专利名称：一种稳定的苯醚甲环唑原药制备方法
技术领域：
本发明涉及一种农药领域，特别涉及“一种稳定的苯醚甲环唑原药制备方法”。其产品具有高效，广谱，低毒，低用量；内吸性极强，作用机理独特，主要抑制细胞麦角甾醇的生物合成，从而破坏细胞膜结构与功能，可用于防治果树、蔬菜、小麦、马铃薯、豆类、瓜类等作物的多种病害，尤其是对蔬菜和瓜果等多种真菌性病害具有良好的保护和治疗作用；不污染环境和农产品，是目前我国乃至世界各国治疗疮痂病、斑点落叶病等作物抗性病害的理想药剂。
背景技术：
农药等农用化学品对我国农业的稳定增产起着重要的作用，农药工业得到长足发展，已形成包括农药原药生产、制剂加工、农药中间体等较完整的工业体系，成为化学工业一个重要的支农化学品行业。我国现有主要农药原药生产企业约400家，可常年生产约260种原药，制剂1000多种，但在产品品种、质量、产品结构、剂型加工等方面，与发达国家仍有较大差距。2002年我国农药总产量82.2万吨(折100％有效成分，下同)，仅次于美国居世界第二位，其中杀菌剂约占农药总产量12％，但与国际农药市场杀菌剂19％的比例相比，差距明显。我国农药工业产品结构不合理，杀菌剂品种老化，有许多品种需要进口。因此，大力发展高效、低毒、安全的杀菌剂是我国农药工业的一项重要任务。近年来，随着我国农业结构的调整，种植结构发生了很大变化，水果和蔬菜等高附加值经济作物种植面积逐年增加，造成作物病害的发生增加，从而导致农药需求结构的变化，杀菌剂需求逐年增加。据统计，1998年我国杀菌剂产量为5.4万吨，2003年约7万吨。我国种植结构发生了改变，促进了我国杀菌剂的快速发展。以大棚草莓栽培为例，大棚草莓对白粉病等防治药剂的需求不断增加。同时，其它经济作物种植面积的增加也促进了杀菌剂市场的扩大。目前，全国蔬菜的种植面积约5800万亩，其中大棚蔬菜种植面积1800万亩，大田蔬菜种植面积4000万亩，而且一年栽培数熟。蔬菜如果按每年三熟制栽培，每熟制喷药三次防治抗性病害，每亩每次用苯醚甲环唑有效成分5克，市场占有率按10％计，国内蔬菜年需本产品约260吨(100％有效成分，下同)。全国果树栽培面积约13500万亩，其中苹果栽培面积4257万亩，柑桔栽培面积1963万亩，梨栽培面积1500万亩，桃栽培面积563万亩，葡萄栽培面积237万亩，其它果树栽培面积4980万亩。苹果、柑桔等防病每年喷药三次，每亩用苯醚甲环唑有效成分13克，市场占有率按10％计，国内果树年需本产品约540吨。此外，粮食作物对本产品也有数百吨的需求。目前本产品国内年需求量在1000吨以上。目前，我国苯醚甲环唑仅有瑞士先正达作物保护有限公司(以下简称瑞士公司)进行了原药与制剂的农药登记，先正达(苏州)作物保护有限公司进行了制剂的农药分装登记。目前，我国同类产品只有瑞士公司生产的苯醚甲环唑制剂销售，我国仅10％苯醚甲环唑水分散粒剂(商品名世高)年需求量就在200吨左右，尚未见有瑞士公司在我国销售苯醚甲环唑原药的报导。
近年来，全球农药销售额基本稳定在270～300亿美元左右，其中杀菌剂销售额约占20％。目前，日本、韩国、欧盟等世界发达国家和地区对蔬菜、水果、茶叶、粮食等农药残留均制定了标准，检测越来越严格，要求也越来越高。韩国对食品有202种化学农药进行了检测，一些发展中国家也已注重农药残留对人类健康造成危害，绿色食品正在世界各国兴起，农业可持续发展被提到首要位置，高效、低毒农药需求大幅增加。为了更好地满足人类生存的需要，目前国内外在加紧研究安全、高效、低残留的农药，以缓解和解决农药施用、病虫害抗药性及环境污染三者的恶性循环问题。新农药开发要求具有安全性高、低残留、高效、价廉、选择性高等特性，即具有高活性、高选择性、与环境相容性。高效、低毒农药的崛起，必将给传统农业防治带来一场革命。苯醚甲环唑为高效、低毒杀菌剂的优良品种，瑞士公司在国际上以商品名“Score”(世高)上市，是主要的农药上市品种之一，早在20世纪80年代，就已有很大的市场。此后瑞士人努力开拓国际市场，使之成为一种畅销全球的高效、广谱、低毒杀菌剂，在国际市场具有很强的竞争力。有关资料表明，近年来世界农药销售额年均增长约1％，杀菌剂年均增长率在2.2％左右。随着我国农业结构的进一步调整，以及环境保护和绿色食品的发展，苯醚甲环唑可取代同类老品种，成为一个大吨位品种，需求量将大幅度上升。专家分析，到2010年，本产品国内年需求量可达1500吨以上，国际市场需求也将有较大幅度增加，市场前景良好。
本发明的优点 (1)从工艺流程看，反应条件温和，操作简单，原料易得，成本低廉。
(2)减少了生产环节，溶剂可套用，无废、清洁化生产，减少了污染，降低了成本。
(3)研制开发了高性能的催化剂，在大大提高了单步反应收率和总收率的同时，也提高了产品质量，使得工艺顺畅，缩短周期且纯度高。
有效成分化学性质 苯醚甲环唑 英文通用名Difenoconazole 化学名称苯醚甲环唑 结构式
分子式C19H17Cl2N3O3， 分子量406.3 理化性质溶解度水中3.3×10-3，易溶于有机溶剂，乙醇330，丙酮610，甲苯490。稳定性在300℃以下稳定、在土壤中移动性小，缓慢降解。
发明内容
本发明的目的是提供一种稳定的苯醚甲环唑原药制备方法。
本发明的另一个目的是提供一种高效，广谱，低毒，低用量的三唑类杀菌剂优良品种(苯醚甲环唑原药)。该产品具有内吸性极强，作用机理独特，主要抑制细胞麦角甾醇的生物合成，从而破坏细胞膜结构与功能，可用于防治果树、蔬菜、小麦、马铃薯、豆类、瓜类等作物的多种病害，尤其是对蔬菜和瓜果等多种真菌性病害具有良好的保护和治疗作用，且不污染环境和农产品，是目前我国乃至世界各国治疗疮痂病、斑点落叶病等作物抗性病害的理想药剂。
本发明的苯醚甲环唑原药，有下述重量百分比的组分制成 苯醚甲环唑含量≥95％； 水分≤0.5％； 酸度≤0.5％； 丙酮不溶物≤0.5％。
本发明是通过下列步骤实现的 一、苯醚甲环唑原药的合成工艺 苯醚甲环唑的生产工艺过程主要包括缩酮合成、溴化缩酮合成和苯醚甲环唑合成三个工段。(1)首先将二芳醚、丙二醇、甲苯和崔化剂加入反应釜中在110℃反应5h，反应后物料经脱溶处理，得到缩酮，脱溶回收溶剂套用。收率95.5％。(2)将缩酮、溴素、氯仿和水加入反应釜中在60℃反应3h，反应后物料经分离、脱溶处理，得到溴化缩酮。分离工序废水进入废水处理系统处理，脱溶回收溶剂套用。收率95.2％。(3)将溴化缩酮、三唑钠、DMF加入苯醚甲环唑合成釜，在120℃反应4h反应后物料经脱溶、分离(加水、乙酸乙酯)、脱溶、干燥工序，得到苯醚甲环唑原药。脱溶所得溶剂套用，分离工序废水进入废水处理系统处理。收率94.0％。总收率85％。
1、二芳醚缩酮的合成 在带有搅拌、温度计和分水器的反应瓶中，加入二芳醚0.1mol，丙二醇0.12mol、CAT1克和甲苯200mL。加热回流反应5个小时。然后脱溶得到产品。
我们主要对配比、溶剂、反应时间进行了筛选。
(1)二芳醚与丙二醇的配比 从上可以看出二芳醚与丙二醇的配比为1.15时为最佳。
(2)溶剂的筛选 我们选择了苯、甲苯、二氯乙烷为溶剂，筛选结果如下表。
从结果可以看出，使用甲苯作溶效果最好。
(3)反应时间的筛选 所以反应时间5小时为最佳. 2、溴化缩酮的合成 在带有搅拌、回流管、滴液漏斗和导气管的反应瓶中，加入缩酮0.1mol和200mL氯仿，加热升温到回流状态，滴液漏斗中滴加50mL氯仿和0.105mol的液溴，滴加速度控制在溴素大部分被吸收，即反应液的颜色始终是为是淡黄色为准，时间大约为3小时。生成的溴化氢尾气，用碱液吸收。滴毕，回流反应4小时。冷却后，加入100mL水，然后转入分液漏斗中，分出水层，水层用20mL氯仿萃取二次，合并有机层，脱溶得到产品。
我们对反应物料的配比、反应时间、溶剂的用量进行了优化。
(1)缩酮与溴素的配比 从上可以看出溴素用量过低则转化不完全，过高则副反应增加收率均不理想，只有配比为1.05时为最佳。
(2)反应时间的筛选 从实验结果可以看出反应三个小时最佳，再增加时间也没有效果。
(3)溶剂的用量 由上表可知，溶剂以250+40的用量为最佳。
3、苯醚甲环唑的合成 在带有分水器和回流冷凝管、搅拌和温度计的反应瓶中加入0.11mol三唑钠盐，200mL的DMF。溴化缩酮0.1mol及2克复合催化剂，升温到120-125℃下保温4小时，然后冷却到室温，过滤，去除反应生成的钠盐。然后减压蒸馏回收DMF，加入100mL水和200mL乙酸乙酯，然后分出水层，水层用50mL乙酸乙酯萃取二次。合并有机层，脱溶得到产品。
我们主要对溶剂的选择、物料的配比、对CAT的选择进行了优化筛选。
(1)溶剂的筛择 我们选取了甲苯、丙酮、DMSO、DMF为溶剂，筛选结果如下表。
从上可以看出溶剂对反应的影响非常大，其中以DMF的效果最好。
(2)CAT的筛选 我们对CAT进行了大量的筛选，最终确定了CAT的种类为一种复合CAT。两个CAT按2∶3比例混合。使用CAT和不用CAT的实验数据如下表。
复合催化剂的使用不仅使收率和含量均大大提高，还使反应时间由原来的15小时缩短到4小时。
试验结果的分析图谱见附
图1、附图2、附图3、附图4。
(3)三氮唑钠盐与溴化缩酮的配比 当物料配比为1.1时，比较合理。
二、最佳的合成工艺 1、二芳醚缩酮的合成 在带有搅拌、温度计和分水器的反应瓶中，加入二芳醚0.1mol，丙二醇0.115mol，催化剂1克和甲苯200mL。加热回流同时脱水反应5小时。然后脱溶得到产品。
2、溴化缩酮的合成 在带有搅拌、回流管、滴液漏斗和导气管的反应瓶中，加入缩酮0.1mol和200mL氯仿，加热升温到回流状态，滴液漏斗中滴加50mL氯仿和0.105mol的液溴，滴加速度控制在溴素大部分被吸收，即反应液的颜色始终是为是淡黄色为准，时间大约为3小时。生成的溴化氢尾气，用碱液吸收。滴毕，回流反应3小时。冷却后，加入100mL水，然后转入分液漏斗中，分出水层，水层用20mL氯仿萃取二次，合并有机层，脱溶得到产品。
3、苯醚甲环唑的合成 在带有分水器和回流冷凝管、搅拌和温度计的反应瓶中加入0.11mol三唑钠盐，200mL的DMF。溴化缩酮0.1mol及少量复合催化剂，升温到120-125℃保温4小时，然后冷却到室温，过滤，去除反应生成的钠盐。然后减压蒸馏回收DMF，加入100mL水和200mL乙酸乙酯，然后分出水层，水层用50mL乙酸乙酯萃取二次。合并有机层，脱溶得到产品。
最佳工艺条件确定后，我们又连续进行了5批平行实验。平均总收率≥85％，平均含量≥95％。为中试及工业化生产提供了技术依据。
权利要求
1、一种稳定的苯醚甲环唑原药制备方法，其核心技术是苯醚甲环唑的生产工艺过程主要包括缩酮合成、溴化缩酮合成和苯醚甲环唑合成三个工段。
(1)首先将二芳醚、丙二醇、甲苯和崔化剂加入反应釜中在110℃反应5h，反应后物料经脱溶处理，得到缩酮，脱溶回收溶剂套用。收率95.5％。
(2)将缩酮、溴素、氯仿和水加入反应釜中在60℃反应3h，反应后物料经分离、脱溶处理，得到溴化缩酮。分离工序废水进入废水处理系统处理，脱溶回收溶剂套用。收率95.2％。
(3)将溴化缩酮、三唑钠、DMF加入苯醚甲环唑合成釜，在120℃反应4h反应后物料经脱溶、分离(加水、乙酸乙酯)、脱溶、干燥工序，得到苯醚甲环唑原药。脱溶所得溶剂套用，分离工序废水进入废水处理系统处理。收率94.0％。总收率85％。
2、根据权利要求1所述的苯醚甲环唑原药，其组成成分为苯醚甲环唑含量≥95％；水分≤0.5％；酸度≤0.5％；丙酮不溶物≤0.5％。
全文摘要
本发明公开了一种稳定的苯醚甲环唑原药制备方法。本发明的核心技术首先将二芳醚、丙二醇、甲苯和催化剂加入反应釜中在110℃反应5h，反应后物料经脱溶处理，得到缩酮，脱溶回收溶剂套用。收率95.5％；将缩酮、溴素、氯仿和水加入反应釜中在60℃反应3h，反应后物料经分离、脱溶处理，得到溴化缩酮。分离工序废水进入废水处理系统处理，脱溶回收溶剂套用。收率95.2％；将溴化缩酮、三唑钠、DMF加入苯醚甲环唑合成釜，在120℃反应4h反应后物料经脱溶、分离(加水、乙酸乙酯)、脱溶、干燥工序，得到苯醚甲环唑原药。脱溶所得溶剂套用，分离工序废水进入废水处理系统处理。收率94.0％。总收率85％。
文档编号A01P3/00GK101525332SQ20081010130
公开日2009年9月9日 申请日期2008年3月4日 优先权日2008年3月4日
发明者孟宪东, 吴家全, 英 杨, 徐万涛, 鹏 李, 李凤明, 韩润泽, 垦 陈 申请人:北京绿色农华植保科技有限责任公司