用于以低的日剂量施用的含富马酸二甲酯的药物组合物的制作方法【专利说明】用于以低的日剂量施用的含富马酸二甲酯的药物组合物[0001]发明领域本发明涉及含富马酸二甲酯(DMF)的药物组合物。更具体地，本发明涉及用于通过施用在375mg±5%范围内的低的日剂量的富马酸二甲酯来治疗银肩病(包括中度至重度斑块型银肩病）的口服使用的药物组合物，其中所述药物制剂呈溶蚀性骨架片剂（erosionmatrixtablet)的形式。[0002]发明背景富马酸酯，即富马酸二甲酯与富马酸氢乙酯的盐的组合已持续多年被用在银肩病的治疗中。所述组合以商品名Fumaderm?进行销售。它呈用于口服使用的肠溶衣片剂的形式。[0003]可获得两种不同的剂量强度的Fumaderm?(Fumaderm?intial和Fumaderm?):旨在基于单独(individually)剂量方案中施加所述两种强度，所述剂量方案以剂量逐步增加的Fumaderm?initial开始，和随后在例如3周的治疗之后，换成Fumaderm?。但是，频繁出现的副作用导致一些患者在治疗早期就停药(discontinuation)。预期胃肠副作用和潮红可至少部分由处方制剂的释放性质来解释，其导致肠粘膜上的高局部药物浓度和随后的高药物代谢物血浆浓度。[0004]为降低副作用，EP-A-I131065、EP-A-1059920和EP-A-I123092建议含有DMF和/或MMF的微片剂的制备。[0005]降低非期望的副作用的另一方法是如在WO2006/037342A2中所公开的控释制剂的制备。[0006]此外，在WO2010/079222Al中公开了特定的控释制剂。此类控释制剂包含在溶蚀性骨架片剂中的一种或更多种富马酸酯，所述溶蚀性骨架片剂具有比本领域中常见的肠溶衣更薄的肠溶衣。在WO2010/079222中公开的药物制剂显示极好的药物动力学参数。[0007]在临床试验中施用的DMF制剂和给药方案已与胃肠(GI)副作用相关联，所述胃肠畐1J作用例如潮红、腹泻、胃疼、胃痛、腹痛、腹部绞痛(abdominaIcramps)、恶心、气胀、里急后重、腹中积气、大便次数增多、饱胀感和/或上腹部绞痛。[0008]鉴于以上内容，通过本发明欲解决的目的是降低用于治疗银肩病（包括中度至重度斑块型银肩病)的有效的口服制剂中的富马酸二甲酯的日剂量。[0009]发明公开已令人惊讶地发现解决以上目的的方案是使用剂量为每天375mg±5%的作为溶蚀性骨架片剂中唯一活性成分的富马酸二甲酯。[0010]溶蚀性骨架制剂将使得活性成分DMF在肠内腔(entericlumen)内能够缓慢且受控的释放。缓慢的释放使得肠免疫系统甚至在吸收进入体循环之前和在吸收过程期间，能够持续延长的时间段暴露于有效成分(activeprinciple)。除了全身性药理作用之外，该局部暴露局部诱导免疫调节。除了可能的全身效应之外，这些局部调节的免疫细胞介导全身性药理作用。通过这种缓慢且受控的释放，改善了DMF对于局部免疫系统中的细胞的活性，使得每天375mg±5%的意想不到的低剂量水平的药物的药理活性成为可能。[0011]更具体地，本发明涉及以下方面：根据第一个方面，本发明针对用于治疗银肩病的口服使用的药物组合物，其中所述组合物呈包含片芯和一种或更多种包衣的溶蚀性骨架片剂的形式，其中所述片芯包含i)10重量%至80重量%的作为活性物质的富马酸二甲酯，和ii)1重量%至50重量%的一种或更多种速率控制剂，其中所述一种或更多种包衣中的至少一种是以所述芯的1.5重量%至3.5重量％的水平施加的肠溶衣，并且其中待施用的富马酸二甲酯的剂量为每天375mg±5%。[0012]根据本发明另一优选的方面，根据上述方面的药物组合物的片芯包含i)30重量%至60重量%的富马酸二甲酯;和ii)3重量%至40重量%的一种或更多种速率控制剂。[0013]优选所述速率控制剂是水溶性聚合物。甚至更优选所述速率控制剂是纤维素聚合物或纤维素衍生物或它们的混合物。[0014]根据本发明另一优选的方面，所述速率控制剂选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HMPC)、甲基纤维素、羧甲基纤维素和它们的混合物。最优选地，所述速率控制剂是羟丙基纤维素。[0015]根据本发明另一优选的方面，根据以上方面中的任一方面的药物组合物的片芯包含粘合剂。根据一个优选的实施方案，所述粘合剂是乳糖。[0016]根据本发明更具体的实施方案，根据以上方面中的任一方面的药物组合物的片芯包含：i)35重量%_55重量％的富马酸二甲酯；ii)3重量%-12重量%的羟丙基纤维素;和iii)40重量%-60重量%的乳糖。[0017]更优选地，所述片芯包含：i)40重量%-50重量％的富马酸二甲酯；ii)3重量%-12重量%的羟丙基纤维素;和iii)45重量%-55重量％的乳糖。[0018]甚至更优选地，所述片芯包含：i)42重量%-48重量％的富马酸二甲酯；ii)3重量%-10重量%的羟丙基纤维素;和iii)45重量%-52重量%的乳糖。[0019]在本发明的另一方面，羟丙基纤维素在以上定义的片芯中的量为3重量%-6重量％。[0020]根据本发明的其它优选的实施方案，根据以上方面中的任一方面的所述药物组合物的所述片芯另外包含〇.15重量%_0.7重量%的硬脂酸镁和，任选地，0.05重量%-0.25重量％的二氧化硅。[0021]在本发明的一个方面，所述药物组合物用于每日施用一次、两次或三次。[0022]根据以上方面中的任一方面的药物组合物用于治疗银肩病(包括中度至重度斑块型银肩病）。[0023]此外，本发明涉及以下实施方案：1.药物组合物，其呈包含片芯和一种或更多种包衣的溶蚀性骨架片剂的形式，其中所述片芯包含i)10重量%至80重量%的作为活性物质的富马酸二甲酯，和ii)1重量%至50重量%的一种或更多种速率控制剂，其中所述一种或更多种包衣中的至少一种是以所述芯的1.5重量%-3.5重量%的水平施加的肠溶衣，并且其中所述溶蚀性骨架片剂包含375mg±5%的富马酸二甲酯。[0024]2.上文第1项所述的药物组合物，其中所述片芯包含i)30重量%至60重量%的富马酸二甲酯;和ii)3重量%至40重量%的一种或更多种速率控制剂。[0025]3.第1项或第2项所述的药物组合物，其中所述速率控制剂是水溶性聚合物。[0026]4.第1-3项中任一项所述的药物组合物，其中所述速率控制剂是纤维素聚合物或纤维素衍生物或它们的混合物。[0027]5.第4项所述的药物组合物，其中所述速率控制剂选自羟丙基纤维素、轻丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素、羧甲基纤维素和它们的混合物。[0028]6.第5项所述的药物组合物，其中所述速率控制剂是羟丙基纤维素。[0029]7.前述项中任一项所述的药物组合物，其中所述片芯另外包含粘合剂。[0030]8.第7项所述的药物组合物，其中所述粘合剂是乳糖。[0031]9.前述项中任一项所述的药物组合物，其中所述片芯包含：i)35重量%-55重量％的富马酸二甲酯；ii)3重量%-12重量%的羟丙基纤维素;和iii)40重量%-60重量%的乳糖。[0032]10.第9项所述的药物组合物，其中所述片芯包含：i)40重量%-50重量％的富马酸二甲酯；ii)3重量%-12重量%的羟丙基纤维素;和iii)45重量%-55重量％的乳糖。[0033]11.第10项所述的药物组合物，其中所述片芯包含：i)42重量%-48重量％的富马酸二甲酯；ii)3重量%-10重量%的羟丙基纤维素;和iii)45重量%-52重量%的乳糖。[0034]12.前述项中任一项所述的药物组合物，其中所述片芯包含：i)35重量%-55重量％的富马酸二甲酯；ii)3重量%-6重量%的羟丙基纤维素;和iii)40重量%-60重量%的乳糖。[0035]13.第12项所述的药物组合物，其中所述片芯包含：i)40重量%-50重量％的富马酸二甲酯；ii)3重量%-6重量%的羟丙基纤维素;和iii)45重量%-55重量％的乳糖。[0036]14.第13项所述的药物组合物，其中所述片芯包含：i)42重量%-48重量％的富马酸二甲酯；ii)3重量%-5.5重量%的羟丙基纤维素;和iii)45重量%-52重量%的乳糖。[0037]15.前述项中任一项所述的药物组合物，其中所述片芯另外包含0.15重量%_0.7重量%的硬脂酸镁和，任选地，0.05重量%至0.25重量%的二氧化硅。[0038]16.前述项中任一项所述的药物组合物，其中所述溶蚀性骨架片剂包含约375mg的富马酸二甲酯。[0039]17.前述项中任一项所述的药物组合物，其中所述富马酸二甲酯呈结晶粉末的形式。[0040]18.治疗有其需要的对象的银肩病的方法，所述方法包括向所述对象施用呈包含片芯和一种或更多种包衣的溶蚀性骨架片剂形式的药物制剂，其中所述片芯包含i)10重量%至80重量%的作为活性物质的富马酸二甲酯，和ii)1重量%至50重量%的一种或更多种速率控制剂，其中所述一种或更多种包衣中的至少一种是以所述芯的1.5重量%-3.5重量%的水平施加的肠溶衣，并且其中待施用的富马酸二甲酯的剂量是每天375mg±5%。[0041]19.第18项所述的方法，其中所述片芯包含i)30重量%至60重量%的富马酸二甲酯;和ii)3重量%至40重量%的一种或更多种速率控制剂。[0042]20.第18项或第19项所述的方法，其中所述速率控制剂是水溶性聚合物。[0043]21.第18-29项中任一项所述的方法，其中所述速率控制剂是纤维素聚合物或纤维素衍生物或它们的混合物。[0044]22.第21项所述的方法，其中所述速率控制剂选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素、羧甲基纤维素和它们的混合物。[0045]23.第22项所述的方法，其中所述速率控制剂是羟丙基纤维素。[0046]24.第18-23项中任一项所述的方法，其中所述片芯另外包含粘合剂。[0047]25.第24项所述的方法，其中所述粘合剂是乳糖。[0048]26.第18-25项中任一项所述的药物组合物，其中所述片芯包含：i)35重量%-55重量％的富马酸二甲酯；ii)3重量%-12重量%的羟丙基纤维素;和iii)40重量%-60重量%的乳糖。[0049]27.第26项所述的药物组合物，其中所述片芯包含：i)40重量%-50重量％的富马酸二甲酯；ii)3重量%-12重量%的羟丙基纤维素;和iii)45重量%-55重量％的乳糖。[0050]28.第27项所述的药物组合物，其中所述片芯包含：i)42重量%-48重量％的富马酸二甲酯；ii)3重量%-10重量%的羟丙基纤维素;和iii)45重量%-52重量%的乳糖。[0051]29.第18-25项中任一项所述的方法，其中所述片芯包含：i)35重量%-55重量％的富马酸二甲酯；ii)3重量%-6重量%的羟丙基纤维素;和iii)40重量%-60重量%的乳糖。[0052]30.第29项所述的方法，其中所述片芯包含：i)40重量%-50重量％的富马酸二甲酯；ii)3重量%-6重量%的羟丙基纤维素;和iii)45重量%-55重量％的乳糖。[0053]31.第30项所述的方法，其中所述片芯包含：i)42重量%-48重量％的富马酸二甲酯；ii)3重量%-5.5重量%的羟丙基纤维素;和iii)45重量%-52重量%的乳糖。[0054]32.第18-31项中任一项所述的方法，其中所述片芯另外包含0.15重量％-0.7重量%的硬脂酸镁，和任选地，〇.05重量%至0.25重量%的二氧化硅。[0055]33.第18-32项中任一项所述的方法，其中待施用的富马酸二甲酯的剂量为每天约375mg的富马酸二甲酯。[0056]34.第18-27项中任一项所述的方法，其中所述富马酸二甲酯呈结晶粉末的形式。[0057]35.第18-34项中任一项所述的方法，其中每日施用所述组合物一次、两次或三次。[0058]36.第35项所述的方法，其中所述溶蚀性骨架片剂包含375mg±5%的富马酸二甲酯，且每日施用所述溶蚀性骨架片剂一次。[0059]37.第36项所述的方法，其中所述溶蚀性骨架片剂包含约375mg的富马酸二甲酯。[0060]38.第18项所述的方法，其中所述方法包括向有其需要的对象施用上文第1项所述的溶蚀性骨架片剂，其中在禁食条件下口服施用所述溶蚀性骨架片剂之后，富马酸二甲酯一经水解，在所述对象的血浆中出现富马酸单甲酯，且所述对象的血浆中的富马酸单甲酯的Cmax为介于约0.3mg/L和约2mg/L之间。[0061]39.第18项所述的方法，其中所述方法包括向有其需要的对象施用第1项所述的溶蚀性骨架片剂，其中在禁食条件下口服施用所述溶蚀性骨架片剂之后，富马酸二甲酯一经水解，在所述对象的血浆中出现富马酸单甲酯，且所述对象的血浆中的富马酸单甲酯的Tmax为介于约1.5h和约4.5h之间。[0062]40.第18项所述的方法，其中所述方当前第1页1 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