专利名称：新的噁二唑化合物的制作方法
新的噁二唑化合物相关申请的交叉参考本申请要求于2009年12月8日提交的第61/267，679号美国临时申请的优先权，所述临时申请的内容引入本文。
背景技术：
鞘氨醇-I-磷酸酯(SlP)为鞘磷脂生物合成途径的一部份且已知会影响多重生物过程。SlP被由鞘氨醇激酶(SKl及SK2)对鞘氨醇磷酰化而形成，且通过鞘氨醇裂解酶的裂解而降解而形成棕榈醛及磷酰乙醇胺或经由磷脂质磷酸酶的去磷酰化而降解。其在血清中以高水平存在(约500nM)且见于大部份组织中。其可于广泛种类细胞中反应于数种刺激而合成，其包含细胞素、生长因子及G蛋白质-偶联受体(GPCR)配体。可结合S1P(目前已 知为SlP受体S1P1-5)的GRCR经由百日咳毒素敏感性(Gi)途径以及百日咳毒素不敏感途径偶联而刺激各种过程。该SlP家族的个别受体同时为组织及反应特异者且因此作为治疗标靶倍感兴趣。SlP从细胞和组织引出许多反应。尤其，SlP已显示为对所有五种GPCR、SlPl (Edg-I)、SlP2(Edg-5)、SlP3(Edg-3)、SlP4(Edg-6)和 SlP5(Edg_8)的激动剂。SlP 在该SlP受体上的作用已连结至对细胞凋亡的抗性、细胞形态的改变、细胞迁移、生长、分化、细胞分裂、血管生成和经由淋巴细胞运输改变而调节免疫系统。因此，SlP受体为治疗例如肿瘤性疾病、自身免疫病症和移植中组织排斥的标靶。所述受体也与结构相关的溶胞磷磷脂酸(LPA)的三种溶胞磷脂质受体LPA1、LPA2和LPA3共有50-55%的氨基酸相同性。GPCR为优异的药物标靶，在多重疾病领域有数种上市药例子。GPCR为可结合细胞的细胞外表面上激素且可将信号传导通过细胞膜至细胞内部的细胞表面受体。该内部信号经由与G蛋白质相互作用而扩增且随后与各种第二信使途径相互作用。此传导途径显示于下游细胞反应中，其包含细胞骨架改变、细胞运动性、增生、细胞凋亡、蛋白质表达的分泌和调节等。SlP受体由于个别受体于不同组织中表达而为良好药物标靶且信号通过不同途径使该个别受体同时具有组织和反应特异性。SlP受体的组织特异性是希望的，因为对于一种受体发展出激动剂或拮抗剂选择性使得细胞对含该受体的组织的反应局部化，限制了不需要的副作用。该SlP受体的反应特异性也是重要的，因为其容许了开发能够引发或抑制某种细胞反应而不影响其它反应的激动剂或拮抗剂。例如，该SlP受体的反应特异性能够容许引发血小板凝集作用而不影响细胞形态学的SlP模拟物。刺激个别SlP受体的生理学牵涉由于部份缺乏受体类型选择性配体而大多是未知的。具有SlP受体的强效激动剂或拮抗剂活性的SlP类似物的分离和表征受到限制。例如，SlPl是广泛表达的，并且基因敲除由于大血管破裂而引起胚胎致死。使用得自SlPl基因敲除小鼠的淋巴细胞的过继细胞转移实验已显示SlPl缺乏的淋巴细胞隐退至次要淋巴器官。相反地，过度表达SlPl的T细胞优先区隔成血液隔室(compartment)而非次要淋巴器官。这些实验提供了证据，表明S IP I是涉及淋巴细胞归向(homing)和运输(trafficking)至次要淋巴隔室的主要鞘氨醇受体。目前，需要作为SlP受体家族的个别受体的激动剂或拮抗剂的新的、强效且选择性的药剂，以满足与该SlP受体家族的个别受体的激动作用或拮抗作用有关的未满足的药物需求。发明概沭本发明提供了作为G蛋白-偶联受体SlPl的激动剂的通式(I)、(la)、(II)、(III)、(IV)、(Iva)、(IVb)或(V)所示新化合物。所述化合物可减少循环和浸润的T-和B-淋巴细胞数目，获得有益的免疫抑制效果。所述化合物于SlP受体家族内也表现出活性。在第一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物
权利要求
1.式⑴化合物
2.权利要求I的化合物，其中R1任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代Br、C1、F、CF3、CN、氧代基、-c( = O)H、-N(R9)2、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C2-C6)链烯基、任选取代的(C2-C6)炔基、任选取代的氮杂二环[2. 2. I]庚基、任选取代的(C3-C6)环烧基、-C (R9)2-任选取代的(C3-C6)环烧基、-C (R9)2-任选取代的氮杂环丁烧基、-CR92-任选取代的哌啶基、-C(R9)2-任选取代的吡咯烷基、-C(R9)2-N(R9)2, -C(O)-任选取代的(C1-C6)烧基、-C(O)-NR9-(C1-C6)烧基、-C(O)-O-任选取代的(C1-C6)烧基、-C(R9)2-C(O)-O-任选取代的(C1-C6)烷基、-NR9-任选 取代的(C3-C6)环烷基、-NR9-任选取代的氮杂环丁烷基、-NR9-呋喃基、-NR9-任选取代的吡咯烷基、-NR9-C (O) -O-任选取代的(C1-C3)烷基、-NR9-任选取代的(C1-C6)烧基、-NR9-任选取代的(C3-C6)环烧基、-NR9-C (O)-氣杂环丁烷基、-NR9-C (O)-呋喃基、-NR9-C (O)-吡啶基、-NR9-C (O)-任选取代的吡咯烷基、-NR9-S (O) 2-任选取代的苯基、-O-任选取代的(C1-C6)烧基 、-O-氣化-(C2-C6)烧基、-O-任选取代的(C2-C6)链烯基、_0_任选取代的(C3-C6)环烧基、-0-1H-苯并[d] [I,·2,3]三唑基、-S (O)2-N(R9)2、-S (O)2-NR9-任选取代的(C1-C4)烷基、任选取代的氮杂环丁烷基、任选取代的哌啶基、任选取代的吡啶基、任选取代的吡咯烷基、任选取代的I，2，4 P恶二唑基、任选取代的吡咯烷基、任选取代的四唑基、
3.权利要求I的化合物，其中所述化合物是式(Ia)化合物
4.权利要求3的化合物，其中R1是任选取代的四氢苯并呋喃基、任选取代的呋喃基、任选取代的2，3-二氢异吲哚基、任选取代的异吲哚啉基、任选取代的咪唑基、任选取代的5，.6-二氢咪唑并[l，2_a]吡嗪基、任选取代的咪唑并[l，2_a]吡嗪基、任选取代的吲哚基、任选取代的异嘴唑基、任选取代的吡唑基、任选取代的吡啶基、任选取代的嘧啶基、任选取代的吡咯烷基、任选取代的1，2，3，4_四氢异喹啉基、任选取代的喹啉基、任选取代的3，4-二氢喹啉基、任选取代的3，4-二氢异喹啉基、任选取代的5，6，7，8-四氢咪唑并[l，2-a]吡嗪基、任选取代的吡咯基、任选取代的吡咯并[2，3-b]吡啶基、任选取代的喹啉基、任选取代的噻唑基或任选取代的噻吩基。
5.权利要求4的化合物，其中R1是任选取代的呋喃基、任选取代的咪唑基、任选取代的异X唑基、任选取代的吡唑基、任选取代的吡啶基、任选取代的嘧啶基、任选取代的吡咯烷基、任选取代的吡咯基、任选取代的噻唑基或任选取代的噻吩基。
6.权利要求I的化合物，其中R1是任选取代的苯基或任选取代的吲哚基。
7.权利要求I的化合物，其中 L是任选取代的(C1-C3)烧基； R1是-C (O) -NH-苯基、-NH-C (O)-呋喃基、-NH-S (O) 2-任选取代的苯基、任选取代的-O-(C1-C3)烧基、-S-(C1-C3)烧基、任选取代的节氧基、任选取代的(C3-C6)环烧基、任选取代的咪唑基、吗啉基、任选取代的萘基、任选取代的苯基、任选取代的苯氧基、任选取代的哌嗪基、任选取代的哌啶基、任选取代的吡啶基、任选取代的吡咯烷基或任选取代的噻吩基; R2 是 Cl ; R3是异丙基；并且 R6 是 H。
8.权利要求I的化合物，其中L是CH2,并且R1是任选取代的苯基或任选取代的(C3-C6)环烧基。
9.权利要求I的化合物，其中所述化合物是 .4-[3-(3-氯-4-异丙氧基-苯基)-[I，2，4]喁二唑-5-基]-3-甲基-吡啶； .3-[3_氯-4-(1-乙基-丙氧基)-苯基]-5-邻甲苯基-[1，2，4]咕二唑； .3- (3-氯-4-异丙氧基苯基)-5- (3-氯吡啶-4-基)-[I，2，4X二唑； .3-氯-4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-I，2，4-喝二唑-5-基)苄腈； I-(3-氯-4- (3- (3-氯-4-异丙氧基苯基)-I，2，4-喁二唑_5_基)苄基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-甲酸； .3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4_喵二唑_5_基)-IH-吲哚-I-基)丙酸叔丁酷； .4-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4_喁二唑-5-基)-IH-吲哚-I-基)丁酸叔丁酷； .3-(4- (3- (3-氯-4-异丙氧基苯基)-I，2，4- 恶二唑-5-基)-IH-吲哚-I-基)丙酸；(lR，3S)-3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4_喁二唑-5-基)苯基氨基)环戊烷甲酸；3-(4-(3-(3-氣-4-异丙氧基苯基)-1, 2,4-**恶_■卩坐-5-基)苯氧基)丙烧_1，2- _.醇； (R)-3-{3-氯-4-[3-(3-氯-4-异丙氧基-苯基)-[1，2，4]喝二唑_5_基]-苯氧基}-丙烧_1，2- 二醇； 3-{3-氯-4-[5-(5-氯-6-异丙氧基-吡啶-3-基)-[1，2，4]喵二唑-3-基]-苯氧基}_环丁烷甲酸； 3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-I，2，4-喝二唑-5-基)苯基氨基)丙基膦酸； 3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-l，2，4-喁二唑-5-基)亚苄基)环丁烷甲酸乙 酷； 3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4_喁二唑-5-基)苄基)环丁烷甲酸乙酯； 3- (4- (3- (3-氯-4-异丙氧基苯基)-I，2，4-喝二唑-5-基)苄基)环丁烷甲酸； 5-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-喁二唑-5-基)-I-甲基-IH-吡唑-3-胺； 3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-5-(1H-吲哚-5-基)-I，2，4- 二唑； I-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-I，2，4-喝二唑-5-基)苄基)吡咯烷-3-甲酸； 3-氨基-1-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4_喁二唑-5-基)苄基)吡咯烷-3-甲酸； (S)-I-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-I，2，4-喵二唑-5-基)苄基)吡咯烷-3-甲酸； (R)-I-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-I，2，4-喁二唑-5-基)苄基)吡咯烷-3-甲酸； (S)-l-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-l，2，4- A二唑-5-基)苄基)氮杂环丁烷-2-甲酸； 4-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-喁二唑_5_基)-IH-吲哚-I-基)丁酸； 3- (4- (3- (3-氯-4-异丙氧基苯基)-I，2，4-喝二唑-5-基)-IH-吲哚-I-基)_2_氟丙酸； 3- (4- (3- (3-氯-4-异丙氧基苯基)-I，2，4-喵二唑-5-基)-IH-吲哚-I-基)_2_甲基丙酸； 3- (4- (3- (3-氯-4-异丙氧基苯基)-I，2，4-喵二唑-5-基)-IH-吲哚-I-基)-2，2- 二甲基丙酸； 3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4_喁二唑-5-基)-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-I-基)丙酸； (IR，3S) -3- {4- [3- (5-氯-6-异丙氧基 _ 吡啶 _3_ 基)-[I，2，4]啤二唑-5-基]_3_ 甲基-苯基氨基}-环戊烷甲酸； 4-(4- (3- (3-氯-4-异丙氧基苯基)-I，2，4-喵二唑-5-基)苯基氨基)-3，3- 二甲基丁酸； 4-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-I，2，4-喁二唑-5-基)苯基氨基)丁酸； 1-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-I，2，4-喁二唑-5-基)苯基)吡咯烷_3_甲酸； 2-(I-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-I，2，4-喁二唑-5-基)苯基)吡咯烷_3_基)乙酸； (lR，3S)-3-(4-(3-(3-溴-4-异丙氧基苯基)-l，2，4-哺二唑-5-基)苯基氨基)环戊烷甲酸； (IR，3S)-3-(4-(3-(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苯基)-I，2，4-鳴二唑-5-基)苯基氨基)环戊烷甲酸； (IR，3S) -3- (4- (3- (5-氯-6-异丙氧基吡啶_3_基)-I，2，4-喷二唑_5_基)苯基氨基)环戊烷甲酸； (R)-I-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-I，2，4-嗔二唑-5-基)苯基)吡咯烷_3_胺，乙酸； (lR，2S)-2-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-l，2，4- 二唑-5-基)苯基氨基)环戊烷甲酸；(lS，2R)-2-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-l，2，4-喁二唑-5-基)苯基氨基)环己烷甲酸； (S)-I-(3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-I，2，4-喷二唑-5-基)苯基氨基)吡咯烷-I-基)乙酮； (lR，2R)-2-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-l，2，4-喝二唑-5-基)苯基氨基)环己烷甲酸； (lR，2S)-2-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-l，2，4-喁二唑-5-基)苯基氨基)环己烷甲酸； (lR，2S)-2-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-l，2，4-喁二唑-5-基)苯基氨基)环己烷甲酸； (lS，2R)-2-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-l，2，4-喁二唑-5-基)苯基氨基)环己烷甲酸； (lR，2R)-2-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-l，2，4-喁二唑-5-基)苯基氨基)环己烷甲酸； (lS，2S)-2-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-l，2，4-嚅二唑-5-基)苯基氨基)环己烷甲酸； (lS，2R)-2-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-l，2，4-哽二唑-5-基)苯基氨基)环戊烷甲酸； (lS，2S)-2-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-l，2，4-喁二唑-5-基)苯基氨基)环己烷甲酸； (S) -N- (4- (3- (3-氯-4-异丙氧基苯基)-I，2，4- 恶二唑-5-基)苯基)_1_ (甲基磺酰基)吡咯烷-3-胺； (S)-2-(3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-I，2，4-@恶二唑-5-基)苯基氨基)吡咯烷-I-基)乙酸； (IR，3S)-3-(2-溴-4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4- 恶二唑_5_基)苯基氨基)环戊烷甲酸； (IR，3S)-3-(2-溴-3-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-喷二唑_5_基)苯基氨基)环戊烷甲酸； (IR, 3S) -3- (5- (3- (3-氣-4-异丙氧基苯基)-1,2,4- 恶二唑-5-基)卩比唳_2_基氛基)环戊烷甲酸； (IR，3S) -3- (4- (3- (3-氯-4-异丙氧基苯基)-I，2，4-喝二唑_5_基)吡啶-2-基氨基)环戊烷甲酸； (3S)-3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噯二唑-5-基)苯基氨基)-I-甲基环戊烷甲酸； 2-((IR，3S)-3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-嘮二唑-5-基)苯基氨基)环戊基)乙酸； (15，35)-3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4_ ^二唑-5-基)苯基氨基)-1-甲基环戊烷甲酸；(lR，3S)-3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-l，2，4- ■二唑-5-基)苯基氨基)-1-甲基环戊烷甲酸； (3S) -3- (4- (3- (3-氯-4-异丙氧基苯基)-I，2，4- 4二唑-5-基)苯基氨基)-I-氟环戊烷甲酸； (lR，3S)-3-(4-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-l，2，4-喝二唑-3-基)苯基氨基)环戊烷甲酸； (3S) -3- (4- (3- (3-氯-4-异丙氧基苯基)-I，2，4-喁二唑_5_基)苯基氨基)-I-羟基环戊烷甲酸； (IR，3S) -3- (3-氯-4- (3- (3-氯-4-异丙氧基苯基)-I，2，4- ◎恶二唑_5_基)苯基氨基)环戊烷甲酸； (IR，3S) -3- (4- (3- (3-溴-4-异丙氧基苯基)-I，2，4- 二唑-5-基)-3-氯苯基氨基)环戊烷甲酸； (IR，3S)-3-(3-溴-4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-喷二唑_5_基)苯基氨基)环戊烷甲酸； (IR，3S)-3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4- 二唑-5-基)_2_(三氟甲基)苯基氨基)环戊烷甲酸； (R)-3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4_ 丄二唑-5-基)_1Η_ 吲哚-I-基)-2-甲基丙酸； (S)-3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-喁二 唑-5-基)_1Η_ 吲哚-I-基)-2-甲基丙酸； (lR，2S)-2-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-l，2，4-喝二唑-5-基)苯基氨基)环戊烷甲酸甲酯； (lS，2R)-2-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-l，2，4-喝二唑-5-基)苯基氨基)环戊烷甲酸甲酯； (lR，2R)-2-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-l，2，4-喁二唑-5-基)苯基氨基)环戊烷甲酸； (lS，2S)-2-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-l，2，4-喵二唑-5-基)苯基氨基)环戊烷甲酸； 3- (3-氯-4-异丙氧基苯基)-5- (I-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-1，2，4-喁二唑； (R)-3-(4-(3-(4-(四氢呋喃-3- 基氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，2，4_ 4 二唑-5-基)-IH-吲哚-I-基)丙酸； (IR，3S) -3-[4- (5-联苯-2-基-[I，2，4] 0二唑-3-基)-2-甲基-苯基氨基]-环戊烷甲酸； (IR，3S) -3-[4- (5-联苯-3-基-[I，2，4]喝二唑_3_基)-2-甲基-苯基氨基]-环戊烷甲酸； (IR，3S) -3-[4- (5-联苯-4-基-[I，2，4] 4二唑-3-基)-2-甲基-苯基氨基]-环戊烷甲酸； (IR，3S)-3-{4-[5-(4-环己基-苯基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-2-甲基-苯基氨基}_环戊烷甲酸； (IR，3S)-3-((4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-I，2，4-嚅二唑-5-基)苯基)(甲基)氨基)环戊烷甲酸； 3-(5-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4_哺二唑_5_基)-IH-吲哚-I-基)环戊烷甲酸甲酯； 3-(5-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4_喵二唑-5-基)_1Η_吲哚-I-基)环戊烷甲酸； (IR，3S) -3- (4- (3- (3-氯-4-异丙氧基苯基)-I，2，4- @恶二唑_5_基)-2-乙炔基苯基氨基)环戊烷甲酸； (IR，3S) -3- (5- (3- (3-氯-4-异丙氧基苯基)-I，2，4-上二唑-5-基)-IH-吲哚-I-基)环戊烷甲酸； (IS, 4R) -2- (4- (3- (3-氯-4-异丙氧基苯基)-I，2，4-嚅二唑-5-基)_3_甲氧基苯基)~2~氮杂二环[2. 2. I]庚烧-3-酮； (IR，3S) -3- (4- (3- (3-氯-4-异丙氧基苯基)-I，2，4- P'二唑-5-基)-3-甲氧基苯基氨基)环戊烷甲酸； (R)-3-(3-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-崎二唑_5_基)-2-甲基苯氧基)丙烷-1，2-二醇； N-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-I，2，4-喁二唑-5-基)苯基)异烟酰胺； N-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-I，2，4-喁二唑-5-基)苯基)异烟酰胺； (3S) -3- (4- (3- (3-氯-4-异丙氧基苯基)-I，2，4-喝二唑_5_基)苯基氨基)-I-羟基环戊烷甲酸； (lR，3S)-3-(4-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-l，2，4-嗝二唑-3-基)苯基氨基)环戊烷甲酸； I-氨基-3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-I，2，4-喁二唑-5-基)苯氧基)环戊烷甲酸；I-氨基-3-(3-氯-4-(5-(5-氯-6-异丙氧基吡啶-3-基)-I，2，4- A二唑-3-基)苯氧基)环戊烷甲酸； (IR，3S) -3- (4- (5- (3-氯-4-异丙氧基苯基)-I，2，4- @恶二唑_3_基)-3-甲基苯基氨基)环戊烷甲酸； (IS, 4R) -2- (4- (5- (5-氯-6-异丙氧基吡啶 _3_ 基)-I，2，4-鳴二唑 _3_ 基)-3-甲基苯基)~2~氮杂二环[2. 2. I]庚烧-3-酮； (IR，3S) -3- (4- (5- (5-氯-6-异丙氧基吡啶 _3_ 基)-I，2，4-喷二唑 _3_ 基)-3-甲基苯基氨基)环戊烷甲酸； 2-(5-(3-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-l，2，4-噃二唑-5-基)苯基)_2H_四唑-2-基)乙酸甲酯； 3-(3-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4_喁二唑-5-基)苯基)-1，2，4_唑-5 (2H)-酮； (IR, 3S) -3- (4- (3- (3-氣-4-异丙氧基苯基)-1,2,4- 1:5恶_■卩坐-5-基)-3-乙基苯基氣基)环戊烷甲酸； (IR, 3S) -3- (4- (3- (3-氣-4-异丙氧基苯基)-1,2,4- **恶二唑-5-基)-3-氛基苯基氛基)环戊烷甲酸； (2R，4R)-4-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-l，2，4-喁二唑-5-基)苯基氨基)吡咯烷-2-甲酸； 2-(4-(3-(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苯基)-I，2，4-喵二唑-5-基)苯基氨基)丙烷-I-醇； (R)-2-(4-(3-(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苯基)-1，2，4_喁二唑-5-基)苯氧基)丙酸； (R) -N-(2-轻基乙基)-2-(4-(3-(4-异丙氧基-3-(二氟甲基)苯基)-I, 2,4- v恶二唑-5-基)苯氧基)丙酰胺； (R)-2-(4-(3-(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苯基)-1，2，4_嘌二唑-5-基)苯氧基)丙醛； 3-{3-氯-4-[5-(5-氯-6-异丙氧基-吡啶-3-基)-[1，2，4]上二唑-3-基]-苯氧基}_环丁烷甲酸；或 (IR、3S)-3-(4-(5-(5-氯-6-异丙氧基吡啶_3_基)_1、2、4_喵二唑_3_基)苯基氨基)环戊烷甲酸。
10.式(II)化合物
11.权利要求10的化合物，其中R1任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代C1、F、CN、任选取代的(C1-C3)烷基、-CH2-任选取代的氮杂环丁烷基、-CH2-任选取代的吡咯烷基、-CH2NRc^-NH-任选取代的(C3-C6)环烷基、任选取代的哌啶基、\
12.权利要求11的化合物，其中所述化合物是 I-((4-(3-(4-(4-氟哌啶-I-基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，2，4_嚅二唑-5-基)苄基氨基)甲基)环丙烷甲酸； (R)-I-(4-(3-(4-(4-氟哌啶-I-基)-3-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-喁二唑 _5_ 基)苄基)吡咯烷-3-甲酸； (S)-I-(4- (3- (4- (4-氟哌啶-I-基)-3-(三氟甲基)苯基)-I，2，4-喝二唑-5-基)苄基)吡咯烷-3-甲酸； I-(4-(3-(4-(4-氟哌啶-I-基)-3-(三氟甲基)苯基)-I，2，4-喁二唑-5-基)苄基氨基)环丙烷甲酸； I-(4- {3- [4- (4-氟-哌啶-I-基)-3-三氟甲基-苯基]-[I，2，4]上二唑-5-基}-苄基氨基)_环丙烷甲酸； I-(4- {3- [4- (4-氟-哌啶-I-基)-3-三氟甲基-苯基]-[I，2，4] ^二唑-5-基}-苄基)_吡咯烷-3-甲酸; I-(4- {3- [4- (4-氟-哌啶-I-基)-3-三氟甲基-苯基]-[I，2，4]噃二唑-5-基}-苄基)-4-甲基-吡咯烷-3-甲酸；4-氟-哌啶-I-基)-3-三氟甲基-苯基]-[1，2，4] $二唑-5-基}-苄基氨基)-乙酸； [(S)-I-(4-{3-[4-(4-氟-哌啶-I-基)-3-三氟甲基-苯基]-[1，2，4] ^ 二唑-5-基}-苄基)-吡咯烷-2-基]-乙酸； [I-(4-{3-[4-(4-氟-哌啶-I-基)-3-三氟甲基-苯基]-[I，2，4]喝二唑_5_基}-苄基氨基)_环丙基]-甲醇； I-(4- {3- [4- (4-氟-哌啶-I-基)-3-三氟甲基-苯基]-[I，2，4]喵二唑-5-基}-苄基)-4，4-二甲基-吡咯烷-3-甲酸； 1-[(4-{3-[4-(4_氟-哌啶-I-基)-3-三氟甲基-苯基]-[1，2，4] 恶二唑_5_基}-苄基氨基)_甲基]-环丙醇； (IR，3S)-3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-工二唑-5-基)_3_(三氟甲基)苯基氨基)环戊烷甲酸； (IR，3S) -3- (4- (3- (3-氯-4-异丙氧基苯基)-I，2，4- 恶二唑_5_基)-3-甲基苯基氨基)环戊烷甲酸； (IR，3S) -3- (4- (3- (3-氯-4-异丙氧基苯基)-I，2，4-喷二唑_5_基)-2-甲基苯基氨基)环戊烷甲酸；4-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-I，2，4-喝二唑-5-基)苯基氨基)-2-甲基丁酸；2-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-I，2，4-喁二唑-5-基)苯基氨基)乙酸叔丁酯；3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-15恶二唑-5-基)苯基氨基)丙酸叔丁酯； 1-氨基-3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-l，2，4-』二唑-5-基)苯氧基)环戊烷甲酸； 3-{4- [3- (3-氯-4-异丙氧基-苯基)-[I，2，4]喏二唑_5_基]-苯氧基}-环丁烷甲酸； 2-(6-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4_哺二唑-5-基)_3，4_二氢喹啉-1(2H)-基)乙酸； 3-(6-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4_喵二唑-5-基)_3，4_二氢喹啉-1(2H)-基)丙酸； (E) -4- (3- (3- (3-氯-4-异丙氧基苯基)-I，2，4-喝二唑-5-基)-2-甲基苯氧基)丁 -2-烯酸；4-(3- (3- (3-氯-4-异丙氧基苯基)-I，2，4-嚅二唑-5-基)-2-甲基苯氧基)丁酸； 4-(3-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-I，2，4-鳴二唑-5-基)-4-甲基苯氧基)丁酸； (3-{4-[3-(3-氯-4-异丙氧基-苯基)-[1，2，4]喵二唑-5-基]-苯基氨基}-丙基)-膦酸二乙酯； (3-{4-[3-(3_氯-4-异丙氧基-苯基)-[1，2，4]哺二唑_5_基]-苄基氨基}-丙基)_膦酸； (lS，3R)-3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-l，2，4-嗝二唑-5-基)苯基氨基)环戊基膦酸； (lR，3R)-3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4_喁二唑-5-基)苯基氨基)环戊基膦酸； (IR，3R)-3-(2-溴-4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-喝二唑-5-基)苯基氨基)环戊基膦酸； (lR，3S)-3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4_喁二唑-5-基)苯基氨基)环戊基膦酸； (IR，3S)-3-(2-溴-4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-喷二唑-5-基)苯基氨基)环戊基膦酸； (lS，3S)-3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4_喁二唑-5-基)苯基氨基)环戊基膦酸；3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-I，2，4-嗝二唑-5-基)苄基)环丁烷甲酸；3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-I，2，4-喁二唑-5-基)苄基)环戊烷甲酸；1-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-喷二唑-5-基)苄基)氮杂环丁烷_3_甲酸； 2-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-I，2，4-喁二唑-5-基)苯基)丙烷_2_胺； 3-(2-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-I，2，4-喝二唑-5-基)苯基)丙烷_2_基氨基)丙酸甲酯； 3-(2-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-I，2，4-喷二唑-5-基)苯基)丙烷_2_基氨基)丙酸； 3- (3-氯-4-异丙氧基苯基)-5- (1H-吲哚-4-基)-I，2，4-喝二唑； (4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-I，2，4-喝二唑-5-基)苯基)甲胺； 3-(3-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-I，2，4-喝二唑-5-基)环戊基氨基)丙酸；4-(3- (3- (3-氯-4-异丙氧基苯基)-I，2，4-嗝二唑-5-基)环戊基氨基)丁酸； (S) _3_(4_(3_(3_氣_4_异丙氧基苯基)-I, 2,4_ p恶二唑_5_基)苯氧基)丙烧-1，2-二醇； 4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-I，2，4-喝二唑-5-基)苯磺酰胺； 3，3' - (4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-I，2，4-喝二唑-5-基)苯基磺酰基氮烷二基)二丙酸叔丁酯； 3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-I，2，4-喁二唑-5-基)苯基磺酰氨基)丙酸叔丁酯； 3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-I，2，4-喁二唑-5-基)苯基磺酰氨基)丙酸； 2，2' - (4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-I，2，4-喷二唑-5-基)苯基磺酰基氮烷二基)二乙酸； 2,2' -(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-I，2，4-喷二唑-5-基)苯基磺酰基氮烷二基)二乙酸叔丁酯； 2-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-I，2，4-喁二唑-5-基)苯基磺酰氨基)乙酸叔丁酯； 2-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-I，2，4-4二唑-5-基)苯基磺酰氨基)乙酸； 2-(5-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4_上二唑-5-基)_3，4_二氢异喹啉-2 (IH)-基)乙酸叔丁酯； 5-(3- (3-氯-4-异丙氧基苯基)-I，2，4-峄二唑-5-基)_3，4- 二氢异喹啉_2 (IH)-甲酸叔丁酯；3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-5- (1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)-1，2，4- 二喷唑； 2-(5-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4_喁二唑-5-基)_3，4_二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酸； 3-(5-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4_喁二唑-5-基)_3，4_二氢异喹啉-2 (IH)-基)丙酸叔丁酯； 3-(5-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4_嗝二唑-5-基)_3，4_ 二氢异喹啉-2(1H)-基)丙酸；2-[3-(3_ 氯-4-异丙氧基-苯基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-3-甲基 _5，6，7，8_ 四氢-咪唑并[l，2-a]吡嗪； 1-{2-[3-(3-氯-4-异丙氧基-苯基)-[1，2，4]喵二唑_5_ 基]-3-甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[l，2-a]吡嗪-7-基}-乙酮； {2-[3-(3-氯-4-异丙氧基-苯基)-[1，2，4]喁二唑-5-基]-3-甲基-5，6- 二氢-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基}-乙酸叔丁酯； {2-[3-(3-氯-4-异丙氧基-苯基)-[1，2，4]嘈二唑-5-基]-3-甲基-5,6- 二氢-8H-咪唑并[l，2-a]吡嗪-7-基}-乙酸； 3-[3-(3-氯-4-异丙氧基-苯基)-[I，2，4] 4二唑-5-基]-2-甲基-咪唑并[I, 2-a]吡嗪； 3- (3-氯-4-异丙氧基苯基)-5- (4- ((2，2- 二甲基-I，3- 二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)苯基)-1，2，4_哺二唑； 2-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-I，2，4-喁二唑-5-基)苯氧基)乙酸； I- (4- (3- (3-氰基-4-异丙氧基苯基)-I，2，4-喷二唑_5_基)苄基)氮杂环丁烷_3_甲酸； I- (4- (3- (3-氯-4-异丙氧基苯基)-I，2，4-喁二唑-5-基)苯基)环丙烷甲腈； I- (4- (3- (3-氯-4-异丙氧基苯基)-I，2，4-嚅二唑-5-基)苯基)环丙烷甲醛； 3-((I-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-I，2，4-喝二唑-5-基)苯基)环丙基)甲基氣基)丙酸； N- (4- (3- (3-氯-4-异丙氧基苯基)-I，2，4-喁二唑-5-基)苄基)-I- (2，2- 二甲基-I，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲胺； 3_(4_(3_(3_氣_4_异丙氧基苯基)-I, 2,4_恶二唑_5_基)节基氛基)丙烧_1，2_ 二醇； (Z)-3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-I，2，4-4二唑-5-基)苯基)丙烯酸甲酯；反式-2-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-4 二唑-5-基)苯基)环丙烷甲酸甲酯； 反式-2-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4_喝二唑-5-基)苯基)环丙烷甲酸； 5-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-I，2，4-呼二唑-5-基)异吲哚啉_2_甲酸叔丁酯； 3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-5-(异吲哚啉-5-基)-I，2，4- e恶二唑； 3-(5-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-I，2，4-喁二唑-5-基)异吲哚啉_2_基)丙酸甲酯； 3-(5-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-I，2，4-喝二唑-5-基)异吲哚啉_2_基)丙酸； (Z)-3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-I，2，4-喝二唑-5-基)苯基)丙烯酸甲酯； (Z)-3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-I，2，4-喷二唑-5-基)苯基)丙烯酸； 3-(3-氯-4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-l，2，4-喁二唑-5-基)苯基氨基)环丁烷甲酸； 3-(4- (3- (3-氯-4-异丙氧基苯基)-I，2，4-喵二唑-5-基)苯基氨基)环丁烷甲酸； I-(4-(3-(4-(4-氟哌啶-I-基)-3-(三氟甲基)苯基)-I，2，4-^二唑-5-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸； 5-((4-(3-(4-(4-氟哌啶-I-基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，2，4_喵二唑-5-基)苄基氨基)甲基)异喝唑-3-醇； 2-((4-(3-(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苯基)-1，2，4_喁二唑-5-基)苯氧基)甲基)吗啉； (IR，3S)-3-(4-(3-(4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，2，4_二唑-5-基)苯基氨基)环戊烷甲酸； (IR，3S)-3-(4-(3-(4-(4-氟哌啶-I-基)-3-(三氟甲基)苯基)-1,2,4- ^ 二唑-5-基)苯基氨基)环戊烷甲酸； (IR，3S)-3-(4-(3-(4-(4,4-二氟哌啶-I-基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，2，4_ 上二 唑-5-基)苯基氨基)环戊烷甲酸； (1S,3S)-3-(4-(3-(4-(4-氟哌啶-I-基)-3-(三氟甲基)苯基)-1,2,4- ^ 二唑-5-基)苯基氨基)环戊烷甲酸； (IR，3R)-3-(4-(3-(4-(4-氟哌啶-I-基)-3-(三氟甲基)苯基)-1,2,4- χ 二唑-5-基)苯基氨基)环戊烷甲酸； (1S,3R)-3-(4-(5-(3-氰基-4-(4-氟哌啶-I-基)苯基)_1，2，4_ 喁二唑-3-基)-2-(三氟甲基)苯基氨基)环戊烷甲酸； (15，3幻-3-(4-(5-(3-氰基-4-(4-氟哌啶-1-基)苯基)-I，2，4-喁二唑-3-基)苯基氨基)环戊烷甲酸；5-[3- (4-氟-苯基)-[I，2，4]喁二唑-5-基]-2- (4-氟-哌啶-I-基)-苄腈； 5-[3-(4_氟-3-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]喁二唑-5-基]-2-(4-氟-哌啶-I-基)-苄腈； (IR，3S) -3-[4- (5-联苯-2-基-[I，2，4] 恶二唑-3-基)-2-甲基-苯基氨基]-环戊烷甲酸； (IR，3S) -3-[4- (5-联苯-3-基-[I，2，4] ◎恶二唑_3_基)-2-甲基-苯基氨基]-环戊烷甲酸； (IR，3S)-3-{4-[5-(4-环己基-苯基)-[1，2，4]丄二唑-3-基]-2-甲基-苯基氨基}_环戊烷甲酸；或 (IR，3S)-3-(4-(5-(4-异丁基苯基)-I，2，4-P恶二唑-3-基)苯基氨基)环戊烷甲酸。
13.式(III)化合物
14.式(IV)化合物
15.权利要求14的化合物，其中 R1是任选取代的苯基、任选取代的四氢苯并呋喃基、任选取代的呋喃基、任选取代的2，3-二氢异吲哚基、任选取代的异吲哚啉基、任选取代的咪唑基、任选取代的5，6- 二氢咪唑并[l，2_a]吡嗪基、任选取代的咪唑并[l，2_a]吡嗪基、任选取代的吲哚基、任选取代的异唑基、任选取代的吡唑基、任选取代的吡啶基、任选取代的嘧啶基、任选取代的吡咯烷基、任选取代的1，2，3，4_四氢异喹啉基、任选取代的喹啉基、任选取代的3，4-二氢喹啉基、任选取代的3，4-二氢异喹啉基、任选取代的5，6，7，8-四氢咪唑并[l，2-a]吡嗪基、任选取代的吡咯基、任选取代的吡咯并[2，3-b]吡啶基、任选取代的喹啉基、任选取代的噻唑基、任选取代的噻吩基、任选取代的-(C1-C6)烧基-O-(C1-C3)烧基、任选取代的_(C1-C6)烧基-O-(C1-C6)烧基-O-(C1-C3)烧基、任选取代的_(C1-C6)烧基-O-苯基、未取代的(C2-C5)烷基、取代的(C1-C6)烷基、-C0R11、任选取代的-O-(C1-C3)烷基、-N(R7) (R8)、-N(R7)SO2-R11或任选取代的(C3-C6)环烷基； R2和R6可相同或不同，并且独立地为H、_(C「C4)烷基、-O-(C1-C3)烷基、-CF3、-CN、Cl或F。
16.权利要求15的化合物，其中 L 是键、-CH2CH2-或-CHR5 ； Y是-O-、-NR7-或-C (R7) (R7，)-; R1是任选取代的苯基、任选取代的呋喃基、任选取代的异吲哚啉基、任选取代的咪唑基、任选取代的咪唑并[l，2_a]吡嗪基、任选取代的吲哚基、任选取代的异P恶唑基、任选取代的吡唑基、任选取代的吡啶基、任选取代的嘧啶基、任选取代的吡咯烷基、任选取代的喹啉基、任选取代的吡咯基、任选取代的吡咯并[2，3-b]吡啶基、任选取代的喹啉基、任选取代的噻唑基、任选取代的噻吩基、任选取代的-(C1-C6)烷基-O-(C1-C3)烷基、任选取代的-(C1-C6)烷基-O-苯基、未取代的(C2-C5)烷基、取代的(C1-C6)烷基、-C0R11、任选取代的-O-(C1-C3)烷基、-N(R7) (R8)、-N(R7) SO2-R11 或任选取代的(C3-C6)环烷基； R2和R6可相同或不同，并且独立地为H、_(C「C4)烷基、-O-(C1-C3)烷基、-CF3、-CN、Cl或F ； R3是任选取代的苯基、任选取代的哌啶基、任选取代的呋喃基、任选取代的嘧啶基、任选取代的吡啶基、任选取代的(C3-C6)环烷基、-(CH2)n-R11, -CO-OR11, -CO-R11, -CON(Rt)(Rn)、-N(R7) (Rn)、-SOR11、-SO2R11和任选取代的直链或支链(C1-C8)烷基链。
17.权利要求16的化合物，其中R1是任选取代的苯基、任选取代的呋喃基、任选取代的吲哚基、任选取代的异I唑基、任选取代的吡唑基、任选取代的吡啶基、任选取代的嘧啶基、任选取代的吡咯基、未取代的(C2-C5)烷基、取代的(C1-C6)烷基、-COR11、-N(R7) (R8)、任选取代的-O-(C1-C3)烧基、或任选取代的(C3-C6)环烧基； R2和R6可相同或不同，并且独立地为Hc(C1-C4)烷基、-CF3、Cl或F ; R3是任选取代的苯基、任选取代的哌啶基任选取代的嘧啶基、任选取代的吡啶基、任选取代的(C3-C6)环烷基、-(CH2)n-R'任选取代的直链或支链(C1-C8)烷基链或
18.权利要求17的化合物，其中R1任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代81*、(1、？、0&、0队氧代基、-((=O)H、-N(R9)2、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C2-C6)链烯基、任选取代的(C2-C6)炔基、任选取代的氮杂二环[2. 2. I]庚基、任选取代的(C3-C6)环烧基、-C (R9)2-任选取代的(C3-C6)环烧基、-C (R9)2-任选取代的氮杂环丁烧基、-CR92-任选取代的哌啶基、-C (R9) 2-任选取代的吡咯烷基、-C (R9) 2-N(R9) 2、-C (O)-任选取代的(C1-C6)烧基、-C(O)-NR9-(C1-C6)烧基、-C(O)-O-任选取代的(C1-C6)烧基、-C(R9)2-C(O)-O-任选取代的(C1-C6)烷基、-NR9-任选取代的(C3-C6)环烷基、-NR9-任选取代的氮杂环丁烷基、-NR9-呋喃基、-NR9-任选取代的吡咯烷基、-NR9-C (O) -O-任选取代的(C1-C3)烷基、-NR9-任选取代的(C1-C6)烧基、-NR9-任选取代的(C3-C6)环烧基、-NR9-C (O)-氣杂环丁烷基、-NR9-C (O)-呋喃基、-NR9-C (O)-吡啶基、-NR9-C (O)-任选取代的吡咯烷基、-NR9-S (O) 2-任选取代的苯基、-O-任选取代的(C1-C6)烧基、-O-氣化-(C2-C6)烧基、-O-任选取代的(C2-C6)链烯基、_0_任选取代的(C3-C6)环烧基、-0-1H-苯并[d] [I,.2,3]三唑基、-S (O)2-N(R9)2、-S (O)2-NR9-任选取代的(C1-C4)烷基、任选取代的氮杂环丁烷基、任选取代的哌啶基、任选取代的吡啶基、任选取代的吡咯烷基、任选取代的I，2，4-喷二唑基、任选取代的吡咯烷基、任选取代的四唑基、
19.权利要求18的化合物，其中每个取代基或任选的取代基独立地为一个或多个Rki基团，其中Rki是任选取代的烷基、链烯基、任选取代的烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烧氧基擬基、烧氧基擬基杂环烧氧基、烧基、烧基氣基、烧基擬基、烧基酷、烧基_0_C (O)-、烧基_杂环基、烧基_环烧基、烧基_臆、烧基横酸基、块基、酸氣基、任选取代的氣基、氣基烧基、氨基烷氧基、氨基羰基、任选取代的氮杂二环[2. 2. I]庚基、甲腈、羰基烷氧基、甲酰氨基、CF3、CN、-C (O) OH、-C (O) H、-C (O) -C (CH3) 3、-OH、-C (O) O-烷基、-C (O) O-任选取代的环烷基、-C(O)O-杂环基、-C(O)-烧基、-C(O)-任选取代的环烧基、-C(O)-杂环基、CN、任选取代的环烷基、二烷基氨基、二烷基氨基烷氧基、二烷基氨基羰基烷氧基、二烷基氨基羰基、二烷基氨基磺酰基、-C(O)-ORa、齒素、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基氧基、羟基、羟基烷基、硝基、氧代基、任选取代的苯基、-SO2CH3、-SO2CF3、磺酰基、四唑基、噻吩基烷氧基、三氟甲基羰基氨基、三氟甲基磺酰氨基、杂环基烷氧基、杂环基-S(O)p、任选取代的环烷基-S(O)p、任选取代的烷基-S-、任选取代的杂环基-S、杂环烷基、环烷基烧基、杂环硫基、环烧基硫基、N-烧基氣基和N, N- _■烧基氣基，其中Ra是任选取代的烧基、任选取代的杂环烷基、或任选取代的杂环基，并且P是I或2。
20.权利要求19的化合物，其中-Y-R3是
21.权利要求20的化合物，其中所述化合物是3-{3-氯-4-[5-(5-氯-6-异丙氧基_吡啶-3-基)-[1，2，4]喵二唑_3_基]-苯氧 基}_环丁烷甲酸；(1R，3S) -3- (4- (5- (5-氯-6-异丙氧基吡啶_3_基)-1，2，4-喷二唑_3_基)苯基氨 基)环戊烷甲酸；(1S，4R) -2- (3- (3- (5-氯-6-异丙氧基吡啶 _3_ 基)-1，2，4-喷二唑-5-基)-2-甲基 苯基)~2~氮杂二环[2. 2. 1]庚烧-3-酮；(1R，3S) -3- (4- (3- (5-氯-6-异丙氧基吡啶 _3_ 基)-1，2，4- 恶二唑 _5_ 基)-2-甲基 苯基氨基)环戊烷甲酸；(1R，3S) -3- (4- (3- (5-氯-6-异丙氧基吡啶 _3_ 基)-1，2，4-喁二唑-5-基)-3-(三 氟甲基)苯基氨基)环戊烷甲酸；1-氨基-3-(3-氯-4-(5-(5-氯-6-异丙氧基吡啶-3-基)-1，2，4- ^二唑-3-基)苯 氧基)环戊烷甲酸；3-{3-氯-4-[5-(5-氯-6-异丙氧基-吡啶-3-基)-[1，2，4]<二唑-3-基]-苯氧 基}_环丁烷甲酸；4-{3-氯-4-[5-(5-氯-6-异丙氧基_吡啶-3-基)-[1，2，4]喵二唑-3-基]-苯氧 基}_环己烷甲酸；3-{3-氯-4-[3-(5-氯-6-异丙氧基_吡啶-3-基)-[1，2，4]喝二唑_5_基]-苯氧 基}_环丁烷甲酸；3-{3-氯-4-[3-(5-氯-6-异丙氧基-吡啶-3-基)-[1，2，4] A二唑-5-基]-苯氧基}-环丁烷甲酸； 3-{3-氯-4-[5-(5-氯-6-异丙氧基-吡啶-3-基)-[1，2，4]喁二唑_3_基]-苯氧基}_环己烷甲酸； 4-{3-氯-4-[5-(5-氯-6-异丙氧基-吡啶-3-基)-[1，2，4]喝二唑_3_基]-苯氧基}_环己烷甲酸； 顺式-3- {3-氯-4- [5- (5-氯-6-异丙氧基-吡啶-3-基)-[I，2，4] $二唑-3-基]-苯氧基}_环戊烷甲酸； 反式-3-{3-氯-4-[5-(5-氯-6-异丙氧基-吡啶-3-基)-[1，2，4]嗶二唑-3-基]-苯氧基}_环戊烷甲酸； 或 (IR，3S)-3-(4-(5-(5-溴-6-异丙氧基吡啶_3_基)_1，2，4_喷二唑_3_基)苯基氨基)环戊烷甲酸。
22.式(V)化合物
23.权利要求22的化合物，其中所述化合物是 (IR，3S)-3-(4-(3-(4-苯基-5-(三氟甲基)噻吩-2-基)-I，2，4-嘹二唑-5-基)苯基氨基)环戊烷甲酸；或 (S)-3-{4-[3-((laS, 5aR)-1, 1, 2-二甲基-I, la, 5, 5a_ 四氧-3-硫杂环丙稀并[a]并环戊二烯-4-基)-[I，2，4] 4二唑-5-基]-苯基氨基}-环戊烷甲酸。
24.药物组合物，所述组合物包含根据权利要求I或14的化合物或其可药用盐、溶剂化物、水合物、代谢物、前药、对映体或立体异构体和可药用稀释剂或载体。
25.权利要求I或14的化合物或其可药用盐、溶剂化物、水合物、代谢物、前药或立体异构体在制备用于治疗免疫病症的药物中的应用。
26.权利要求25的应用，其中所述免疫病症是活动型慢性肝炎、阿迪森病、强直性脊椎炎、抗-磷脂质综合征、哮喘、特应性过敏、自身免疫萎缩性胃炎、自身免疫性胃酸缺乏症、腹腔疾病、局限性回肠炎、库欣综合征、皮肌炎、古德帕斯策综合征、格雷夫斯病、桥本氏甲状腺炎、特发性肾上腺萎缩、特发性血小板减少症、青少年类风湿性关节炎、兰伯特-依顿综合征、狼疮样肝炎、狼疮、混合性结缔组织疾病、多发性硬化、天疱疮、寻常型天疱疮、恶性贫血、水晶体原性葡萄膜炎、结节性多动脉炎、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆道炎、牛皮癣、雷诺氏综合征、雷特氏综合征、复发性多软骨炎、斯密特氏综合征、修格兰氏综合征、交感性眼炎、高安氏动脉炎、颞动脉炎、甲状腺毒症、类风湿性关节炎、B型胰岛素抗性、溃疡性结肠炎或伟格纳氏肉芽肿。
27.权利要求I或14的化合物或其可药用盐、溶剂化物、水合物、代谢物、前药、对映体或立体异构体在制备用于治疗中枢神经系统病症的药物中的应用。
28.权利要求I或14的化合物或其可药用盐、溶剂化物、水合物、代谢物、前药、对映体或立体异构体在制备用于治疗多发性硬化的药物中的应用。
29.权利要求I或14的化合物或其可药用盐、溶剂化物、水合物、代谢物、前药、对映体或立体异构体在制备用于治疗类风湿性关节炎的药物中的应用。
30.药物组合物，所述组合物包含一种或多种式(I)、(la)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物或其可药用盐、溶剂化物、水合物、代谢物、前药或立体异构体以及可药用稀释剂或载体。在优选方面，本发明提供了药物组合物，其中所述化合物是以治疗有效量存在。
31.包装的药物，其包括一种或多种式(I)、(la)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物或其可药用盐、溶剂化物、水合物、代谢物、前药或立体异构体和使用说明书。在一个实施方案中，本发明提供了包装的药物，其中所述化合物是以治疗有效量存在。在另一个实施方案中，本发明提供了包装的药物，其中所述化合物是以预防有效量存在。
全文摘要
本发明公开了新的噁二唑化合物，包含所述化合物的药物组合物，以及所述化合物或组合物作为S1P家族的G蛋白质-偶联受体的激动剂或拮抗剂用于治疗与S1P家族受体活性的调控有关的疾病，尤其是通过提供有利免疫抑制效果来治疗所述疾病的用途。
文档编号A01N43/82GK102762102SQ201080063380
公开日2012年10月31日 申请日期2010年8月24日 优先权日2009年12月8日
发明者E.C.布赖恩林格, K.P.库萨克, K.R.沃勒, R.H.斯托菲尔, S.R.菲克斯-斯滕策尔 申请人:雅培制药有限公司