据实施例1的芯片进行薄膜包衣和肠溶包衣。
[0168] 薄膜包衣 针对800 g芯片的薄膜包衣，通过将18 g欧巴代添加至102 g净化水中来制备15%欧巴 代悬浮液。在流化床室中，经20分钟将约66%的该悬浮液喷雾到芯片上。产物温度从不超过 40° C。包衣工艺之后是在30 ° C下9分钟的干燥期。与芯片重量相比，所获得的包衣少于0.7% 的重量增加。
[0169] 肠溶包衣 通过以下步骤制备I kg耐胃酸的包衣液:将350 ml净化水加热至70°C-80°C，添加9.5 g柠檬酸三乙酯、1.9 g单硬脂酸甘油酯（Cutina GMS V)、0.7 g Tween 80,并使用 UltraTurrax搅拌10分钟，以获得均质混合物。添加427.8 g净化水，并使用螺旋桨式搅拌器 来搅拌混合物，直至乳液达到室温。随后缓慢地将该乳液添加至210 g的Eudragit ? L30 D 55分散体中。在流化床室中将约66%的所得耐胃酸包衣液喷雾到780 g薄膜包衣片剂上。归 因于工艺期间的高损失，与芯片相比，实际施加的包衣水平为约2.2%的重量增加。
[0170] 实施例3 将1.2 kg富马酸二甲酯通过700μπι筛进行筛分，并置于流化床制粒机的篮中。通过搅拌 将70.6 g羟丙基纤维素 HPC-SL溶解在2753 g净化水中，并经2.5至3小时喷雾在DMF上。在29 °C下干燥颗粒3分钟，并通过500μπι筛进行筛分。
[0171] 使用桶式掺混机以20 rpm经15分钟使964 g的经干燥、筛分的颗粒与565.5 g粒状 乳糖（Tablettose ? 100)、37.4 g HPC-SL和Aerosil ? 与Tablettose ? 的预共混物共混。在 2.3 g胶体娃酸(Aerosil ?)和282.7 g Tablettose ?的聚乙稀袋中制备所述预共混物，并 也通过500μηι筛分。最后，添加14.9 g硬脂酸镁。将最终的共混物压制成直径为8 mm且重量 为250 mg的30片两面凸片剂。
[0172] 实施例4 对根据实施例3的芯片进行薄膜包衣和肠溶包衣。
[0173] 薄膜包衣 针对800 g芯片的薄膜包衣，如在实施例2中所公开地来制备并施加15%欧巴代悬浮液。
[0174] 肠溶包衣 通过以下步骤制备I kg耐胃酸的包衣液:将350 ml净化水加热至70°C-80°C，添加9.5 g柠檬酸三乙酯、1.9 g单硬脂酸甘油酯（Cutina GMS V)、0.7 g Tween 80,并使用 UltraTurrax搅拌10分钟，以获得均质混合物。添加427.810 g净化水，并使用螺旋桨式搅拌 器来搅拌混合物，直至乳液达到室温。随后缓慢地将该乳液添加至210 g的Eudragit ? L30 D 55分散体中。在流化床室中于30 °C的温度下经约2.5小时将约66%的所得耐胃酸包衣液喷 雾到780 g薄膜包衣片剂上。随后是在30 °C下持续30分钟的干燥期和在35 °C下持续另外 的30分钟的15固化期。归因于工艺期间的高损失，与芯片相比，实际施加的包衣水平为约 2.2%的重量增加。
[0175] 实施例5 将1.2 kg富马酸二甲酯通过700μπι筛进行筛分，并置于流化床制粒机的篮中。通过搅拌 将70.6 g羟丙基纤维素 HPC-SL溶解在2753 g净化水中，并经2.5至3小时喷雾在DMF上。在29 °C下干燥颗粒3分钟。共混若干批，并通过800μπι筛分。
[0176] 使用桶式掺混机以20 rpm经15分钟使1416 g的经干燥和另外通过500μηι筛分的颗 粒与 1002.9 g粒状乳糖（Tablettose ?100)、54.6 g HPC-SL和Aerosil ? 与Tablettose ? 的预共混物共混。在3.3 g胶体娃酸(Aerosil ?)和501.4 g Tablettose ?的聚乙稀袋中制 备所述预共混物，并通过500μπι筛分。最后，添加21.8 g硬脂酸镁。将最终共混物压制成直径 为8 mm重量为275 mg的两面凸片剂。
[0177] 实施例6 对根据实施例5的芯片进行薄膜包衣和肠溶包衣。
[0178] 薄膜包衣 针对800 g芯片的薄膜包衣，如在实施例2中所公开地来制备并施加15%欧巴代悬浮液。
[0179] 肠溶包衣 通过以下步骤制备I kg耐胃酸的包衣液:将350 ml净化水加热至70°C-80°C，添加9.5 g柠檬酸三乙酯、1.9 g单硬脂酸甘油酯（Cutina GMS V)、0.7 g Tween 80,并使用 UltraTurrax搅拌10分钟，以获得均质混合物。添加427.8 g净化水，并使用螺旋桨式搅拌器 来搅拌混合物，直至乳液达到室温。随后缓慢地将该乳液添加至210 g的Eudragit ? L30 D 55分散体中。在流化床室中于30°C的温度下经约2.5小时将约66%的所得耐胃酸包衣液喷雾 到780 g薄膜包衣片剂上。随后是在30 °C下持续30分钟的干燥期和在35 °C下持续另外的 30分钟的固化期。归因于工艺期间的高损失，与芯片相比，实际施加的包衣水平为约2.2%的 重量增加。
[0180] 实施例7 根据实施例2对芯片进行薄膜包衣。
[0181] 薄膜包衣 针对800 g芯片的薄膜包衣，通过将36 g欧巴代添加至204 g净化水中来制备15%欧巴 代悬浮液。在流化床室中，经35分钟将约66%的该悬浮液喷雾到芯片上。产物温度从不超过 40° C。包衣工艺之后是在30 ° C下16分钟的干燥期。与芯片重量相比，所获得的包衣少于2% 的重量增加。
[0182] 实施例8 使18 g的纯DMF (颗粒尺寸250-500 _)与6.3 g HPC-SL、9.1 g喷雾干燥乳糖 (FlowLac ? 100)和0.045 g Aerosil共混。最后，添加并共混0.3 g硬脂酸镁。将最终共混 物压制成直径为8 mm且重量为225 mg的两面凸片剂。
[0183] 实施例9 该研究为单中心研究，与作为参考的市售制剂Fumaderm ?相比较，遵循开放标记、随 机、交叉设计以研究根据本发明的药物制剂的血浆浓度、药物动力学、安全性和耐受性。在 各治疗期，根据随机以240 mg (各含120 mg的2片片剂）的单口服剂量向20位健康的男性白 种人对象施用片剂。所述研究分成4个治疗期(第1、2、3和4治疗期），其由至少7天的间歇期 分隔开。
[0184] 在首次施用前至少21至2天，筛选合格的对象，包括:检查纳入/排除标准;人口数 据(包括年龄、身高、体重、体重指数(BMI)和种族来源）；身体检查;完整的病史；12-导联心 电图（ECG);生命体征(血压(BP)、脉搏率(PR)和体温(BT));临床实验室参数(血液学、20血 清生物化学和尿液分析）；伴随的疾病和药物记录。
[0185] 在每一个四个治疗期中，对象于第1天晚上来到研究地点并留在那里直至被抽取 24小时血样用于PK分析，并进行所有的安全性测量(=第2天早上）。
[0186] 对象禁食过夜。在第1天(根据随机)施用根据本发明的制剂中的一种(实施例2、4 或6)的单口服剂量(两片片剂的），或各含120 mg富马酸二甲酯（总剂量240 mg富马酸二甲 酯）的参照药物Fumaderm ?的两片肠溶衣片剂。与240 ml自来水一起向处于禁食状态的对 象施用。在各施用之间，保持至少7天的间歇间隔。
[0187] 进行以下评价/测量： 在给药之前和之后的预定时间进行血液采样，用于血浆浓度和PK参数的测定。
[0188] 在整个研究过程中详细记录不良事件。
[0189] 在给药前和之后的预定时间收集尿液。
[0190] 在最后一次施用(第4治疗期)后至少7天进行随访检查，包括:身体检查;生命体征 (BP、PR和BT);体重；12-导联ECG;临床实验室参数(血液学、血清生物化学和尿液分析）；伴 随的药物和不良事件的记录。
[0191] 实施例10 芯片的制备 使富马酸二甲酯通过500 μπι的手工筛进行筛分。
[0192] 将29.38的筛分的富马酸二甲酯、2.938的即(：-51^22.17 8的粒状乳糖 (Tablettose ? 100)、0.07 g的Aerosil ?以及0.49 g的硬脂酸镁共混10分钟。将共混物压 制成直径为8 mm且重量为225 mg的两凸面片剂。
[0193] 实施例11 芯片的制备 使富马酸二甲酯通过500 μπι的手工筛进行筛分。
[0194] 使用桶式掺混机以20 rpm将500 g的筛分的富马酸二甲酯、48 g的HPC-SL、447 g 的喷雾干燥乳糖(FlowLac ? 100)和1.2 g Aerosil ?共混15分钟。最后，添加4 g硬脂酸 镁，并以20 rpm再次将混合物共混10 min。将共混物压制成直径为8 mm且重量为250 mg的 两凸面片剂。
[0195] 肠溶包衣 通过以下步骤制备耐胃酸的包衣液:将247 g净化水加热至70°C_80°C，随后添加9 g柠 檬酸三乙酯、1.8 g单硬脂酸甘油酯（Cutina GMS V)和0.72 g Tween 80,并使用 UltraTurrax搅拌10分钟，以获得均质混合物。添加495 g净化水，并使用螺旋桨式搅拌器来 搅拌混合物，直至乳液达到室温。随后缓慢地将该乳液添加至200 g的Eudragit L30 D 55 分散体中。在多孔鼓式涂布机中将所得的耐胃酸包衣液直接喷雾到芯片上。喷雾到所述片 剂上的溶液的量为2.5%固体w/w，导致与芯片相比，包衣片剂的重量增加1.8%。
[0196] 实施例12 芯片的制备 使富马酸二甲酯通过500 μπι的手工筛进行筛分。
[0197] 使用桶式掺混机以20 rpm将500 g筛分的富马酸二甲酯、48 g的HPC-SL和447 g的 粒状乳糖(Tablettose? 100)和1.2 g Aerosil?共混15分钟。最后，添加4 g的硬脂酸镁， 并以20 rpm将混合物再次共混10 min。将共混物压制成直径为8 mm且重量为250 mg的两凸 面片剂。
[0198] 肠溶包衣 通过以下步骤制备耐胃酸的包衣液:将99 g净化水加热至70°C_80°C，随后添加10.1 g 柠檬酸三乙酯、2.0 g单硬脂酸甘油酯（Cutina GMS V)和0.8 g Tween 80,并使用 UltraTurrax搅拌10分钟，以获得均质混合物。添加198 g净化水，并使用螺旋桨式搅拌器来 搅拌混合物，直至乳液达到室温。随后缓慢地将该乳液添加至224 g的Eudragit L30 D 55 分散体中。在多孔鼓式涂布机中将所得的耐胃酸包衣液直接喷雾到芯片上。喷雾所述溶液 至芯片的重量增加为3%。
[0199] 实施例13a 芯片的制备 使富马酸二甲酯研磨通过1143 μπι和610 μπι筛。
[0200] 使用桶式掺混机以20 rpm将500 g筛分的富马酸二甲酯、48 g的HPC-SL和447 g的 粒状乳糖(Tablettose? 100)和1.2 g的Aerosil?共混15分钟。最后，添加4 g的硬脂酸 镁，并以20 rpm将混合物再次共混10 min。将共混物压制成直径为8 mm且重量为250 mg的 两凸面片剂。
[0201] 肠溶包衣 通过以下步骤制备耐胃酸的包衣液:将247 g净化水加热至70°C_80°C，随后添加9 g柠 檬酸三乙酯、1.8 g单硬脂酸甘油酯（Cutina GMS V)和0.72 g Tween 80,并使用 UltraTurrax搅拌10分钟，以获得均质混合物。添加495 g净化水，并使用螺旋桨式搅拌器来 搅拌混合物，直至乳液达到室温。随后缓慢地将该乳液添加至200 g的Eudragit L30 D 55 分散体中。在多孔鼓式涂布机中将所得的耐胃酸包衣液直接喷雾到芯片上。喷雾到所述片 剂上的固体的量为2.5%固体w/w，导致与芯片相比，包衣片剂的重量增加1.5%。
[0202] 实施例13b 如实施例13a中所述地进行芯片的制备。
[0203] 肠溶包衣 通过以下步骤制备耐胃酸的包衣液:将247 g净化水加热至70°C_80°C，随后添加9 g的 柠檬酸三乙酯、1.8 g的单硬脂酸甘油酯（Cutina GMS V)和0.72 g的Tween 80,并使用 UltraTurrax搅拌10分钟，以获得均质混合物。添加495 g的净化水，并使用螺旋桨式搅拌器 来搅拌混合物，直至乳液达到室温。随后缓慢地将该乳液添加至200 g的Eudragit L30 D 55分散体中。在多孔鼓式涂布机中将所得的耐胃酸包衣液直接喷雾到芯片上。喷雾到所述 片剂上的固体的量为3.5%固体w/w，导致与芯片相比，包衣片剂的重量增加2%。
[0204] 实施例14 芯片的制备 将2500 g富马酸二甲酯研磨通过1575 μπι和813 μπι筛。在第二次研磨步骤之前，添加6 g的Aerosil?。所获得的颗粒尺寸分布为约3% > 500μπι，约65% > 250μπι和约6%〈 100μπι。 平均颗粒尺寸为290μηι。
[0205] 用桶式掺混机以20 rpm使经研磨的材料另外与240 g的HPC-SL和2714 g的粒状乳 糖(Tablettose? 100)共混15分钟。最后，添加 20 g的硬脂酸镁并以20 rpm将混合物再次 共混10 min。将共混物压制成直径为8 mm且重量为275 mg的两凸面片剂。可如在实施例16a 或b中所述地对芯片进行肠溶包衣。
[0206] 实施例15 芯片的制备 将2500 g的富马酸二甲酯研磨通过1575 μπι和813 μπι筛。在第二次研磨步骤之前，添加 6 g的Aerosil?。所获得的颗粒尺寸分布为约3% > 500 μπι，约50% > 250μπι和约10%〈 100 μπι。平均颗粒尺寸为250μηι。
[0207] 用桶式掺混机以20 rpm使经研磨的材料另外与240 g的HPC-SL和2714 g