癌变细胞早期快速便携检测装置制造方法
【专利摘要】本发明涉及生物医学工程与电子传感技术交叉学科领域，具体是一种癌变细胞早期快速便携检测装置。检测装置包括呈平行阵列的两个聚二甲基硅氧烷微薄膜电容式生物传感器，数据测量系统，数据传输系统及安装有数据处理软件的PC。检测装置通过检测由电容值表征的细胞表面应力的大小并和正常的人体细胞进行比对完成病变检测和监控。本发明所述检测装置为癌症早期检测提供了全新的思路和解决方案，具有灵敏度高、稳定性好、响应快速（低于5min）、结构简单、操作简易、成本低等特点，具有较好的应用价值和开发前景，ZigBee技术的应用更是对物联网的有益尝试和补充。
【专利说明】癌变细胞早期快速便携检测装置
【技术领域】
[0001]本发明涉及生物医学工程与电子传感技术交叉学科领域，具体是一种癌变细胞早期快速便携检测装置。
【背景技术】
[0002]癌症是当前严重影响人类健康、威胁人类生命的主要疾病之一。国际癌症研究机构发表的《2014年世界癌症报告》显示，2012年，全球新增癌症病例达到1400多万例，并预计在未来20年达到每年2200万的水平，同期癌症死亡人数也将从每年820万飙升至1300万。新增癌症病例有近一半出现在亚洲，其中大部分在我国，2012年，我国新增307万癌症患者并造成约220万人死亡，分别占全球总量的21.9%和26.8%。此类疾病的诊断已成为我国乃至全球一个迫切解决的关键性问题。
[0003]通过细胞结合病理学知识进行癌症诊断是癌症诊断的常见方法之一。目前，市场上主流的检测设备均比较昂贵，且体积庞大，操作复杂，需要专业人士操作，检测过程较为繁琐，检测周期也较长。
【发明内容】
[0004]本发明为了解决目前癌症检测设备存在的上述问题，提供一种癌变细胞早期快速便携检测装置。
[0005]本发明是采用如下技术方案实现的:
一种癌变细胞早期快速便携检测装置，包括呈平行阵列的两个聚二甲基硅氧烷微薄膜电容式生物传感器(分别称为活性薄膜结构和参考薄膜结构)，数据测量系统，数据传输系统，及安装有数据处理系统的PC。
[0006]所述聚二甲基硅氧烷微薄膜电容式生物传感器包括底电极结构和顶电极结构，所述顶电极结构中的圆形顶电极利用抗体或大分子有机物进行修饰(即根据待测人体细胞的不同，选择不同的抗体或大分子有机物进行修饰)，形成对待测生物细胞敏感的自组装膜。
[0007]所述数据测量系统包括双通道电容数字转换器AD7746和微处理器MSP430F149，所述AD7746的3引脚和8引脚(电容数字转换I通道)分别连接一个聚二甲基硅氧烷微薄膜电容式生物传感器(即活性薄膜结构)的底电极结构的引线电极和顶电极结构的引线电极，所述AD7746的4引脚和9引脚(电容数字转换2通道)分别连接另一个聚二甲基硅氧烷微薄膜电容式生物传感器(即参考薄膜结构)的底电极结构的引线电极和顶电极结构的引线电极;所述AD7746的I引脚、2引脚及16引脚分别连接所述MSP430F149的31引脚、12引脚及29引脚。
[0008]所述数据传输系统包括MAX3232、DB9母口和内置有RS232-USB接口转换器PL-2303的转接线USB-232，所述MAX3232的11引脚和12引脚分别连接MSP430F149的32引脚和33引脚，所述MAX3232的13引脚和14引脚分别连接DB9母口的3针和2针，所述DB9母口通过转接线USB-232连接到PC (串口通信)。[0009]所述安装在PC上的数据处理系统为串口工具箱软件，通过如下步骤实现:首先，对通过串口上传给PC的数据进行分组(AD7746的I通道和2通道交替采样完成电容数字转换)，将由AD7746的I通道获得的24位数据分为第一组数据，由AD7746的2通道获得的24位数据分为第二组数据；然后，利用AD7746数据手册提供的计算公式，分别将第一组数据转换为第一组电容数据，将第二组数据转换为第二组电容数据；最后，分别将第一组电容数据和第二组电容数据以数值和图形的方式在PC上显示和记录。
[0010]人体细胞是由不同分子构成，如整联蛋白、辅肌动蛋白、DNA等。当细胞与修饰物发生接触时，细胞分子与修饰物之间的吸附结合将产生表面应力，通过测试薄膜的变化可测试分子之间表面应力的大小。当细胞发生癌变时，组织内分子结构将发生变化，任何一个分子结构的变化都将导致细胞与薄膜接触力的变化，即表面应力的大小将发生变化。基于上述原理，生物传感器以表面应力理论为基础，传感层选择微薄膜结构作为基本传感结构，薄膜材料选择具有良好的生物适应特性和相对较小的杨氏模量的聚二甲基硅氧烷，通过聚二甲基硅氧烷微薄膜电容式生物传感器制备方法(申请号为201310665274.8)加工得到灵敏度高、响应快速、稳定性、重复性和生物相容性好、噪声小的生物传感器。生物传感器输出电容信号，即表面应力的大小由电容值来表征，通过测试电容值的大小可对细胞进行病变检测和监控。
[0011]工作时，首先根据待测生物细胞的不同可以选择不同的修饰物对生物传感器表面的顶电极结构的圆形顶电极进行修饰，形成对待测人体细胞敏感的自组装膜，修饰物可选择抗体或大分子有机物，如11-巯基十一烷酸。通过微流体装置将含有待测人体细胞的培养液滴加到活性薄膜结构的圆形顶电极上，将不含待测人体细胞的同浓度培养液等量滴加到参照薄膜结构的圆形顶电极上。活性薄膜结构中待测人体细胞会与自组装膜发生电子的转移、交换或者共有，形成共价键(特异性结合)而带来薄膜的形变，而参照薄膜结构中没有待测人体细胞，自组装膜的形变主要是滴加培养液的重力和范德华力等(非特异性结合)导致的，特异性结合会产生较强的结合能，而非特异性结合作用力很弱。AD7746通过内部的激励源持续对生物传感器提供高频激励，二阶Σ - Λ调制器不断对生物传感器进行电荷采样，经过三阶数字滤波器直接输出24位的测量结果并通过串口工具箱软件在PC以数值和图形的方式进行显示和记录。进一步的，软件中可以直接对两组电容数据进行差分运算即可获得仅由于待测生物细胞表面应力导致的薄膜形变电容信号，同时也可消除环境因素的干扰。正常的人体细胞和癌变的人体细胞组织内分子结构是不同的，分子结构的变化都将导致细胞与自组装薄膜接触力的变化，即表面应力的大小将发生变化。表面应力的大小由电容值来表征，通过和正常的人体细胞进行比对可对细胞进行病变检测和监控。除人体细胞外，检测装置还可用于某些细菌、病毒的检测。
[0012]本发明所述检测装置的应用为癌症检测提供了全新的思路和解决方案，具有灵敏度高、稳定性好、响应快速(低于5min)、结构简单、操作简易、成本低等特点，具有较好的应用价值和开发前景。
【专利附图】
【附图说明】
[0013]图1是本发明的示意图。
[0014]图中，1-活性薄膜结构，2-参考薄膜结构。【具体实施方式】
[0015]下面结合附图对本发明的具体实施例进行详细说明。
[0016]如图1所示，一种癌变细胞早期快速便携检测装置，包括呈平行阵列的两个聚二甲基硅氧烷微薄膜电容式生物传感器(分别称为活性薄膜结构I和参照薄膜结构2)，数据测量系统，数据传输系统及安装有数据处理软件的PC。
[0017]所述聚二甲基硅氧烷微薄膜电容式生物传感器包括底电极结构和顶电极结构，所述顶电极结构中的圆形顶电极利用抗体或大分子有机物进行修饰，形成对待测生物细胞敏感的自组装膜。
[0018]电容式生物传感器选择聚二甲基硅氧烷作为传感层薄膜。传感器包括底电极结构、顶电极结构和微薄膜结构。所述微薄膜结构包括厚度为3 μ m的无损空腔和性能优异、质地均匀、表面粗糙度良好、厚度为1.8μπι的聚二甲基硅氧烷；所述底电极结构包括圆形底电极和与其连接的引线电极，所述圆形底电极的直径为500 μ m;所述顶电极结构包括圆形顶电极和与其连接的引线电极，所述顶电极结构的圆形顶电极和所述底电极结构的圆形底电极相对，所述顶电极结构的引线方向与所述底电极结构的引线方向相反；圆形顶电极局部覆盖圆形底电极(其面积为圆形底电极的90%)，该形状、尺寸和覆盖比例能够提供最佳的应力形变。
[0019]测试时将2个生物传感器(即活性薄膜结构和参考薄膜结构)呈平行阵列组成I个传感测试芯片，传感测试芯片可以封装为双列直插式。
[0020]所述数据测量系统包括双通道电容数字转换器AD7746 (美国亚德诺半导体(Analog Devices)公司产品)和微处理器MSP430F149(美国德州仪器(Texas Instruments)公司产品)，其中MSP430F149和AD7746通过I2 C总线进行通信，AD7746的SCL引脚(I引脚)和MSP430F149的P3.3引脚(I2C总线的时钟线，31引脚)连接；AD7746的SDA引脚(16引脚)和MSP430F149的P3.1引脚(I2C总线的双向数据线，29引脚)连接。AD7746的EXCA引脚(3引脚)和CINl+引脚(8引脚)分别连接活性薄膜结构的底电极结构的引线电极和顶电极结构的引线电极(形成电容数字转换通道1)，AD7746的EXCB引脚(4引脚)和CIN2+引脚(9引脚)分别与连接参考薄膜结构的底电极结构的引线电极和顶电极结构的引线电极(形成电容数字转换通道2)。中断方式为AD7746的
引脚(2引脚)产生下降沿信号触发MSP430F149的外部中断，即互@引脚连接
MSP430F149的Pl.0引脚(12引脚)。MSP430F149的TDO引脚(测试数据串行输出，54引脚)、TDI引脚(测试数据串行输入，55引脚)、TMS引脚(测试模式选择，56引脚)、TCK引脚(测
试时钟，57引脚)和引脚(测试系统复位信号，58引脚)分别接14针JTAG接口的1、3、
5、7及11针，用于向MSP430F149下载相关程序。
[0021]数据传输分为有线和无线两种方式。当采用有线传输时，所述数据传输系统包括MAX3232、DB9母口和内置有RS232-USB接口转换器PL-2303 (台湾旺玖科技(ProlificTechnology)公司产品)的转接线USB-232，所述MAX3232的TlIN引脚(11引脚)和RlOUT引脚(12引脚)分别连接MSP430F149的P3.4引脚(串口写，32引脚)和P3.5引脚(串口读，33引脚)，所述MAX3232的RlIN引脚(13弓丨脚)和T10UT( 14引脚)分别连接DB9母口的3针和2针连接；DB9母口通过转接线USB-232连接到PC (串口通信)。所述AD7746、MSP430F149、MAX3232和DB9母口可以集成在同一印制电路板上。为了数据传输系统可以在有线和无线之间自由灵活切换，并用排针引出MSP430F149的P3.4引脚、P3.5引脚、DVcc引脚(数字电源，I引脚)和DVss引脚(地，63引脚)；P3.4引脚、P3.5引脚和地之间应接有LED (发光二极管)，以便观察数据通信情况。
[0022]AD7746、MSP430F149、MAX3232、14 针 JTAG 接口和 DB9 母口的其余外围电路参照数据手册或接口定义，USB-232转接线内置有RS232-USB接口转换器PL-2303，使用时应根据PC机操作系统的不同安装不同的PL-2303驱动程序。
[0023]无线传输系统包括基于ZigBee (紫峰)应用的片上系统CC2530 (美国德州仪器(Texas Instruments)公司产品),分为传感节点和中心节点。所述传感节点为独立的一块印制电路板，包括用于传感节点的CC2530和完整的外围电路(参照数据手册)，并用排针引出用于传感节点的CC2530的P0.2引脚(串口读，17引脚)和P0.3引脚(串口写，16引脚)、DVDDl(数字电源，39引脚)和GND(地，I引脚)。当采用无线传输时，将排针引出的MSP430F149的I引脚、32引脚、33引脚及63引脚通过杜邦线分别连接排针引出的传感节点的CC2530的39引脚、17引脚、16引脚及I引脚即可，实现数据传输系统在有线和无线之间自由灵活切换。
所述中心节点同样为独立的一块印制电路板，大小为U盘，便于携带，包括用于中心节点的 CC2530、FT232 (英国飞特帝亚(Future Technology Devices International)公司产品)和USB转接线(USB B 口对USB A 口)，用于中心节点的CC2530的16引脚、17引脚及PI.7引脚(I/O 口，37引脚)分别连接FT232的RXD引脚(2引脚)、TXD引脚(30引脚)及CBUS3引脚(11引脚)；用于中心节点的CC2530、FT232的其余外围电路参照数据手册。当进行无线数据传输时，数据通过ZigBee无线传感网络发送到中心节点，数据通过USB转接线上传到PC (串口通信)，使用时应根据PC机操作系统的不同安装不同的FT232驱动程序。
[0024]所述安装在PC上的数据处理系统为串口工具箱软件，软件采用通用编程语言C++编写完成，可在windows XP或windows 7等主流操作系统上运行,最低硬件环境要求为CPU频率2GHz，内存1G，硬盘1G。由于AD7746为双通道电容数字转换器且I通道和2通道交替采样完成电容数字转换，软件对通过串口上传到PC的数据进行显示的同时对数据进行了分组。软件可设置每个分组内的数据个数，并可在组内和组间对单个或多个数据进行计算，并将计算结果即时显示和保存。软件还可以带有报警功能，当计算结果超出预先设定的范围时，软件会弹出报警标识发出蜂鸣声。软件还可以直接对计算结果进行图形化显示和记录，完全满足细胞检测和监控的需要。
[0025]串口工具箱软件通过如下步骤对数据进行处理:首先，对通过串口上传给PC的数据进行分组，将由AD7746的I通道获得的24位数据分为第一组数据，由AD7746的2通道获得的24位数据分为第二组数据；然后，利用AD7746数据手册提供的计算公式，分别将第一组数据转换为第一组电容数据，第二组数据转换为第二组电容数据；最后，分别将第一组电容数据和第二组电容数据以数值和图形的方式在PC上显示和记录；进一步的，串口工具箱软件还可以直接对两组电容数据进行差分运算并以数值和图形的方式在PC上显示和记录。[0026]根据数据传输方式的不同，系统供电的设计也分为两种。有线传输时，数据测量系统采用USB供电，USB输出的5V电压可以通过AMS1117-3.3稳压芯片(美国AdvancedMonolithic Systems公司产品，可将5V电压转换为3.3V电压)和滤波电路(5V电压和地之间接有IOyF的电解电容)供电给AD7746、MSP430F149和MAX3232，5V电压、3.3V电压和地之间应接有LED以便观察供电情况。
[0027]无线传输时，数据测量系统采用两节5号干电池(串联后电压为3V)供电，供电给AD7746和MSP430F149干电池正极分别连接AD7746的VDD引脚和MSP430F149的DVcc引脚，负极通过并联的0.1yF电容和IOyF电解电容(滤波电路)连接地，干电池正极和VDD弓丨脚、DVcc引脚之间应接有开关和LED，有线传输时开关断开，无线传输时开关闭合。
[0028]数据传输系统的传感节点也采用两节串联的5号干电池供电给CC2530，干电池正极连接用于传感节点的CC2530的DVDDl引脚，负极通过并联的0.1 μ F电容和10 μ F电解电容(滤波电路)连接地，干电池正极和DVDDl引脚之间应接有开关和LED。中心节点采用USB供电，USB输出的5V电压通过AMSl117-3.3稳压芯片和滤波电路(5V电压和地之间接IOyF电解电容)供电给用于中心节点的CC2530和FT232，5V电压、3.3V电压和地之间应接有 LED。
[0029]AD7746是美国亚德诺半导体公司推出的双通道、高精度且完全集成的电容数字转换芯片，解决了从电容信号到数字信号直接转换的复杂而困难的信号处理难题，双通道的结构不仅可以同时显示两路信号，也为系统的数字补偿环节提供了方便。美国德州仪器公司的MSP430F149单片机功耗超低并具有丰富的片内资源和方便高效的开发环境，已广泛应用于便携式仪器仪表中。数据无线传输部分借助CC2530射频模块完成，CC2530结合了美国德州仪器公司的业界领先的黄金单元ZigBee协议栈(Z-Stack ?)，提供了一个强大和完整的ZigBee解决方案。
[0030]数据传输系统借助ZigBee技术强大的组网功能，可以根据实际检测情况的不同灵活选择传输方式。当单人进行某一种细胞检测时，可以选择有线传输方式，将数据直接上传至PC;当多名医护人员进行某一种细胞检测时(如专家会诊)，将数据上传至传感节点，多个中心节点同时接收，不仅为专业人员的分析工作带来了便捷，更是对物联网应用的有益尝试和补充。
[0031]此外，绘制印制电路板时充分考虑元器件的物理位置、布线和线宽等问题，原则就是将输入信号用地线在各个方向都围起来，最大限度降低分布电容和寄生电容的对电路的影响。
【权利要求】
1.一种癌变细胞早期快速便携检测装置，包括呈平行阵列的两个聚二甲基硅氧烷微薄膜电容式生物传感器，数据测量系统，数据传输系统，及安装有数据处理系统的PC ； 所述聚二甲基硅氧烷微薄膜电容式生物传感器包括底电极结构和顶电极结构，其特征在于:所述顶电极结构中的圆形顶电极利用抗体或大分子有机物进行修饰，形成对待测生物细胞敏感的自组装膜； 所述数据测量系统包括双通道电容数字转换器AD7746和微处理器MSP430F149，所述AD7746的3引脚和8引脚分别连接一个聚二甲基硅氧烷微薄膜电容式生物传感器的底电极结构的引线电极和顶电极结构的引线电极，所述AD7746的4引脚和9引脚分别连接另一个聚二甲基硅氧烷微薄膜电容式生物传感器的底电极结构的引线电极和顶电极结构的引线电极;所述AD7746的I引脚、2引脚及16引脚分别连接所述MSP430F149的31引脚、12引脚及29引脚； 所述数据传输系统包括MAX3232、DB9母口和内置有RS232-USB接口转换器PL-2303的转接线USB-232，所述MAX3232的11引脚和12引脚分别连接MSP430F149的32引脚和33引脚，所述MAX3232的13引脚和14引脚分别连接DB9母口的3针和2针，所述DB9母口通过转接线USB-232连接到PC ； 所述安装在PC上的数据处理系统为串口工具箱软件，通过如下步骤实现:首先，对通过串口上传给PC的数据进行分组，将由AD7746的I通道获得的24位数据分为第一组数据，由AD7746的2通道获得的24位数据分为第二组数据；然后，利用AD7746数据手册提供的计算公式，分别将第一组数据转换为第一组电容数据，将第二组数据转换为第二组电容数据；最后，分别将第一组电容数据和第二组电容数据以数值和图形的方式在PC上显示和记录。
2.根据权利要求1所 述的癌变细胞早期快速便携检测装置，其特征在于:串口工具箱软件的步骤中，最后，或者直接将第一组电容数据和第二组电容数据进行差分运算并以数值和图形的方式在PC上显示和记录。
3.根据权利要求1或2所述的癌变细胞早期快速便携检测装置，其特征在于:还包括基于ZigBee应用的片上系统CC2530，所述片上系统CC2530分为传感节点和中心节点； 所述传感节点包括用于传感节点的CC2530，所述用于传感节点的CC2530的I引脚、16引脚、17引脚、39引脚通过杜邦线分别连接MSP430F149的63引脚、33引脚、32引脚、I引脚； 所述中心节点包括用于中心节点的CC2530、FT232和USB转接线，所述用于中心节点的CC2530的16引脚、17引脚及37引脚分别连接FT232的2引脚、30引脚及11引脚；所述FT232通过USB转接线连接PC。
4.根据权利要求3所述的癌变细胞早期快速便携检测装置，其特征在于:所述MSP430F149的63引脚、33引脚、32引脚及I引脚通过排针引出； 所述用于传感节点的CC2530的I引脚、16引脚、17引脚和39引脚通过排针引出。
5.根据权利要求1或2所述的癌变细胞早期快速便携检测装置，其特征在于:有线传输时，所述 AD7746、MSP430F149 和 MAX3232 采用 USB 供电。
6.根据权利要求3所述的癌变细胞早期快速便携检测装置，其特征在于:无线传输时，所述AD7746、MSP430F149及用于传感节点的CC2530采用干电池供电；所述用于中心节点的CC2530和FT232采用USB供电。
7.根据权利要求4所述的癌变细胞早期快速便携检测装置，其特征在于:无线传输时，所述AD7746、MSP430F149及用于传感节点的CC2530采用干电池供电；所述用于中心节点的CC2530和FT232采用USB供电。
8.根据权利要求7所述的癌变细胞早期快速便携检测装置，其特征在于:所述AD7746、MSP430F149、MAX3232和DB母口集成在同一印制电路板；所述传感节点为独立的印制电路板；所述中心节点为独立的印制电路板。
9.根据权利要求8所述的病变细胞早期快速便携检测装置，其特征在于:所述二甲基硅氧烷微薄膜电容式生物传感器的底电极结构中圆形底电极直径为500 μ m,顶电极结构中圆形顶电极的面积是圆形底电极面积的90% ;聚二甲基硅氧烷微薄I吴的厚度为1.8 μ m ;空腔厚度为3 μ m。
【文档编号】G01N27/22GK103808770SQ201410081249
【公开日】2014年5月21日 申请日期:2014年3月7日 优先权日:2014年3月7日
【发明者】桑胜波, 樊骁, 张文栋, 菅傲群, 段倩倩, 李朋伟, 胡杰, 李刚 申请人:太原理工大学