法包括向有其需要的对象施用第1项所述的 溶蚀性骨架片剂，其中在禁食条件下口服施用所述溶蚀性骨架片剂之后，富马酸二甲酯一 经水解，在所述对象的血浆中出现富马酸单甲酯，且开始于施用后的第一个小时之内的所 述对象的血浆中的富马酸单甲酯的循环血浆浓度经约Ih至4.5h具有至少50%的所获得的 Cmax，并可总共在约5h至8h的过程中测量。
[0063] 41.第40项所述的方法，其中所述有其需要的对象具有轻度至中度斑块型银肩 病、中度至重度斑块型银肩病或重度斑块型银肩病。
[0064]本发明的详细描述 根据本申请呈骨架片剂形式的药物组合物是以持续的方式释放活性成分，即富马酸二 甲酯的控释制剂。更具体地，溶蚀性骨架优选导致富马酸二甲酯的释放-当经受在37°C和 100 rpm的桨速下进行的体外溶出试验时，其中在所述试验的第一个2小时期间采用0.1 N 盐酸作为溶出介质，并随后采用0.05 M磷酸盐缓冲液pH 6.8作为溶出介质-如下： 在所述试验开始后的第一个2小时内，释放包含在所述药物组合物中的富马酸二甲酯 的总量的约〇% w/w至约10% w/w，优选0% w/w至约5% w/w，更优选0% w/w至〈2% w/w，和 在所述试验开始后的第一个2.5小时内，释放包含在所述药物组合物中的富马酸二甲 酯的总量的约2% w/w至约20% w/w，和 在所述试验开始后的第一个3.5小时内，释放包含在所述药物组合物中的富马酸二甲 酯的总量的约35% w/w至约65% w/w，和 在所述试验开始后的第一个6小时内，释放包含在所述药物组合物中的富马酸二甲酯 的总量的> 85% w/w。
[0065] 在本文上下文中，可互换地使用术语"API"（其为"活性药物成分"的缩写）和术语 "活性物质"，并且指的是将从根据本发明的药物制剂中释放的富马酸二甲酯。
[0066] 关于体外方法，可利用建立完善的方法，特别是由官方专著像例如美国药典 (United States Pharmacopeia: USP)或欧洲药典（European Pharmacopeia)描述的方法。 本领域技术人员会知晓选择哪种方法以及如何选择具体的条件，以进行所述体外试验。例 如，USP规定在37± 1 ·0例如37±0·5摄氏度(degrees Celsius)/摄氏度(Centigrade)下进 行体外试验。在一方面，合适的溶出试验是如美国药典中所描述地测定溶出曲线的试验，在 37°C下使用以100 rpm的桨式溶出装置，在所述试验的第一个2小时期间采用0.1 N盐酸作 为溶出介质，并随后针对剩余的试验期间采用〇. 05 M磷酸盐缓冲液pH 6.8作为溶出介质。 本领域技术人员会知晓如何调节所施加的条件，如温度、PH、桨速、持续时间等。在又一方 面，如下进行体外溶出试验:使用具有1升容器的II型USP装置(桨式）。将浴温设定为37°C± 0.5°C，并将桨速设定为100 rpm。将一片片剂放置在一个含有750 ml 0.1 N HCl (pH 1.2) 的容器中超过211。在那之后，通过添加22〇1111-25〇11110.21磷酸钠缓冲液将?!1变为6.8。至 少在2h、2.5h、3.5h和6h后取出2.5 ml样品，即刻将之储存在2°C-8°C下，并通过HPLC分析 DMFc3HPLC参数设定如下：柱：Phenomenex Luna C18, 50X4.6 mm, 3μηι;柱加热炉温度30 °C;流动相：甲醇：20 mM磷酸盐缓冲液pH 3.0 (35:65 v/v)，注射体积:5μ1，流速:0.8 ml/ min，UV_检测器波长:210 nm，运行时间5 min，DMF保留时间3.5 min。
[0067] 可通过以下步骤试验体内释放:在预定的时间段测量血浆浓度，从而获得富马酸 二甲酯或(若相关)其代谢物的血浆浓度对时间的曲线。此外，预期代谢已经在胃肠道内或 在通过胃肠粘膜期间发生。因此，当施用富马酸二甲酯时，在血浆中寻找的相关组分可为富 马酸的单甲酯而不是二甲酯。
[0068] 还可使用其它试验来测定或测量活性物质的体内释放。因此，可使用动物(如小型 猪、狗、猴子等)作为模型。所述动物接受研究中的组合物，并在规定的时间段后，收集血样， 并测定血浆或特定器官中活性成分(或其代谢物，若相关）的含量，或从肠内容物中提取活 性成分(或其代谢物，若相关）。
[0069] 另一试验牵涉动物肠或人肠的特定区段的使用。将所述区段放置在合适的装置 中，所述装置含有由该区段分隔的两个隔间（供给隔间和接收隔间），并将研究中的组合物 放置在一个隔间（供给隔间）中的合适的介质中。所述组合物将释放活性物质，所述活性物 质随后被转运穿过肠区段。因此，在接收隔间中，以合适的时间间隔测量活性物质（或其代 谢物，若相关)的浓度。
[0070] 本领域技术人员将能够使上述方法适用于特定的组合物。
[0071] 在本文上下文中，术语"相对生物利用率"指在施用两种不同的制剂或参考产品之 后，体内吸收药物的量(表示为曲线下的面积(AUC))的比较。在本文上下文中，可检测以施 用的实际药物的形式，或作为其代谢物的形式的吸收的药物的量(表示为AUC)。可将相对生 物利用率表示为参考AUC的百分比，即AUC%。
[0072] 在本文上下文中，术语"变异性"指在施用药物制剂或参考制剂之后，PK参数（如 CmaJPAUC)的变异性。可将变异性表示为PK参数的变异系数(CV)，即标准偏差与平均值的 比。本文参考PK参数值，例如C majPTmax，指从饱食或禁食对象的人临床研究中获得的平均 值。
[0073]在本文上下文中，术语"耐受性"指对象和/或患者忍受药物的潜力。一方面，将"耐 受性"确定为在治疗的早期，例如在治疗开始的头三个月内，例如在治疗开始的第一个月 内，例如在治疗开始的头两周内，例如在治疗开始的第一周内，例如在治疗开始的头三天 内，例如在治疗开始的第一天内，例如在治疗的第一剂量之后对象和/或患者忍受药物的潜 力。与具有较差的耐受性的药物相比，具有较好的耐受性的药物在对象和/或患者中产生较 少的副作用。
[0074] 在本文上下文中，术语"基本上不存在"指少于约1%，例如少于约0.5%，例如少于约 0.3%，例如约0.0%的水平。
[0075]在本文上下文中，可互换地使用术语"速率控制剂"和"呈聚合物骨架材料形式的 速率控制剂"，并且指能够持续和/或延长活性物质的体内和/或体外释放的试剂。
[0076] 如上所述，活性物质的体内和/或体外释放是"受控的"，即与市售的Fumaderm ?组 合物相比延长和/或缓慢的。在本文上下文中，术语"受控的"意欲表明在比Fumaderm ?更长 的时间段期间，例如至少在比Fuma d e rm ?长至少1.2倍，例如，如至少1.5倍、至少2倍、至少3 倍、至少4倍或至少5倍的时间段期间释放活性物质。因此，若例如在合适的试验开始后的3 小时，从Fumaderm ?片剂释放100%的富马酸二甲酯，那么至少在合适的试验开始后的3.6小 时释放根据本发明的组合物中的I 〇〇%的富马酸二甲酯。
[0077] 预期根据本发明的制剂提供改善的耐受性，例如较少和/或较不严重的胃肠(GI) 副作用，例如较少和/或较不严重的发红发作(redness episode)，例如较少和/或较不严重 的潮红发作。
[0078] 如在本发明中所使用的，胃肠 (GI)副作用可包括，但不限于腹泻、呕吐、胃疼、胃 痛、腹痛、腹部绞痛、恶心、气胀、里急后重、腹中积气、大便次数增多、饱胀感和/或上腹部绞 痛。
[0079] 在本文上下文中，GI相关的副作用的降低意欲表示将施用根据本发明的制剂之后 观察到的GI副作用与施用Fumaderm ?之后观察到的GI副作用相比，在给定的经治疗的患者 人群中的严重性和/或发病率的降低。因此根据该定义，可将GI相关的副作用的降低解释为 以上列举的任何GI副作用的发病率的显著降低，例如发病率降低至少10%，或更优选发病率 降低至少20%，或甚至更优选发病率降低超过30%。也可将GI相关的副作用的降低表示为以 上列举的任何GI副作用的严重性的显著降低，例如腹泻、呕吐、胃疼、胃痛、腹痛、腹部绞痛、 恶心、气胀、里急后重、腹中积气、大便次数增多、饱胀感或上腹部绞痛的严重性和/或频率 降低。可在临床试验场所中监测如上所述的GI相关的副作用的降低，将根据本发明的制剂 的施用直接与Fumaderm ?或与安慰剂相比较。在安慰剂对照试验的情况下，可将与安慰剂 组相比较的GI相关的副作用在接受根据本发明的制剂的患者中的发病率与将Fumaderm? 与安慰剂相比较的历史试验相比较（见例如Altmeyer等人，J. Am. AcacL Dermatol. 1994;充分参考:Altmeyer PJ等人，富马酸衍生物的抗银肩病作用.100例患者的多中心双 盲石开究结果（Antipsoriatic effect of fumaric acid derivatives. Results of a multicenter double-blind study in 100 patients). J. Am. Acad. Dermatol. 1994; 30: 977-81)。
[0080] 在另一方面，根据本发明的制剂-经口服施用并与口服施用等效剂量的Fumaderm ?片剂之后所获得的相比较-降低了(GI)副作用(频率和/或严重性）。
[0081 ] WO 2010/079222 Al公开了溶蚀性骨架制剂经口服施用并与口服施用等效剂量的 Fumaderm ?片剂之后所获得的相比较，降低了非期望的副作用，特别是潮红(频率和/或严 重性）。鉴于375mg±5%的低的日剂量，这些和其它副作用的频率和强度被进一步降低。
[0082] 在本文上下文中，术语"潮红"描述皮肤发红，伴随脸部和/或颈部以及很少上干和 腹部或全身的温热感或灼烧感一起的阵发性发作(episodic attacks)。正是所述发作的短 暂特性将潮红与光敏性的持续性红斑或急性接触反应区分开来。经延长的时间段的重复性 潮红可导致毛细管扩张，且偶尔导致典型的脸部玫瑰痤疮(rosacea) (Greaves Mff.潮红和 潮红综合征、玫瑰痤疮和口 周皮炎(Flushing and flushing syndromes, rosacea and perioral dermatitis).在：Champion RH,等人，编Rook/Wilkinson/Ebling皮肤病学教 材，第6版，第3卷，牛津，UK: Blackwell Scientific, 1998:2099-2104)。
[0083] 在本文上下文中，潮红的减少意欲表示与施用Fumaderm ?之后观察到的潮红相 比，施用根据本发明的制剂之后观察到的潮红在给定的经治疗的患者人群中的严重性和/ 或发病率/频率降低，并可例如，如0' Toole等人.Cancer 2000，88(4):第770-776页所 描述地进行测量。因此根据该定义，可将潮红的减少解释为潮红的发病率和/或严重性的降 低。在本发明的一个方面，潮红的发病率降低至少约1/4,在本发明的又一方面，发病率降低 至少约1/3,在本发明的又一方面，发病率降低至少约1/2,和在本发明的另一方面，潮红发 病率降低约2/3或更多。类似地，在本发明的一个方面，严重性降低至少约1/4,在本发明的 又一方面，降低至少约1/3,在本发明的又一方面，降低至少1/2,和在本发明的另一方面，降 低至少约2/3。最优选，但不要求潮红发病率和严重性降低100%。可在临床试验场所中监测 如上所述的潮红的减少，例如，将根据本发明的化合物的施用与例如，Fumaderm ?的施用相 比较。在Fumaderm ?对照试验的情况下，可比较与Fumaderm ?组相比较的接受根据本发明 的化合物的患者的潮红的发病率和严重性(定义为轻度、中度或重度）。
[0084] 在一个方面，将潮红的严重性确定为所涉及的体表面积。
[0085] 在一个实施方案中，可根据"患者的临床试验"如上所述进行此类临床试验。在另 一实施方案中，可根据"健康志愿者的临床试验"如上所述进行此类临床试验。
[0086]在另一方面，根据本发明的制剂-经口服施用并与口服施用等效剂量的Fumaderm ?片剂之后所获得的相比较-减少了发红(频率和/或严重性）。
[0087]在本文上下文中，术语"发红"描述了皮肤发红的阵发性发作。在一个方面，所述发 红发生于脸部、颈部和较少地，上干和腹部。
[0088]在本文上下文中，发红的减少意欲表示与施用Fumaderm ?之后观察到的发红相比 较，施用根据本发明的制剂之后观察到的发红在给定的经治疗的患者人群中的严重性和/ 或发病率/频率降低，并可，例如由临床医师或护士评估。
[0089] 因此根据该定义，可将发红的减少解释为发红的发病率和/或严重性的降低。在本 发明的一个方面，发红的发病率降低至少约1/4,在本发明的又一方面，发病率降低至少约 1/3,在本发明的又一方面，发病率降低至少约1/2,和在本发明的另一方面，发红发病率降 低约2/3或更多。类似地，在本发明的一个方面，严重性降低至少约1/4,在本发明的又一方 面，降低至少约1/3,在本发明的又一方面，降低至少1/2,和在本发明的另一方面，降低至少 约2/3。最优选，但不要求发红发病率和严重性降低100%。可在临床试验场所中监测如上所 述的发红的减少，例如，将根据本发明的化合物的施用与例如，Fumaderm ?的施用相比较。 在Fumaderm ?对照试验的情况下，可比较与Fumaderm ?组相比较的接受根据本发明的化合 物的患者的发红的发病率和严重性(定义为轻度、中度或重度）。
[0090] 在一个方面，将发红的严重性确定为所涉及的体表面积。
[0091 ]在一个实施方案中，可根据"患者的临床试验"如上所述进行此类临床试验。
[0092]在又一实施方案中，可根据"健康志愿者的临床试验"如上所述进行此类临床试 验。
[0093]在一个实施方案中，与Fumaderm ?相比，本发明的制剂的相对生物利用率