为至少 约75%，例如至少约80%，例如至少约85%，例如至少约90%，例如至少约95%，例如约100%。 [0094]在本文上下文中，术语"溶蚀性骨架"指下述骨架:其中API的释放不取决于本征扩 散过程，而是骨架溶蚀速率的结果。通过采取控制良好的方式剥去可溶蚀的骨架层，将获得 预定量的API，且API的释放取决于骨架的溶胀和溶出或溶蚀的速率，并取决于API的溶出速 率、溶解度和扩散速率。
[0095]在本发明的一个方面，速率控制剂是水溶性聚合物。如本文所使用的，术语"水溶 性聚合物"表示用于药物用途的常规聚合物，所述聚合物在水中具有大于10 mg/ml的溶解 度。合适的水溶性聚合物包括，但不限于，例如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维 素和羧甲基纤维素。根据优选的实施方案，水溶性聚合物是羟丙基纤维素。
[0096] 如本文所使用的，术语"水不溶性聚合物"表示用于药物用途的常规聚合物，所述 聚合物在水中具有不大于10 mg/ml的溶解度。
[0097] 在本发明的另一方面，所述溶蚀性骨架基本不含水不溶性聚合物。在又一方面，所 述溶蚀性骨架不含水不溶性聚合物。
[0098] 在本文上下文中，术语"基本不（含)"指少于约1%，例如少于约0.5%，例如少于约 0.3%，例如约0.0%的水平。
[0099] 在本发明的一个方面，所述速率控制剂是水溶性聚合物，且所述溶蚀性骨架基本 不含水不溶性聚合物。
[0100] 根据本发明优选的方面，所述速率控制剂是水溶性聚合物，且所述溶蚀性骨架不 含水不溶性聚合物。
[0101] 在本发明的一个实施方案中，所述速率控制剂是纤维素聚合物或纤维素衍生物或 它们的混合物。可提到的作为纤维素聚合物或纤维素衍生物或它们的混合物的非限制性实 例有羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素、羧甲基纤维素和它们的混合 物。
[0102] 根据本发明最优选的实施方案，所述速率控制剂是羟丙基纤维素。
[0103] 根据，例如，其分子量、醚化度、粘度等，存在许多不同等级的羟丙基纤维素。市售 的羟丙基纤维素的非限制性的示例性实施方案可例如，以商品名Klucel ? HPC-L、HPC-SL、 HPC-SSL、HPC-M、HPC-H等从5 Aqualon或Nippon Soda获得。在本发明的一个实施方案中，所 述速率控制剂为具有3.0 mPa. s-5.9 mPa. s粘度的羟丙基纤维素，如在含有2重量%的干HPC 的水溶液中在20°C下所测量地。在本发明的一个实施方案中，所述速率控制剂是HPC-SL。 [010 4] 根据本发明，所述速率控制剂以下述量存在：1重量%_50重量％，1重量%_40重量°/〇， 例如3重量%-35重量％，例如4重量% -15重量％，例如4重量%-10重量％，例如3重量%-15重量％， 例如3重量%_ 12重量％ ,例如3重量%_ 10重量％ ,例如3重量%_6重量％ ,例如3重量%_5.5重量%和 例如4重量%-6重量％。
[0105] 在一方面，本发明涉及包含溶蚀性骨架的药物制剂，所述溶蚀性骨架包含： i) 10重量%至80重量％，例如20重量%至70重量％，例如20重量%至60重量％，例如30重量％ 至60重量％，例如35重量%至60重量％，例如35重量%至55重量％，例如40重量%至55重量％，例如 40重量%至50重量％，例如44重量%至55重量％，例如42重量%至48重量％的作为活性物质的富 马酸二甲酯;和 i i) 1重量%至50重量％，例如1重量%至40重量％，例如3重量%至40重量％，例如3重量%至 20重量%的一种或更多种速率控制剂； 其中所述溶蚀性骨架的溶蚀允许所述活性物质的控释。
[0106] 速率控制剂的量根据以下因素变化:所使用的特定的速率控制剂、作为目标的释 放曲线、存在于芯片(core tab I et)中的任何赋形剂和添加剂的水平和性质等。
[0107] 根据本发明的一个优选的实施方案，所述药物组合物另外包含粘合剂。
[0108] 粘合剂的非限制性的实例包括水溶性的糖和糖醇，例如乳糖、蔗糖、葡萄糖、山梨 糖醇、甘露糖醇等。在一个特别优选的实施方案中，所述粘合剂是乳糖。取决于，即，所使用 的导致一系列颗粒尺寸、颗粒尺寸分布等的制造方法，乳糖以众多不同的等级进行市售。乳 糖的实例包括，但不限于无水乳糖、由α-乳糖-一水合物制备的乳糖、团聚乳糖、粒状的乳 糖、结晶乳糖、结晶的筛分乳糖、筛分乳糖（如PrismaLac ?，例如PrismaLac ? 40)、结晶的 研磨乳糖（如GranuLac ?，例如GranuLac ? 70、GranuLac? 140、GranuLac? 200、 GranuLac ? 230和GranuLac ? 400)、改良乳糖、团聚乳糖（如Tablettose ?，例如 Tablettose ? 70、Tablettose? 80和Tablettose ? 100)、改良乳糖、喷雾干燥的乳糖 (FlowLac ?，例如FlowLac ? 90和FlowLac ? 100。乳糖可以商品名PrismaLac ?、Capsulac ?，例如Capsulac ? 60、SacheLac ?、SpheroLac ?、Inhalac ?、GranuLac ?，例如GranuLac ? 70、GranuLac? 140、GranuLac? 200、GranuLac? 230和GranuLac ? 400、SorboLac ?、Tablettose?，例如Tablettose ? 70、Tablettose? 80和Tablettose ? 100、25 FlowLac ?，例如FlowLac ? 90和FlowLac ? 100获得自，例如Meggle Pharma。
[0109] 在一个方面，所述乳糖是团聚乳糖。在又一方面，所述乳糖是喷雾干燥的乳糖。在 另一方面，所述乳糖是研磨乳糖。
[0110] 在本发明的一个实施方案中，根据本发明的药物组合物的片芯包含： i) 40重量%至60重量%的作为活性物质的富马酸二甲酯;和 i i) 40重量%至60重量％、优选45重量%至55重量%的粘合剂，优选乳糖。 根据本发明的一个优选的实施方案，根据本发明的药物组合物的片芯包含： i) 35重量%至55重量%的作为活性物质的富马酸二甲酯； ii) 3重量%至12重量%的速率控制剂； iii) 40重量%至60重量%的粘合剂。
[0112] 甚至更优选的是其中本发明的药物组合物的片芯包含以下物质的实施方案： i) 40重量%至50重量%的作为活性物质的富马酸二甲酯； ii) 3重量%至12重量%的羟丙基纤维素，特别是3重量%至6重量％; iii) 45重量%至55重量％的乳糖。
[0113] 在本发明另一优选的实施方案中，根据本发明的药物组合物的片芯包含： i) 42重量%至48重量％的富马酸二甲酯； ii) 3重量%至10重量%的羟丙基纤维素，特别是3重量%至6重量％; iii) 45重量%-52重量%的乳糖。
[0114] 在一个实施方案中，根据本发明的组合物另外包含一种或更多种润滑剂。
[0115] 在一个优选的实施方案中，根据本发明的药物组合物另外包含一种或更多种润滑 剂和/或一种或更多种流动调节剂。
[0116] 更具体地，在本发明的一个实施方案中，根据本发明的药物组合物的片芯包含： i) 35重量%至55重量%的作为活性物质的富马酸二甲酯； ii) 3重量%至12重量%的速率控制剂，例如羟丙基纤维素； i i i) 40重量%至60重量%的粘合剂，例如乳糖； iv) 0.15重量%和0.7重量%的润滑剂，例如硬脂酸镁； 和任选地，0.05重量%-0.25重量%的流动调节剂，例如二氧化硅。
[0117] 在本发明的一个甚至更优选的实施方案中，根据本发明的药物组合物的片芯包 含： i) 40重量%至50重量%的作为活性物质的富马酸二甲酯； ii) 3重量%至12重量%的速率控制剂，例如羟丙基纤维素； i i i) 45重量%至55重量%的粘合剂，例如乳糖； iv) 0.15重量%-0.7重量%的润滑剂，例如硬脂酸镁； 和任选地，0.05重量%-0.25重量%的流动调节剂，例如二氧化硅。
[0118] 在本发明的一个甚至更优选的实施方案中，根据本发明的药物组合物的片芯包 含： i) 42重量%至48重量%的作为活性物质的富马酸二甲酯； ii) 3重量%至10重量%的速率控制剂，例如羟丙基纤维素； i i i) 45重量%至52重量%的粘合剂，例如乳糖； iv) 0.15重量%-0.7重量%的润滑剂，例如硬脂酸镁； 和任选地，0.05重量%-0.25重量%的流动调节剂，例如二氧化硅。
[0119] 在本发明的另一优选的实施方案中，根据本发明的药物组合物的片芯包含： i) 35重量%至55重量%的作为活性物质的富马酸二甲酯； ii) 3重量%至6重量%的速率控制剂，例如羟丙基纤维素； i i i) 40重量%-60重量%的粘合剂，例如乳糖； iV) 0.2重量%-0.5重量%的润滑剂，例如硬脂酸镁； V)和任选地，0.05重量%-0.2重量%的流动调节剂，例如二氧化硅。
[0120] 在本发明的另一甚至更优选的实施方案中，根据本发明的药物组合物的片芯包 含： i) 35重量%至55重量%的作为活性物质的富马酸二甲酯； ii) 3重量%至6重量%的速率控制剂，例如羟丙基纤维素； i i i) 45重量%至55重量%的粘合剂，例如乳糖； iV) 0.2重量%-0.5重量%的润滑剂，例如硬脂酸镁； V)和任选地，0.05重量%-0.2重量%的流动调节剂，例如二氧化硅。
[0121] 在本发明最优选的实施方案中，根据本发明的药物组合物的片芯包含： i) 35重量%至55重量%的作为活性物质的富马酸二甲酯； ii) 3重量%至5.5重量%的速率控制剂，例如羟丙基纤维素； i i i) 45重量%至52重量%的粘合剂，例如乳糖； iV) 0.2重量%-0.5重量%的润滑剂，例如硬脂酸镁； V)和任选地，0.05重量%-0.2重量%的流动调节剂，例如二氧化硅。
[0122] 根据本发明，任何本领域中常用的药学上可接受的润滑剂可用在本发明的药物组 合物中。硬脂酸镁可优选用作润滑剂。
[0123] 根据本发明，任何本领域中常用的药学上可接受的流动调节剂可用在本发明的药 物组合物中。二氧化硅可优选用作流动调节剂。
[0124] 在一个实施方案中，根据本发明的制剂可另外包含药学上可接受的赋形剂和添加 剂，其选自润滑剂、助流剂、崩解剂、流动调节剂、增溶剂、PH值控制剂、表面活性剂和乳化 剂。可调节此类赋形剂和添加剂的量以使所述药物组合物的性质不变质。
[0125] 在一个实施方案中，制造根据本发明的制剂，其中没有使用崩解剂，即，优选本发 明的药物组合物不含任何崩解剂。但是，允许小量的崩解剂，只要崩解剂的存在不引起溶蚀 性骨架片剂崩解。
[0126] 根据本发明，一种或更多种包衣中的至少一种是肠溶衣。
[0127] 肠溶衣材料可选自任何众多市售的30种包衣材料。其非限制性的实例包括 Eudragit ? E, L, S, L30 D_55、Kollicoat? 30D、乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙酸乙稀 邻苯二甲酸酯和邻苯二甲酸轻丙甲纤维素 (Hypromel lose Phthalate)。根据一个优选的实 施方案，用作用于制备必要的肠溶衣的包衣溶液的溶液包含Eudragit ? L30 D-55、柠檬酸 三乙酯、单硬脂酸甘油酯和聚山梨醇酯80。
[0128] 根据本发明，以片芯的1.5重量%至3.5重量％，例如片芯的2.0重量%至3.5重量％，例 如片芯的2重量%至3重量％的水平施加所述必要的肠溶衣。根据一个特别优选的实施方案， 包衣另外满足以下条件:其通常被施加至芯片的约2.0 mg/cm2至约3.5 mg/cm2,例如芯片的 约2.5 mg/cm2至约3.5 mg/cm2,例如芯片的约2.8 mg/cm2至约3.3 mg/cm2的水平。
[0129] 肠溶衣是防止或最小化药物在胃里释放，并允许在小肠中释放的建立完善的方 法。此类肠溶聚合物包衣基于PH依赖的溶解度的原理起作用:在胃的低pH条件下不可溶，但 是在具有在5-6范围内的pH的近端小肠的近中性pH环境下可溶。
[0130] 对于要求在小肠中吸收的药物，这仅保持开放窄的释放窗口，例如约6小时，例如 约5小时，例如约4小时，例如约3小时，其为介于肠溶衣的溶出和从制剂中的API的释放之间 的小时数。已发现通过施加相对薄的包衣，即相对于片芯的1.5重量%至3.5重量％的肠溶衣 的量，肠溶衣的快速溶出是可能的，同时令人惊讶地依然获得对抗胃的酸性环境所需的保 护，如例如由一包含在制剂中的富马酸酯的少于10%，例如少于5%，例如少于2%，例如约0%的 释放所示(当使其经受在2小时期间采用0.1 N盐酸作为溶出介质的体外溶出试验时）。
[0131] 在本发明的一个实施方案中，根据本发明的制剂包含肠溶衣，且富马酸二甲酯的 体内释放显示了比现有技术制剂Fumaderm ?更早发生的释放，例如在禁食条件下比 Fumaderm ?早至少20分钟、至少30分钟、至少40分钟、至少50分钟、至少60分钟、至少70分 钟、至少80分钟、至少90分钟、至少100分钟、至少110分钟或至少120分钟。
[0132] 在本发明的一个实施方案中，根据本发明的制剂包含肠溶衣，且富马酸二甲酯的 体内释放显示了在禁食条件下的15分钟至2小时的滞后时间，例如在禁食条件下至多120分 钟、至多110分钟、至多100分钟、至多90分钟、至多80分钟、至多70分钟、至多60分钟、至多50 分钟、至多40分钟、至多30分钟、至多20分钟或至多15分钟的滞后时间。
[0133] 根据本发明一个优选的实施方案，富马酸二甲酯的释放-当经受在试验的第一个2 小时期间采用0.1 N盐酸作为溶出介质，并随后采用0.05 M磷酸盐缓冲液pH 6.8作为溶出 介质的体外溶出试验时-如下： 在试验开始后的第