应用于生物医学中的微型器件及其用法
【专利说明】
【背景技术】
[0001]尽管在过去的一、二十年间，医药和生物领域取得了显著进步，特别是在基因组学。现代医学的常规方法，包括如癌症等疾病的预防、诊断和治疗基本未变，仍然主要集中在宏观的方法上。例如，目前疾病的诊断使用到宏观数据与信息，如体温、血压、扫描影像、测量的体内化学成分水平等。即使是新出现的能够广泛诊断多种疾病的DNA检测技术，也未建立一个实时、可靠、准确、快速、成本有效的方法。许多高发病率和高死亡率的疾病，包括癌症和心脏病，很难早期准确诊断。此外，大部分现有的诊断技术具有侵入性。
[0002]关于疾病的治疗，情况更糟。到目前为止，许多手术仍然具有高度侵入性、高成本、高并发症风险，并需要很长的恢复时间。某些治疗甚至破坏健康的细胞或组织。这样的例子之一是使用放射方法治疗癌症，杀死的不仅是癌细胞，还有正常、健康细胞。另一个例子是血液相关疾病的治疗常常是侵入性的、高风险(如心脏外科手术)、非常昂贵的且在许多情况下，手术后的病人无法恢复到正常、积极的生活方式。
[0003]就另一方面的预防来讲，除了一般准则的健康饮食和定期运动，许多疾病的起因，如癌症，仍不清楚。这种有关病因知识的缺乏，直接导致预防性药物开发的缺失。
[0004]上述现代医学在预防、诊断和治疗方面的问题，很大程度上在于缺乏在微观层面上(细胞生物学水平)对病理的理解、缺乏有效的药物输送与高效的反应机制、缺乏非侵入性的微观水平的监测及预防机制与方法，以及缺乏非侵入性的高效靶向疾病治疗方法与技术。
[0005]近年来，出现了将纳米技术应用于生物方面的一些工作，主要用于体外。这些体外的工作促进了该领域中的发展。Pantel等人讨论了使用微机电(MEMS)传感器在体外检测血液和骨髓中癌细胞的工作，参考 Klaus Pantel et al.，Nature Reviews，2008，8，329。
[0006]ffozniak和Chen使用激光光镊与微针测量样品细胞产生的力，参考M.A.ffozniaket al., Nature Reviews，2009，10，34。Kubena 等人在美国专利 N0.6，922，118 中讨论了用微机电系统(MEMS)检测生物制剂，Weissman等人在美国专利N0.6，330，885中讨论了用微机电(MEMS)传感器检测生物物质的添加生长。
[0007]由于上述种种局限性，在基本层面上，现代医学面临的许多问题仍然未解决，包括体外微观水平的靶向治疗和癌症预防，对正常组织和器官损伤最小的早期诊断和非侵入性的治疗。然而，到目前为止，大多数的出版物一直局限于用于体外检测的单独例子，使用结构相对简单、尺寸大但往往功能有限的系统。还没有出现关于高度集成、多功能微型器件(小于等于5毫米)在先进生物医学领域，特别是体内和微观水平应用的报导。
【发明内容】
[0008]本发明涉及新型的微型器件及其用法，用来实现微观水平上的疾病预防、诊断或治疗。其使用了通过微观水平的功能性整合而达到的范围广泛的新型功能，还使用了先进的微型器件的制造工艺如集成电路制造技术。其他适合的制造工艺包括但不限于力学、化学、化学力学、电化学力学、电生物化学力学、生物化学、生物化学力学、光学、光电、光机电、化学热力学、热力学、热化学力学以及集成电路和半导体制造技术和工艺。
[0009]在其中的一类应用中，微型器件包括多个部件，每个部件的尺寸都小至亚生物细胞至典型生物细胞尺寸(或从一微米至几百微米)。功能丰富的多个部件可以整合至一个独立的微型器件上以实现包括微观水平上的疾病诊断、治疗、清洁等功能。
[0010]根据不同的预期功能，本发明中的微型器件的尺寸范围从1埃到5毫米，微型器件的功能包括传感、探测、测量、诊断、检测、分析、药物释放、选择性吸收、选择性吸附，执行预防流程和手术干预或是以上的组合。
[0011]—方面，本发明提供的微型器件用于医疗应用或用于活体生物系统。
[0012]在一些实施例中，每个器件包括了一个外膜，并具有选自下列特性的一种:微力学、微化学、微化学力学、微光学、微声学、微生物学、微生物化学、微生物化学力学、微电生物化学力学、微电化学力学、微电生物化学力学、微电力学、微电磁力学、微声力学和微超导力学特性。微型器件的尺寸范围大致为1埃至5毫米。例如，具有一个力学特性的微型器件又可称为力学器件，通常意味着该微型器件能够根据此力学特性实现一个预期的功能。在一些实施例中，微型器件包括选自以下特性中的两种:微力学、微化学、微化学力学、微光学、微声学、微生物学、微电力学，微电磁力学，微声力学和微超导力学特性。在一些其他实施例中，微型器件可以进而包括选自如下的特性:带电表面、化学势、几何匹配、电磁和电化学势吸引。一种或多种附加的性能可以使微型器件吸附至靶向生物器官或细胞结构的表面。
[0013]在一些实施例中，微型器件具有区分癌细胞与正常细胞的能力。器件通过测量细胞的微观特性以实现上述功能，微观特性包括但不限于生物化学、物理学、电学、电磁学、生物化学、力学、声学、热学和光学特性。
[0014]在一些实施例中，微型器件能够测量器官或细胞结构(例如具有探测探针)的微观特性、在微观水平上诊断器官与细胞结构、输送所需化学物质至所需器官和细胞结构(例如具有输送能力的微型注射器或微型容器)、输送所需药物至器官和细胞结构，并操作所选器官或细胞结构。微型器件能够以非侵入的方式或实时的实现所需功能。
[0015]在一些实施例中，微型器件能够测量选自以下特性中的至少一种:表面电荷、静电势、电化学势、电势、表面湿润度、接触角度、粘度、温度、密度、摩擦、硬度、表面张力、微量化学物质浓度、疏水性、亲水性、pH值、液体流量、压力、光学特性、吸收、吸附或其组合。
[0016]本发明中的微型器件可以包括全球定位系统、信号传送器、信号接收器、微型马达、微型推进器或射频通信芯片。如此，微型器件能够实现局部定位、局部鉴定及局部信息通信和位置定位。
[0017]在另一些实施例中，微型器件可进而包括选自以下的功能:化学物输送功能、受控化学物输送功能、机械行为、受控力学行为、选择性吸收、选择性吸附、微观水平的探测、定时电力学行为、受控电力学行为、受控电化学力学行为、受控电化学行为、受控电化学生物学行为、受控电化学生物学力学行为、基于上述信号的触发行为和基于外部指令的触发行为。这些功能可以是微型器件或其子单元处理后的结果。
[0018]在另一些实施例中，微型器件可以对以下的触发功能作预编程，包括化学物输送、机械动作、电荷注入、光发射、施加电压以及对有机结构冷却或加热。这些功能可以编入器件上的芯片，该芯片具有存储与逻辑功能，可以在例如传感信号或响应信号达到了预设值时，触发预设的动作或动作组合启动。在一些实例中，触发的功能可以通过使用以下包括电荷、静息电位、电势、电化学势、表面电流、体电流、表面湿润度、粘附特性、疏水性、亲水性、流动性质、电场、磁场、声场、温度、光波长和/或强度、摩擦力和摩擦系数、硬度、压力和器件探测到的外部信号等参数来实现。
[0019]在一些实施例中，微型器件可具有在一定pH值范围内(例如从6到8或从6.8到
7.4)溶解的能力，溶解时间在30秒到3天之间。这意味着微型器件能够在该pH值范围内在上述溶解时间内完成溶解。
[0020]在一些实施例中，微型器件包括了选自如下的材料:聚合物、有机材料和与有机材料相对兼容的无机材料。“相对兼容”指的是通常与哺乳动物机体具有一定的生物兼容性，不会引起感染、紊乱、不适和其他负面影响(如免疫原性的效果)。微型器件可以使用生物材料或生物材料与其他材料的结合来制造，或涂一层生物材料作为中间界面或表面涂层。生物材料包括天然材料，合成材料，或天然材料(包括自体、异体或异种)和合成材料的复合材料。这些材料的例子包括但不限于硅、二氧化硅、多晶硅、氮化硅、氮氧化硅、碳氧化物、碳氮化物、用于集成电路器件封装的聚合物材料(这些材料因为其自身惰性而具有生物兼容性)、脂、肽、羟基磷灰石(HA)、磷酸钙、碳酸钙、磷酸镁、磷酸铵镁、硅酸盐，和鹦鹉螺壳。
[0021]在一些实施例中，微型器件的尺寸范围从约1埃至约100毫米(例如，对细胞结构、DNA或细菌相关的应用，对人类细胞测试和分析)，从约1埃至约100微米(例如用于选择性接触的应用)，从约0.01微米至约5毫米，从约10微米至约2毫米或从约100微米至约1.5毫米。
[0022]在一些实施例中，微型器件包括集成多个