
[0016]优选地，在减压之后，闭合系统内的压力小于闭合系统内的起始压力的95%，更优选地小于起始压力的90%，且最优选地小于或等于起始压力的88.5%。
[0017]优选地，在阀门在打开位置中时的阀门室的体积是在阀门在闭合位置中时的阀门室的体积的至少150%，更优选地阀门室的打开体积是闭合体积的200%，更优选地打开体积是闭合体积的210%，且最优选地打开体积是闭合体积的220%。优选地，网络的总体积(排除阀门室的体积)在500μ1和ΙΟΟΟμΙ之间，更优选地在600μ1和900μ1之间，更优选地在700μ1和800μ1之间，且最优选地近似780μ1。
[0018]优选地，当阀门D200打开时，阀门室D250的体积在50μ1和300μ1之间，更优选地在80μ1和200μ1之间，更优选地在ΙΟΟμΙ和250μ1之间，更优选地在120μ1和160μ1之间，最优选地近似153μ1。
[0019]优选地，当阀门D200闭合时，阀门室D250的的体积在Ομ?和200μ1之间，更优选地在10μ1和150μ1之间，更优选地在20μ1和130μ1之间，更优选地在30μ1和ΙΙΟμΙ之间，更优选地在40μ1和90μ1之间，更优选地在50μ1和80μ1之间，最优选地近似69μ1。
[0020 ] 优选地，通道的网络中的流体样本的总体积在150μ1和2 50μ I之间，更优选地在17 5μ?和225μ1之间，更优选地在190μ1和210μ1之间，且最优选地近似200μ1。
[0021 ] 优选地，当阀门闭合时，系统的可压缩体积在550μ1和700μ1之间，更优选地在570μI和680μ1之间，更优选地在600μ1和660μ1之间，且最优选地为649μ1。
[0022]优选地，当阀门打开时，系统的可压缩体积在500μ1和900μ1之间，更优选地在600μI和800μ1之间，更优选地在700μ1和750μ1之间，且最优选地是733μ1。
[0023]通道的网络可以进一步包括:用于接收且处理通过第一通道引入的流体样本的流体路径，所述流体路径具有在隔离阀处的上游端和下游端，所述下游端被闭合;其中第二通道是用于从流体路径去除过量流体样本的旁通通道，所述旁通通道在部分地沿着流体路径的接合点处耦合到流体路径且耦合到在所述接合点的上游和隔离阀的下游的第一通道。优选的是，从流体路径去除未经处理的剩余流体以避免在处理之后稀释从样本处理室前进的任何经处理样本。
[0024]控制阀可以进一步包括:阀门空腔和在阀门空腔内的柔性膜，所述柔性膜具有可致动以密封第一开口的第一部分和可致动以密封第二开口的第二部分;其中阀门室形成于柔性膜和阀门空腔之间；并且其中所述阀门室经配置使得第一柔性膜部分可以独立于第二柔性膜部分致动以使得第一开口能够在第二开口之后被密封。通过提供可独立地致动的阀门膜部分，有可能首先闭合阀门的一侧，由此避免将过度的背压施加到通道的网络。通道的网络可以进一步包括:用于接收且处理通过第一通道引入的流体样本的第一和第二流体路径，第一和第二流体路径各自具有在隔离阀处的上游端和下游端，所述下游端被闭合;其中第二通道是用于从第一和第二流体路径去除过量流体样本的旁通通道，所述旁通通道包括:在部分地沿着第一流体路径的接合点处耦合到第一流体路径的第一旁通部分;在部分地沿着第二流体路径的接合点处耦合到第二流体路径的第二旁通部分;并且其中第一和第二旁通部分耦合到在对应的接合点的上游和隔离阀的下游的第一通道。旁通通道提供路线，剩余的流体可以经由所述路线从第一和第二流体路径排空。
[0025]阀门室可以进一步包括:第三开口，且控制阀可以:经由第一开口耦合到在接合点的上游和隔离阀第一的下游的第一通道;经由第二开口耦合到第一旁通部分;且经由第三开口耦合到第二旁通部分；以及上覆于阀门室的柔性膜，所述柔性膜具有可致动以密封第一开口的第一部分和可致动以密封第二和第三开口的第二部分;其中所述阀门室经配置使得第一柔性膜部分可以独立于第二柔性膜部分致动以使得第一开口能够在第二和第三开口之后被密封。第一开口提供出口，在第二阀门膜部分的致动后，存留于阀门室中的任何流体可以通过所述出口漏出以避免将剩余流体向下压回第一和第二旁通部分。
[0026]在本发明的第二方面中，提供一种用于对射流卡盘内的流体样本处理区减压的方法，所述流体样本处理区包括:形成流体样本处理区的通道的网络、流体地连接到通道的网络的第一通道、在第一通道和通道的网络之间的隔离阀以及中断通道的网络内的第二通道的控制阀，其中所述控制阀经配置使得它在阀门闭合时具有第一体积，且在控制阀打开时具有第二较大体积，所述方法包括以下步骤:传递流体通过第一通道且进入到通道的网络中；闭合控制阀以减小通道的网络的体积；闭合隔离阀以密封通道的网络且在通道的网络内产生闭合系统;打开控制阀以增加通道的网络的闭合系统内的体积，由此对流体样本处理区减压。在本发明的第三方面中，提供一种用于射流卡盘的阀门，所述阀门包括:阀门空腔，其具有对应地连接到第一和第二通道的第一和第二开口；以及在阀门空腔内的柔性膜，所述柔性膜具有可致动以密封第一开口的第一部分和可致动以密封第二开口的第二部分；其中阀门空腔经配置使得第一柔性膜部分可以独立于第二柔性膜部分致动以使得第一开口能够独立于第二开口被密封。
[0027]阀门室可以形成于柔性膜和空腔之间，第一和第二开口与所述腔室联通;其中柔性膜的第一和第二部分中的每一个经配置以可在其中所述部分与其对应的开口间隔开的第一位置与其中所述部分密封其对应的开口的第二位置之间移动，由此改变阀门室的体积。通过改变阀门室的体积，有可能改变阀门位于其中的系统的体积。
[0028]阀门空腔可以进一步包括连接到第三通道的第三开口，其中柔性膜的第二部分还可致动以密封第三开口。
[0029]优选地，第一和第二开口之间的距离是a，且第二和第三开口之间的距离是b，并且其中a大于b。这允许在阀门膜的第一部分不密封第一开口的情况下，阀门膜的第二部分密封第二和第三开口。
[0030]柔性膜可以是可弹性变形的聚合物膜，使得柔性膜的第一和第二部分偏置到其第一位置中。
[0031]阀门室可以形成于第一聚合物层中，优选地形成于射流卡盘的气动层中。通道的网络可以形成于第二聚合物层中，优选地形成于射流卡盘的射流层中。第一聚合物层可以包括聚丙烯。第二聚合物层可以包括聚丙烯。阀门膜可以包括热塑性弹性体。
[0032]在本发明的第四方面中，提供一种致动射流卡盘中的阀门的方法，所述阀门包括阀门空腔和在所述阀门空腔内的柔性膜，所述方法包括以下步骤:在柔性膜的第一部分上施加力以用第一部分密封阀门空腔中的第一开口；以及随后在柔性膜的第二部分上施加力以用第二部分密封阀门空腔中的第二开口。
[0033]腔室可以形成于柔性膜和阀门空腔之间，且在柔性膜的第一部分上施加力的步骤可以进一步包括通过以下操作减小腔室的体积:将柔性膜的第一部分从其中第一部分与第一开口间隔开的第一位置移动到其中第一部分密封第一开口的第二位置；以及在柔性膜的第二部分上施加力的步骤进一步包括通过以下操作减小腔室的体积:将柔性膜的第二部分从其中第二部分与第二开口间隔开的第一位置移动到其中第二部分密封第二开口的第二位置。
[0034]所述方法可以进一步包括以下步骤:去除柔性膜的第一部分上的力以破坏第一部分和第一开口之间的密封；以及去除柔性膜的第二部分上的力以破坏第二部分第二开口之间的密封。
[0035]柔性膜可以偏置到打开位置，去除第一部分上的力的步骤可以进一步包括通过将第一部分从其第二位置移动到其第一位置增加腔室的体积；以及去除第二部分上的力的步骤可以进一步包括通过将第二部分从其第二位置移动到其第一位置增加腔室的体积。
[0036]在柔性膜的第一部分上施加力的步骤可以进一步包括用第一部分密封阀门空腔中的第三开口。
[0037]优选地，第一和第二开口之间的距离是a，且第二和第三开口之间的距离是b，并且其中a大于b。
【附图说明】
[0038]图1是其中可以提供本发明的示例性射流卡盘的示意图。
[0039]图2是其中可以提供本发明的示例性射流卡盘的俯视图。
[0040]图3是图2的示例性射流卡盘的分解视图。
[0041 ]图4是图2的示例性射流卡盘的外壳的透视图。
[0042]图5是图2的示例性射流卡盘的泡罩子组合件的透视图。
[0043]图6A是图2的示例性射流卡盘的气动层的俯视图。
[0044]图6B是图2的示例性射流卡盘的气动层的底视图。
[0045]图7是图2的示例性射流卡盘的气动箔片的俯视图。
[0046]图8A是图2的示例性射流卡盘的射流层的俯视图。
[0047]图8B是图2的示例性射流卡盘的射流层的底视图。
[0048]图9是图2的示例性射流卡盘的射流箔片的俯视图。
[0049]图10是图2的示例性射流卡盘的电极层的俯视图。
[0050]图11是可以形成隔离的发明性方面的有利的阀门布置的截面视图。
[0051]图12是可以形成隔离的发明性方面的另一有利的阀门布置的截面视图。
[0052]图13a是可以形成隔离的发明性方面的有利的入口端口布置的截面视图。
[0053]图13b是图13a的入口端口布置的透视截面视图。
[0054]图14a是可以形成隔离的发明性方面的有利的捕获柱布置的截面视图。
[0055]图14b是图14a的捕获柱布置的一部分的透视截面视图。
[0056]图15a是可以形成隔离的发明性方面的有利的废物室布置的截面视图。
[0057]图15b是图15a的废物室布置的透视截面视图。
[0058]图16是示例性阀门系统的示意图。
[0059 ]图17a是在闭合位置中的适合于图16的阀门系统的阀门的截面。
[0060]图17b是在打开位置中的图17a的阀门的截面。
[0061]图18是包含另一示例性阀门系统的示例性卡盘的后端的示意图。
[0062]图19是不例性方法的流程图。
[0063]图20是根据本发明的第一实施例的阀门系统的示意图。
[0064]图21是根据本发明的第一实施例的阀门的截面视图。
[0065]图22是在打开位置中的根据本发明的第二实施例的阀门的截面视图。
[0066]图23是在中间位置中的图22的阀门的截面视图。
[0067]图24是在闭合位置中的图22的阀门的截面视图。
[0068]图25是根据本发明的实施例的阀门系统的示意图。
【具体实施方式】
[0069]现将在其中实施本发明的示例性射流卡盘的情形下描述本发明的实施例。尽管不必理解本发明，但提供对射流卡盘的结构、制造、功能和用途的原理以及用于执行测试的相关联方法的大体描述是有益的。
[0070]经选择以说明本发明的示例性射流卡盘和相关联方法用于使用PCR扩增和电化学检测来检测沙眼衣原体细菌。然而，技术人员将理解，本发明不限于示例性射流卡盘和相关联方法，且适合用于各种不同的卡盘以用于广泛多种的样本分析技术或生物学测定;例如，在液体样本中的靶核酸序列的测定。
[0071]所属领域的技术人员将理解，本文中所描述且附图中所说明的本发明的装置和方法是非限制性示例性实施例且本发明的范围仅通过权利要求书界定。结合一个示例性实施例所说明或者描述的特征可以与其它实施例的特征组合。此类修改和变化包含在本发明的范围内。
[0072]示例性卡盘包括:射流部分，样本流动通过所述射流部分且其中进行核酸扩增和检测;气动部分，其控制通过射流部分的流；以及至少两个电极，其提供用于所关注的经扩增核酸的检测的电位差。射流部分和气动部分可以由射流层、射流箔片、气动层以及气动箔片构造，例如下文关于示例性卡盘描述的那些射流层、射流箔片、气动层以及气动箔片。然而，射流部分未必仅由射流层和射流箔片构成且气动部分未必仅由气动层和气动箔片构成。确切地说，所述层可以相互作用以产生射流部分和气动部分，使得所述层中的全部或一些的各部分构成每个部分。射流部分是指卡盘的提供允许受控样本流的功能的特定区域，且气动部分是指卡盘的提供控制通过射流部分的流的功能的特定区域，而非指卡盘的特定层。
[0073]外壳、射流部分和气动部分由塑料制成。塑料意指可以在较软时成形且随后被硬化的合成或天然有机材料，包含树脂、树脂状物质、聚合物、纤维素衍生物、酪蛋白材料以及蛋白质塑料。可以构造卡盘的塑料的实例包含但不限于热塑性塑料，例如聚碳酸酯、聚对苯二甲酸乙二酯、环烯烃共聚物(例如黄宝石、丙烯腈丁二烯苯乙烯)；以及热塑性弹性体，例如聚丙烯。塑料外壳、射流部分和气动部分可以包含不由塑料制成的组件(例如，由金属箔制成的泡罩、在样本入口处的金属嵌件)，但所述组件主要由塑料形成。塑料材料的使用促进卡盘的经济制造。
[0074]尽管气动和射流箔片可以由金属箔制成，但优选的材料是塑料，包含上述塑料。具体来说，优选的是，箔片是聚对苯二甲酸乙二酯/聚丙烯复合物。
[0075]靶核酸序列是将在样本中检测到的任何核酸。将在卡盘中被扩增且检测到的靶核酸将通常是DNA，但还可能扩增且检测RNA。在一些实施例中，卡盘可以准许DNA和RNA靶两者的扩增和/或检测。
[0076]液体样本是被引入到卡盘以便确定所关注的靶核酸是否存在的组成。所述样本可以是其中待检测的核酸疑似存在的组成(例如，用于临床诊断)，或可以是其中待检测的核酸有可能存在的组成(例如，用于污染测试)。
[0077]液体样本可以具有各种来源。举例来说，所述液体样本可以是从动物或植物获得的材料(例如，用于感染的诊断或用于基因分型)。此类样本可以在微创或无创的情况下获得，例如，所述样本可以使用拭子从动物获得，或可以是体液。作为替代方案，所述样本可以是从食品或水获得的材料(例如，用于污染测试)。所述样本将通常包含细胞，且靶核酸(如果存在)可以从卡盘内的这些细胞提取。所属领域的技术人员将了解，样本在被引入到卡盘之前可以被稀释或以其它方式进行处理，但优选的是，卡盘可以处理尚未以此方式进行预处理的材料。
[0078]从其获得样本的动物可以是脊椎动物或非脊椎动物。脊椎动物可以是哺乳动物。哺乳动物的实例包含但不限