经细胞等药 理作用，其化学成分主要包括环烯醚萜苷类、二萜类、有机酸酯类以及其他化合物。栀子及 其主要有效成分具有保肝利胆的作用，对四氯化碳、异硫氰酸一 1 一萘酯J、黄曲霉素B等诱 导的肝损伤具有良好的保护作用。
[0028] 1.1栀子保肝利胆的物质基础研究
[0029] 栀子中化学成分比较复杂，人们对其药理作用进行了深入的研究，关于栀子苷、京 尼平、西红花苷（crocin，藏红花素）和西红花酸（crocetin，藏红花酸）的研究最多。栀子 苷是栀子中的主要有效成分，被现行药典列为栀子含量检测指标。
[0030] 京尼平在栀子中含量较少，是栀子苷在肠道中的水解产物。西红花苷类是一种水 溶性的类胡萝卜素，是一种天然的色素，常作为食品添加剂使用。有学者认为，栀子发挥保 肝利胆作用的物质是西红花苷和西红花酸。但业内对于西红花苷类保肝利胆作用观点不 一，有研究认为，西红花苷类有保肝利胆作用，亦有持不同意见者。其原因可能为西红花苷 类的纯度不同或是来源的植物不同，实验方法及条件的不
[0031] 而导致实验结果的差异。
[0032] 1. 1. 1栀子苷有报道用示踪剂观察栀子苷的分布，发现栀子苷具有一定的肝靶向 性。京尼平苷经大鼠十二指肠给药，可显著增加大鼠的胆汁流量、增加胆汁内HC03-浓度、 降低胆汁内胆固醇含量的作用，而西红花苷无相关作用。
[0033] 另有类似研究发现，西红花酸可抑制胆汁分泌，而京尼平苷和京尼平可显著增加 大鼠胆汁流量。京尼平苷叫可预防肝细胞损伤，但西红花苷无此作用。研究表明，栀子苷在 肠道内细菌一葡萄糖苷酶的作用下水解成京尼平，提示栀子苷的作用物质基础与水解产物 有关。京尼平在栀子苷肝保护中的意义，值得进一步研究。此外，洪敏等建立了肝细胞萃取 一HPLC分析法，并应用其分析栀子中保肝作用的活性成分。初步检测到栀子水提液主要的 2个保肝效应成分，1个为栀子苷，另1个有待进一步鉴定。由此观之，该法基本可以反映化 合物与细胞生物靶点（受体、通道、酶等）的相互作用；该体系中的保留成分和其药理作用 有显著的相关性，可用于中药复杂体系物质基础的分析，或是一种很有应用前景的方法。综 上，栀子苷确有保肝利胆的作用，这为其治疗肝脏疾病相关的新药开发提供了依据。
[0034] 1. 1. 2栀子黄色素类栀子黄色素（gardeniayellow)是从栀子中提取的一类天然 色素，藏红花素、藏红花酸是其主要有效成分"。，二者主要作用部位可能是肝脏和肾脏，这 对其肝保护研究有一定的指导意义。栀子黄色素可有效调节cck~T损伤小鼠血清相关检 测指标，具肝保护作用。西红花酸通过提高谷胱甘肽的浓度和增强谷胱甘肽s-转肽酶和 谷胱甘肽氧化酶的活性；改善微循环，促进胆汁的分泌和排泄，从而降低异常增高的球蛋白 和总胆红素，对慢性病毒性肝炎、肝炎后肝硬化有防治作用。藏红花可降低胆固醇和增加脂 肪代埘，常配伍山楂、草决明、泽泻等，用于脂肪肝的治疗；或伍用郁金、茵陈、栀子等，发挥 清热利肝退黄的作用，用治慢性肝炎。西红花苷可在小鼠肠道内被水解成西红花酸，然后吸 收人，在体内又被转化成西红花酸的葡萄糖醛酸代谢物；推测该代谢物可能是西红花酸和 西红花苷在体内发挥作用的活性分子形式。但使用相同剂量的西红花酸和西红花苷后，体 内药浓度曲线明显不同，推测二者存体内的代谢是不同的。
[0035] 栀子及其有效成分栀子苷、西红花苷等存一定剂量范围内都有保肝利胆的作用。 药典要求栀子中栀子苷的含量多1. 8%，而两红花苷的含量较低，故栀子保肝利胆的成分可 能主要为栀子苷。
[0036] 1. 2栀子保肝利胆作用及其机制研究
[0037] 1. 2. 1基础动物研究Kang等发现栀子提取物和京尼平苷可降低肝微粒体中P450 3A免疫相关蛋白密度。以小鼠四氯化碳急性肝损伤为模型研究发现其不影响细胞色素 P450 3A的活性，但能显著抑制正常小鼠肝微粒体细胞色素P450 2E1的活性，降低自由基 生成速率；增加谷胱甘肽含量及GST活性，增强清除自由基的能力，降低自由基对肝细胞的 损伤，以起到保肝作用。二者在对P450 3A的不同作用，可能与其模型不同而导致动物体内 生化的改变有关。对大鼠静脉注射京尼平苷与京尼平后发现在相同剂量下，后者短时间内 有显著的利胆作用，提示京尼平苷可能被口一糖苷酶水解生成苷元京尼平而发挥作用。
[0038] 栀子苷对大鼠肌注黄曲霉素B。（AFB，2mg?kg)诱导的肝损伤具有一定的保护作 用，可能是由二栀子苷参与了肝脏组织的防御机制，包括增加GST活性对AFB的解毒作用和 介导一谷酰胺半胱氨酸合成酶对GSH的合成。另有报道，栀子苷能增加AFB诱导的肝损伤 的GST和GSH-Px的活性，通过增加AFB的新陈代谢来减少AFB诱导的非程序DNA合成，这可 能是京尼平苷发挥对肝保护的化学预防效应的机制之一。茵陈蒿汤预给药可抑制肝细胞的 凋亡和损伤。方中主要成分京尼平苷经肠道代谢后产生的京尼平是茵陈蒿汤的药效物质。 在体外京尼平也能抑制Fas诱导的肝细胞凋亡。京尼平能抑制J〇2诱导的小鼠的肝脏凋亡 蛋白一 3和8的活性并降低线粒体膜电位。提示京尼平通过干扰MPT来抑制肝细胞凋亡可 能是茵陈蒿汤发挥治疗作用的机制。
[0039] 综上，栀子提取物、栀子苷和京尼平保肝利胆作用的机制可能为：①减少自由基生 成和增强清除自由基的能力；②调节脂肪细胞因子释放和PPARct表达；③通过其抗炎作用 用丁预防和治疗肝炎；④促进胆汁的分泌和排泄。
[0040] 1. 3含栀子复方的保肝利胆作用
[0041] 茵陈蒿汤存亚洲国家被广泛用于治疗各种肝脏疾病，京尼平是其中的一种代谢 产物，可防治GalN/LPS介导的大鼠肝损伤。京尼平可能通过抑制TNF-a的生成而改善急 性肝损伤的肝功能指标。京尼平在急性肝炎模型中能抑制肝细胞的凋亡和损伤，通过抑制 TNF-的过度表达来改善肝脏功能紊乱。茵陈蒿汤可能是通过相关蛋白介导和谷胱甘肽系统 调节胆汁酸形成而发挥利胆作用的。
[0042]不明原因的严重肝炎难以治疗，经常发展为亚急性肝炎或肝衰竭。一名不明原因 的胆汁淤积肝炎患者，其慢性肝炎导致肝纤维化变化，后来给予7. 5g?d的茵陈蒿汤，发现 通过治疗有改善肝脏功能和利胆作用。茵陈蒿汤中的有效成分京尼平苷通过抑制肠道细菌 的增殖表现。对严重肝炎有的良好治疗效果。茵陈蒿汤和栀子均能降低血清转氨酶和1FN 一 -y的浓度。在体外实验研究中，京尼平和茵陈色原酮能显著抑制刀豆蛋白A刺激脾细胞 产生的IFN--y的生成。
[0043] 茵陈蒿汤可能通过抑制刀豆蛋白A介导的IFN-和IL一 12的生成而对肝脏起保 护作用。黄连解毒汤能减弱大鼠由D-GlaN介导肝的抗氧化防御系统的紊乱，从而起到肝保 护作用。栀子大黄汤对酒精性肝炎大鼠有保护作用，黄酮类、蒽醌类和环烯醚帖类可能是其 有效的化学成分。综上，研究者对含栀子复方治疗肝脏疾病方面进行了深人的研究，其可能 是通过主要有效成分的抗氧化、抗炎、促进胆汁分泌等作用，而发挥保肝作用。
[0044] 2栀子肝毒性研究
[0045] 肝脏是药物代谢的主要器官，大多数药物进入体循环后，都将被肝脏摄取、代谢。 故肝脏是药源性组织损伤的主要靶器官之一。通常，中药被认为是无"毒性"的，但不正确 使用也会导致肝损伤。肝损伤的发生机制较复杂，通常可分为免疫机制和化学机制。免疫 机制主要通过一氧化氮、细胞因子、补体及免疫变态反应等产生损伤；化学机制主要通过细 胞色素P450及结合反应产生的中间代谢产物产生损伤。
[0046] 栀子水提取物和京尼平苷叫大剂量使用可致肝损伤。有关，如现行药典规定的栀 子用量为3~9g，倘若服用30g甚至更高的剂量，可能会导致肝脏的损伤。栀子具有保肝利 胆作用，但剂量过大或疗程偏长时可现肝毒性，所以在临床运用栀子治疗疾病时，应在中医 药理论的指导下，控制使用剂量并制定合理的疗程。利用中药配伍，或通过炮制及制剂工艺 的优化来增强其疗效，降低其毒性。运用栀子和健脾保肝方配伍使用，可以增效和减毒，对 治疗急性肝损伤的作用最佳。随着中医药的发展与使用的规范化，以及对中药肝毒性相关 因素的研究，临床医师在用药时应更加注重从整体观出发辩证用药，一因制宜，尽可能地降 低和消除中药不良反应的发生。
[0047] 是药三分毒，栀子对肝脏的作用具有两面性，临床使用栀子时应尤为注意。其解决 办法如下：通过中药配伍，既发挥栀子的临床疗效，又消除或减弱其损伤肝脏的毒副作用； 控制剂量；加强"量效关系"和"量毒关系"研究；运用现代技术，体内外方法结合评价。虽 然国内外对栀子保肝利胆的作用的研究报道颇多，但对其体外评价的实验报道很少，有必 要进行更全面的研究以探明其作用机制。目前对栀子肝毒性的研究偏少，其作用机制尚不 明确，还需进行更深的研究。
[0048]黄精以根茎入药。具有补气养阴，健脾，润肺，益肾功能。用于治疗脾胃虚弱，体倦 乏力，口干食少，肺虚燥咳，精血不足，内热消渴等症。对于糖尿病很有疗效。酒黄精又称炙 黄精。为净黄精加酒和黑豆等辅料蒸后切片晒干入药者。兼有遁经络之功。黄精具有降血 压，降血糖，降血脂，防止动脉粥样硬化，延缓衰老和抗菌等作用，黄精多糖具有免疫激活作 用。用于阴虚肺燥，干咳少痰，及肺肾阴虚的劳嗽久咳等。用于脾胃虚弱。既补脾阴，又益 脾气，用于肾虚精亏得头晕，腰膝酸软，须发早白及消渴等。黄精壮筋骨，益精髓，变白发；适 宜用于肺阴不足所致的咳嗽痰少，干咳无痰，咳血等症。
[0049] 茯苓味甘、淡、性平，入药具有利水渗湿、益脾和胃、宁心安神之功用。现代医学研 究：茯苓能增强机体免疫功能，茯苓多糖有明显的抗肿瘤及保肝脏作用。茯苓性味甘淡平， 入心、肺、脾经。具有渗湿利水，健脾和胃，宁心安神的功效。可治小便不利，水肿胀满，痰饮 咳逆，呕逆，恶阻，泄泻，遗精