的粒状乳 糖(Tablettose? 100)共混15分钟。最后，添加20 g的硬脂酸镁并以20 rpm将混合物再次 共混10 min。将共混物压制成直径为8 mm且重量为275 mg的两凸面片剂。如在实施例16b中 所述地，任选地对芯片进行肠溶包衣。
[0208] 实施例16a 肠溶包衣 通过以下步骤制备耐胃酸的包衣液:将1193 g净化水加热至70°C-80°C，随后添加45 g 的柠檬酸三乙酯、13.5 g的单硬脂酸甘油酯（Cutina GMS V)和5.4 g的Tween 80,并使用 UltraTurrax搅拌10分钟，以获得均质混合物。添加2385 g的净化水，并使用螺旋桨式搅拌 器来搅拌混合物，直至乳液达到室温。随后缓慢地将该乳液添加至1500 g的Eudragit L30 D 55分散体中。在多孔鼓式涂布机中将所得的耐胃酸包衣液直接喷雾到芯片上。喷雾到所 述片剂上的固体的量为3.0% w/w，导致与芯片相比，包衣片剂的重量增加2.5%。
[0209] 实施例16b 肠溶包衣 通过以下步骤制备耐胃酸的包衣液:将1193 g净化水加热至70°C-80°C，随后添加45 g 的柠檬酸三乙酯、13.5 g的单硬脂酸甘油酯（Cutina GMS V)和5.4 g的Tween 80,并使用 UltraTurrax搅拌10分钟，以获得均质混合物。添加2385 g的净化水，并使用螺旋桨式搅拌 器来搅拌混合物，直至乳液达到室温。随后缓慢地将该乳液添加至1500 g的Eudragit ? L30 D 55分散体中。在多孔鼓式涂布机中将所得的耐胃酸包衣液直接喷雾到芯片上。喷雾 到所述片剂上的固体的量为3.5%，导致与芯片相比，包衣片剂的重量增加3%。
[0210] 实施例17 芯片的制备 将2500 g的富马酸二甲酯研磨通过1575 μπι和813 μπι筛。在第二次研磨步骤之前，添加 6 g Aerosil?。所获得的颗粒尺寸分布为3% > 500μπι，63% > 250μπι和6%〈 100μπι。平均颗 粒尺寸为290μηι。
[0211]用桶式掺混机以20 rpm使经研磨的材料另外与240 g的HPC-SL和2234 g的粒状乳 糖(Tablettose? 100)共混15分钟。最后，添加 20 g的硬脂酸镁并以20 rpm将混合物再次 共混10 min。将共混物压制成直径为8 mm且重量为250 mg的两凸面片剂。可如在实施例16a 或b中所述地，对芯片进行肠溶包衣。
[0212] 实施例18 芯片的制备 将2500 g的富马酸二甲酯研磨通过1575 μπι和813 μπι筛。在第二次研磨步骤之前，添加 6 g的Aerosil ?。
[0213] 用桶式掺混机以20 rpm使经研磨的材料另外与240 g的HPC-SL和1714 g的粒状乳 糖(Tablettose ? 100)共混15分钟。最后，添加 20 g的硬脂酸镁并以20 rpm将混合物再次 共混10 min。将共混物压制成直径为8 mm且重量为225 mg的两凸面片剂。可如在实施例16a 或b中所述地，对芯片进行肠溶包衣。
[0214] 实施例19 使2.50〇8的0107研磨通过1575 口111和813口111筛。添加 24〇8的邢(：-51^、2.734 8的 Tablettose 100和6 g的Aerosil并与DMF共混。对共混物进行碾压，并使其通过I mm筛，以 获得颗粒。掺合20 g的硬脂酸镁，以获得准备压片的最终混合物。将所述混合物压制成具有 275 mg片重的片剂。可如在实施例16a或b中所述地对芯片进行肠溶包衣。
[0215] 实施例20 使2.500 g的DMF与6 g的Aerosil共混，并随后研磨通过1575 μπι和813 μπι筛。添加240 g的HPC-SL和2.734 g的Tablettose 100并与DMF和Aerosil共混。对共混物进行碾压，并使 其通过I mm筛，获得颗粒。掺合20 g的硬脂酸镁，以获得准备压片的最终混合物。将所述混 合物压制成具有275 mg片重的片剂。可如在实施例16a或b中所述地对芯片进行肠溶包衣。
[0216] 实施例21 在如在实施例18和22中所公开的片剂上进行如在实施例25中所公开的研究，并与现有 技术制剂Fumaderm ?的相关数据相比较。研究结果显示在下表1和表1I中。
[0217] 表1· 以%表示的变异系数(CV)
[0218] 表1I 汇总表:与施用Fumaderm ?相比较，在分别施用根据实施例2和6的制剂后，具有不良反 应/副作用的对象的百分比
[0219] 临床试验的以上结果(表1I)显示，与Fumaderm ?相比较，经试验的制剂具有结合 了较低的变异性的显著降低频率的不良反应(与表1相比较）。因此，该实施例表明，和现有 技术Fumaderm ?制剂相比，溶蚀性骨架片剂具有大大降低的AUC和Cmax变异性。
[0220] 实施例22 芯片的制备 将13.4 kg的富马酸二甲酯研磨通过1575 μπι和813 μπι筛。在第二次研磨步骤之前，添 加32 g的Aerosil?。所获得的颗粒尺寸分布为约3% > 500 μπι，约52% > 250μπι和约6%〈 100μπι。平均颗粒尺寸为255μπι。
[0221] 将12.8 kg的经研磨的材料另外与1.2 kg的HPC-SL和13.9 kg的粒状乳糖 (Tablettose ? 100)共混。最后，添加0.1 kg的硬脂酸镁并将混合物再次共混。将共混物压 制成直径为8 _和重量为275 mg的两凸面片剂。如下所述地对芯片进行肠溶包衣。
[0222] 肠溶包衣 通过以下步骤制备耐胃酸的包衣液:将7.2 kg的净化水加热至70°C-80°C，随后添加 138 g的柠檬酸三乙酯、41 g的单硬脂酸甘油酯(Cutina GMS V)和17 g的Tween 80,并使用 UltraTurrax搅拌10分钟，以获得均质混合物。添加8.9 kg的净化水，并使用螺旋桨式搅拌 器来搅拌混合物，直至乳液达到室温。随后缓慢地将该乳液添加至4.58 kg的Eudragit ? L30 D 55分散体中。在多孔鼓式涂布机中将所得的耐胃酸包衣液直接喷雾到芯片上。在那 之后，将所述片剂在40°C下经2小时固化。喷雾到所述片剂上的固体的量对应于2.75%的重 量增加，导致与芯片相比，包衣片剂的实际重量增加约2.2%。基于片剂的形状，这对应于2.6 mg/cm2的肠溶衣。
[0223] 实施例23 芯片的制备 将1136 g的富马酸二甲酯与2.73 g的Aerosil ?、109 g的HPC-SL和1242.7 g的粒状乳 糖(Tablettose ? 100)共混。在那之后，将该混合物研磨过613 μπι筛。最后，添加9.1 g的硬 脂酸镁并将混合物再次共混。将共混物压制成直径为8 mm且重量为275 mg的两凸面片剂。 基于前面的实施例的描述，任选地对芯片进行肠溶包衣。
[0224] 实施例24 芯片的制备 将14.7 kg的富马酸二甲酯与36 g的Aerosil ?共混，并经由研磨通过613μηι筛进行解 团聚-约3%>500μπι，约20%>250μπι和约25%<100μπι。平均颗粒尺寸为165μπι。
[0225] 将13.7 kg的经研磨的材料另外与1.3 kg的HPC-SL和14.9 kg的粒状乳糖 (Tablettose ? 100)共混。最后，添加0.11 kg的硬脂酸镁，并将混合物再次共混。将共混物 压制成直径为8 mm且重量为275 mg的两凸面片剂。如下所述地对芯片进行肠溶包衣。
[0226] 肠溶包衣 通过以下步骤制备耐胃酸的包衣液:将8.7 kg的净化水加热至70°C-80°C，随后添加 166 g的柠檬酸三乙酯、49 g的单硬脂酸甘油酯(Cutina GMS V)和20 g的Tween 80,并使用 UltraTurrax搅拌10分钟，以获得均质混合物。添加10.7 kg的净化水，并使用螺旋桨式搅拌 器来搅拌混合物，直至乳液达到室温。随后缓慢地将该乳液添加至5.5 kg的Eudragit ? L30 D 55分散体中。在多孔鼓式涂布机中将所得的耐胃酸包衣液直接喷雾到芯片上。在那 之后，将所述片剂在40°C下经2小时固化。喷雾到所述片剂上的固体的量对应于2.75%的重 量增加，导致与芯片相比，包衣片剂的实际重量增加约2.4%。基于片剂的形状，这对应于2.9 mg/cm2的肠溶衣。
[0227] 实施例25 芯片的制备 将13.3 kg的富马酸二甲酯与32 g的Aerosil ?共混，并经由研磨通过613μηι筛进行解 团聚-约3%>500μπι，约20%>250μπι和约25%<100μπι。平均颗粒尺寸为165μπι。
[0228] 将12.53 kg的经研磨的材料另外与1.2 kg的HPC-SL和16.17 kg的粒状乳糖 (Tablettose ? 100)共混。最后，添加0.10 kg的硬脂酸镁，并将混合物再次共混。将共混物 压制成直径为11.5 mm且重量为600 mg的两凸面片剂。如下所述地对芯片进行肠溶包衣。
[0229] 肠溶包衣 通过以下步骤制备耐胃酸的包衣液:将8.7 kg的净化水加热至70°C-80°C，随后添加 166 g的柠檬酸三乙酯、49 g的单硬脂酸甘油酯(Cutina GMS V)和20 g的Tween 80,并使用 UltraTurrax搅拌10分钟，以获得均质混合物。添加10.7 kg的净化水，并使用螺旋桨式搅拌 器来搅拌混合物，直至乳液达到室温。随后缓慢地将该乳液添加至5.5 kg的Eudragit ? L30 D 55分散体中。在多孔鼓式涂布机中将所得的耐胃酸包衣液直接喷雾到芯片上。在那 之后，将所述片剂在40°C下经2小时固化。喷雾到所述片剂上的固体的量对应于2.3%的重量 增加，导致与芯片相比，包衣片剂的实际重量增加约2%。基于片剂的形状，这对应于2.8 mg/ cm2的肠溶衣。
[0230] 实施例26 使用在例如实施例4、6、7、10、12、13a、13b、16a、16b、20和24中描述的方法制备配制成 肠溶衣溶蚀性骨架片剂的基本上由375 mg±5%、250 mg±5%、187.5 mg±5%或125 mg±5% 富马酸二甲酯组成的单元剂型(unit dosage form)。在一个实施方案中，每日施用375 mg 剂量的富马酸二甲酯一次。在另一实施方案中，每日施用187.5 mg剂量两次。和在又一实施 方案中，每日施用125 mg剂量三次。此类低给药方案在降低与富马酸二甲酯疗法相关的副 作用上特别有利。
【主权项】
1. 药物组合物，其在银肩病治疗中用于口服使用，其中所述组合物呈包含片芯和一种 或更多种包衣的溶蚀性骨架片剂的形式，其中所述片芯包含 i) 10重量%至80重量%的作为活性物质的富马酸二甲酯，和 ii) 1重量%至50重量%的一种或更多种速率控制剂， 其中所述一种或更多种包衣中的至少一种是以所述芯的1.5重量%至3.5重量％的水平 施加的肠溶衣，并且 其中待施用的富马酸二甲酯的剂量是每天375 mg± 5%。2. 根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述待施用的剂量为每天375 mg。3. 根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述片芯包含 i) 30重量%至60重量%的富马酸二甲酯;和 ii) 3重量%至40重量%的一种或更多种速率控制剂。4. 根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述速率控制剂是水溶性聚合物。5. 根据权利要求1-4中任一项所述的药物组合物，其中所述速率控制剂是纤维素聚合 物或纤维素衍生物或它们的混合物。6. 根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述速率控制剂选自羟丙基纤 维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素、羧甲基纤维素和它们的混合物。7. 根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述速率控制剂是羟丙基纤维素。8. 根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述片芯另外包含粘合剂。9. 根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述粘合剂是乳糖。10. 根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述片芯包含： i) 35重量%-55重量％的富马酸二甲酯； ii) 3重量%-12重量%的羟丙基纤维素;和 iii) 40重量%-60重量%的乳糖。11. 根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述片芯包含： i) 40重量%-50重量％的富马酸二甲酯； ii) 3重量%-12重量%的羟丙基纤维素;和 iii) 45重量%-55重量％的乳糖。12. 根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述片芯包含： i) 42重量%-48重量％的富马酸二甲酯； ii) 3重量%-10重量%的羟丙基纤维素;和 iii) 45重量%-52重量%的乳糖。13. 根据权利要求11或12所述的药物组合物，其中羟丙基纤维素的量是3重量％-6重 量%。14. 根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述片芯另外包含0.15重 量%-0.7重量%的硬脂酸镁和，任选地，0.05重量%至0.25重量%的二氧化硅。15. 根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物用于每日施用一 次、两次或三次。16. 根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物用于轻度至中度、 中度至重度或重度斑块型银肩病的治疗。
【专利摘要】本发明涉及含富马酸二甲酯(DMF)的药物组合物。更具体地，本发明涉及用于通过施用在375？mg±5%？范围内的低的日剂量的富马酸二甲酯来治疗银屑病的口服使用的药物组合物，其中所述药物制剂呈溶蚀性骨架片剂的形式。
【IPC分类】A61K31/225, A61K9/28
【公开号】CN105658207
【申请号】
【发明人】C.加莱茨卡, C.伦德费尔特, R.鲁普, P.M.安德森
【申请人】前进制药公司
【公开日】2016年6月8日
【申请日】2014年8月26日