用于改善认知功能的方法和组合物的制作方法

用于改善认知功能的方法和组合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及用于治疗伴认知缺损的中枢神经系统(CNS)障碍的方法和组合物。具体地，涉及单独的或与丙戊酸组合的突触小泡糖蛋白2A(SV2A)抑制剂在治疗受试者中伴认知缺损的中枢神经系统障碍(CNS)中的用途，所述受试者是有需要的或处于患有所述障碍的风险中，包括但不限于，患有与年龄有关的认知缺损、轻度认知缺损(MCI)、遗忘型MCI(aMCI)、与年龄相关的记忆缺损(AAMI)、与年龄相关的认知减退(ARCD)、痴呆、阿尔茨海默病(AD)、有前驱症状的AD、创伤后应激障碍(PTSD)、精神分裂症、肌萎缩性侧索硬化以及与癌症治疗相关的认知缺损或处于患有前述疾病风险中的受试者。
【专利说明】用于改善认知功能的方法和组合物
[0001]相关申请
[0002]本申请要求享有来自美国临时专利申请61/441,251 (提交于2011年2月9日)的优先权和权益，其内容和公开内容通过引用完整地并入本文。
【技术领域】
[0003]本发明涉及用于治疗伴认知缺损的中枢神经系统(CNS)障碍的方法和组合物。具体地，涉及单独的或与丙戊酸组合的突触小泡糖蛋白2A(SV2A)抑制剂在治疗受试者中伴认知缺损的中枢神经系统障碍(CNS)中的用途，所述受试者是有需要的或处于患有所述障碍的风险中，包括但不限于，患有与年龄有关的认知缺损、轻度认知缺损(MCI)、遗忘型MCI (aMCI)、与年龄相关的记忆缺损(AAMI)、与年龄相关的认知减退(ARCD)、痴呆、阿尔茨海默病(AD)、有前驱症状的AD、创伤后应激障碍(PTSD)、精神分裂症、肌萎缩性侧索硬化以及与癌症治疗相关的认知缺损或处于患有前述疾病风险中的受试者。
【背景技术】
[0004]作为衰老的正常后果或作为中枢神经系统(CNS)疾病的后果，认知能力可能减退。
[0005]大部分中老年人经历了超过在正常衰老中典型的认知能力的减退。认知功能的这类与年龄相关的丧失临床表征为进行性的记忆、认知、推理和判断的丧失。轻度认知缺损(MCI)、与年龄相关的记忆缺损(AAMI)、与年龄相关的认知减退(ARCD)或类似的临床分组是与这类与年龄相关的认知功能丧失相关的病症之一。根据某些估计，仅美国就有多于
I,600万人患有AAMI (Barker等人，1995)，而MCI估计会影响到美国550-700万65岁以上的人(Plassman 等人，2008)。
[0006]例如痴呆、阿尔茨海默病(AD)、有前驱症状的AD、创伤后应激障碍(PTSD)、精神分裂症、肌萎缩性侧索硬化(ALS)和与癌症治疗相关的认知缺损的其它中枢神经系统(CNS)障碍也与认知缺损相关。
[0007]因此，存在对有效治疗伴认知缺损的中枢神经系统(CNS)障碍和改善诊断为患有与年龄有关的认知缺损、MC1、遗忘型此1、4410、41^1)、痴呆、40、有前驱症状的40、？了50、精神分裂症、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、与癌症治疗相关的认知缺损和伴认知缺损的类似中枢神经系统(CNS)障碍或处于它们发展的风险中的患者的认知功能的需要。

【发明内容】

[0008]依照本发明的第一个方面，提供了用于在患有伴认知缺损的中枢神经系统(CNS)障碍或处于患有其风险中的受试者中治疗或改善认知功能、延迟或减缓认知缺损的发展、或降低认知功能减退的速度的方法，该方法包括将治疗有效量的SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型施用于所述受试者的步骤。在本发明的这个方面的某些实施方案中，本发明的方法在所述受试者中改善或治疗认知功能。在本发明这个方面的某些实施方案中，本发明的方法在所述受试者中延迟或减缓认知缺损的发展。在本发明这个方面的某些实施方案中，本发明的方法在所述受试者中降低认知功能减退的速度。在本发明这个方面的某些实施方案中，本发明的方法预防或减缓在所述受试者中伴认知缺损的CNS障碍的发展。在本发明这个方面的其它实施方案中，本发明的方法减轻、改善或减缓在所述受试者中与伴认知缺损的CNS障碍相关的一个或多个症状的发展。
[0009]在本发明这个方面的某些实施方案中，伴认知缺损的CNS障碍是与年龄有关的认知缺损，例如轻度认知缺损(MCI)、与年龄相关记忆缺损(AAMI)、与年龄相关的认知减退(ARCD)。在本发明这个方面的一个实施方案中，所述MCI是遗忘型MCI。在本发明的某些实施方案中，伴认知缺损的CNS障碍是痴呆、阿尔茨海默病(AD)、有前驱症状的AD、创伤后应激障碍(PTSD)、精神分裂症、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、或与癌症治疗相关的认知缺损。在本发明这个方面的一个实施方案中，患有CNS障碍或这类认知缺损的受试者是人患者。
[0010]适用于本发明这个方面的方法和组合物的所述SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型，包括公开于以下中的那些:例如，美国(美国)专利申请12/580，464、国际专利申请PCT/US2009/005647、美国专利申请61/105，847、美国专利申请61/152，631和美国专利申请61/175，536。但是，任何SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型都可用于本发明这个方面的方法和组合物。在其它实施方案中，所述SV2A抑制剂选自在国际专利申请W02010/144712 ;W02010/002869 ;W02008/132139 ；W02007/065595 ；W02006/128693 ；W02006/128692 ；W02005/054188 ；W02004/087658 ；W02002/094787 ；W02001/062726;美国专利 7，465，549 ；7,244，747 ；5，334，720 ；4, 696，943 ；4, 696，942 ;美国专利申请公开文本第 20090312333 ；20090018148 ；20080081832 ；2006258704 号；和英国专利第 I, 039，113 ;和 I, 309，692 号中提及的 SV2A抑制剂或它们的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型。在其它实施方案中，所述SV2A抑制剂选自左乙拉西坦、布立西坦和塞曲西坦或其衍生物或类似物或药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型。在其它实施方案中，所述SV2A抑制剂是左乙拉西坦或其衍生物或类似物或药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型。在其它实施方案中，SV2A抑制剂是布立西坦或其衍生物或类似物或药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型。在其它实施方案中，SV2A抑制剂是塞曲西坦或其衍生物或类似物或药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型。
[0011]在本发明这个方面的其它实施方案中，所述SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型可以以如公开于以下中的剂量施用:例如，美国专利申请12/580, 464，国际专利申请PCT/US2009/005647，美国专利申请61/105，847，美国专利申请61/152，631，美国专利申请61/175，536和美国专利专利申请61/441，251。在本发明这个方面的其它实施方案中，所述SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型每12或24小时以约0.1至0.2mg/kg、或约0.01至2.5mg/kg、或约0.1至2.5mg/kg、或约 0.4 至 2.5mg/kg、或约 0.6 至 1.8mg/kg、或约 0.04 至 2.5mg/kg、或约 0.06 至 1.8mg/kg、或约 2.0 至 4.0mg/kg、或约 2.0 至 3.0mg/kg、或约 3.0 至 4.0mg/kg、或约 0.2 至 0.4mg/kg、或约 0.2 至 0.3mg/kg、或约 0.3 至 0.4mg/kg、或约 0.001_5mg/kg、或约 0.001-0.5mg/kg、或约0.01-0.5mg/kg的每日剂量施用。
[0012]依照本发明的第二方面，提供的是用于在患有伴认知缺损的中枢神经系统(CNS)障碍、或处于患有所述障碍的风险中的受试者中治疗或改善认知功能、延迟或减缓认知缺损的发展、或降低认知功能减退的速度的方法，所述方法包括将与丙戊酸或其类似物、衍生物或药学上可接受的盐组合的治疗有效量的SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型施用于所述受试者的步骤。在本发明这个方面的某些实施方案中，本发明的方法在所述受试者中改善或治疗认知功能。在本发明这个方面的某些实施方案中，本发明的方法在所述受试者中延迟或减缓认知缺损的发展。在本发明这个方面的某些实施方案中，本发明的方法在所述受试者中降低认知功能减退的速度。在本发明这个方面的某些实施方案中，本发明的方法在所述受试者中预防或减缓所述伴认知缺损的CNS障碍的发展。在本发明这个方面的其它实施方案中，方法在所述受试者中减轻、改善、或减缓与所述伴认知缺损的CNS障碍相关的一个或多个症状的发展。
[0013]在本发明这个方面的某些实施方案中，SV2A抑制剂和/或丙戊酸以亚治疗剂量施用，所述剂量与当不存在另一种而施用时是治疗有效的剂量相比是亚治疗剂量。
[0014]在本发明这个方面的其它某些实施方案中，伴认知缺损的CNS障碍是与年龄有关的认知缺损，例如轻度认知缺损(MCI),与年龄相关的记忆损伤(AAMI),与年龄相关的认知减退(ARCD)。在本发明这个方面的一个实施方案中，MCI是遗忘型MCI(amnestiCMCI)。在本发明这个方面的某些实施方案中，伴认知缺损的CNS障碍是痴呆，阿尔茨海默病(AD)，有ill驱症状的AD,创伤后应激障碍(PTSD),精神分裂症或与癌症治疗相关的认知缺损。在一个实施方案中，患有这类认知缺损的受试者是人类患者。
[0015]本发明这个方面的方法和组合物的SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型包括那些在如下文献中公开的SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型:例如，美国(美国)专利申请12/580，464，国际专利申请PCT/US2009/005647,美国专利申请61/105，847，美国专利申请61/152，631，美国专利申请61/175，536，和美国专利申请61/441，251。但是，任何SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型可以用于本发明这个方面的方法和组合物。在其它实施方案中，SV2A抑制剂选自在如下文献中提及的SV2A抑制剂或它们的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多 晶型:国际专利申请W02010/144712 ；W02010/002869 ；W02008/132139 ；W02007/065595 ；W02006/128693 ；W02006/128692 ；W02005/054188 ；W02004/087658 ；W02002/094787 ；W02001/062726 ;美国专利 7，465，549 ；7,244，747 ；5，334，720 ；4, 696，943 ；4, 696，942 ;美国专利申请公开文本第 20090312333 ；20090018148 ；20080081832 ；2006258704 号；和 UK 专利第 I, 039，113 ;和 I, 309，692 号。在其它实施方案中，SV2A抑制剂选自左乙拉西坦，布立西坦，和塞曲西坦或其衍生物或类似物或药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型。在某些其它实施方案中，SV2A抑制剂是左乙拉西坦或其衍生物或类似物或药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型。在其它实施方案中，SV2A抑制剂是布立西坦或其衍生物或类似物或药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、溶剂化物或多晶型。在其它实施方案中，SV2A抑制剂是塞曲西坦或其衍生物或类似物或药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型。
[0016]在本发明这个方面的其它实施方案中，与丙戊酸或其类似物、衍生物或药学上可接受的盐组合给予的SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型可以以如以下文献公开的剂量施用:例如，美国专利申请12/580,464，国际专利申请PCT/US2009/005647，美国专利申请61/105，847，美国专利申请61/152，631，美国专利申请61/175，536，和美国专利申请61/441，251。在本发明这个方面的其它实施方案中，与丙戊酸或其类似物、衍生物或药学上可接受的盐组合给予的SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型每12或24小时以约0.01至lmg/kg，或约0.001至lmg/kg，或约0.lmg/kg至5mg/kg,或约0.05mg/kg至0.5mg/kg的每日剂量施用。
[0017]在本发明这个方面的某些实施方案中，与SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型组合给予的丙戊酸或其类似物、衍生物或药学上可接受的盐以使受试者保持0.5至5μ g/ml血浆的血中总丙戊酸水平的每日剂量施用。
[0018]在本发明这个方面的其它实施方案中，SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型和丙戊酸或其类似物、衍生物或药学上可接受的盐被同时、或依次、或以单一制剂的形式或以包装在一起的分开的制剂的形式施用。在本发明这个方面的其它实施方案中，SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型和丙戊酸或其类似物、衍生物或药学上可接受的盐是通过不同途径施用的。如本文使用的“组合”包括通过这些制剂或施用途径中的任何一个进行的施用。
[0019]依照本发明的第3方面，提供的是包含SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐的药物组合物。在本发明这个方面的某些实施方案中，SV2A抑制剂以0.07-60mg,0.07-350mg,25_60mg, 25_125mg, 50_250mg, 5_140mg, 0.7_180mg, 125_240mg, 3_50mg,或 3_60mg 的量存在。在本发明这个方面的其它实施方案中，SV2A抑制剂以0.05-35mg的量存在。
[0020]依照本发明的第4方面，提供的是包含SV2A抑制剂或药学上可接受的盐与丙戊酸或其类似物、衍生物或药学上可接受的盐组合的药物组合物。在本发明这个方面的某些实施方案中，SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐以0.05-35mg,0.07_60mg，0.07-350mg,25_60mg，25_125mg，50_250mg，5_15mg，5_30mg，5_140mg，0.7_180mg，125_240mg，3_50mg，或0.07-50mg，或3-60mg的量存在。在其它实施方案中，SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型的量小于350mg，小于250mg，小于200mg，小于150mg，小于IOOmg,小于50mg,小于35mg,小于IOmg,小于5mg,小于Img,小于0.5mg,小于0.1mg,小于0.07mg,或小于 0.05mg。
[0021]依照本发明的第5方面，提供的是用于在患有伴认知缺损的中枢神经系统(CNS)障碍、或处于患有所述障碍的风险中的受试者中治疗或改善认知功能、延迟或减缓认知缺损的发展、或降低认知功能减退的速度的方法，所述方法包括将治疗有效量的左乙拉西坦或其药学上可接受的盐施用于所述受试者的步骤。在本发明这个方面的某些实施方案中，本发明的方法在所述受试者中改善或治疗认知功能。在本发明这个方面的某些实施方案中，本发明的方法在所述受试者中延迟或减缓认知缺损的发展。在本发明这个方面的某些实施方案中，本发明的方法在所述受试者中降低认知功能减退的速度。在本发明这个方面的某些实施方案中，本发明的方法在所述受试者中预防或减缓所述伴认知缺损的CNS障碍的发展。在本发明这个方面的其它实施方案中，方法在所述受试者中减轻、改善、或减缓与所述伴认知缺损的CNS障碍相关的一个或多个症状的发展。
[0022]在本发明这个方面的某些实施方案中，伴认知缺损的CNS障碍是与年龄有关的认知缺损，例如轻度认知缺损(MCI)，与年龄相关的记忆损伤(AAMI)，与年龄相关的认知减退(ARCD)。在本发明这个方面的一个实施方案中，MCI是遗忘型MCI。在本发明这个方面的某些实施方案中，伴认知缺损的CNS障碍是痴呆，阿尔茨海默病(AD)，有前驱症状的AD，创伤后应激障碍(PTSD),精神分裂症或与癌症治疗相关的认知缺损。在Iv实施方案中，患有这类认知缺损的受试者是人类患者。
[0023]在本发明这个方面的某些实施方案中，左乙拉西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型每12或24小时以约I至2mg/kg，或约0.1至2.5mg/kg,或约0.4至
2.5mg/kg,或约 0.6 至 1.8mg/kg,或约 2.0 至 3.0mg/kg,或约 3.0 至 4.0.mg/kg,或约 2.0 至
4.0mg/kg,或约 0.l-5mg/kg,或约 70 至 140mg,或约 7 至 180mg,或约 25_180mg,或约 40 至130mg,或约140至300mg,或约200至300mg,或约140至200mg,或约7_350mg的每日剂量施用。
[0024]在本发明这个方面的某些实施方案中，左乙拉西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型每12或24小时以根据在表1或表2中列举的以“ + ”指明的每日剂
量范围之一的每日剂量施用。
[0025]依照本发明的第6方面，提供的是在患有伴认知缺损的中枢神经系统(CNS)障碍、或处于患有所述障碍的风险中的受试者中 用于治疗、或改善认知功能、延迟或减缓认知缺损的发展、或降低认知功能减退的速度的方法，所述方法包括将治疗有效量的布立西坦或其药学上可接受的盐施用于所述受试者的步骤。在本发明这个方面的某些实施方案中，本发明的方法在所述受试者中改善或治疗认知功能。在本发明这个方面的某些实施方案中，本发明的方法在所述受试者中延迟或减缓认知缺损的发展。在本发明这个方面的某些实施方案中，本发明的方法在所述受试者中降低认知功能减退的速度。在本发明这个方面的某些实施方案中，本发明的方法在所述受试者中预防或减缓所述伴认知缺损的CNS障碍的发展。在本发明这个方面的其它实施方案中，方法在所述受试者中减轻、改善、或减缓与所述伴认知缺损的CNS障碍相关的一个或多个症状的发展。
[0026]在本发明这个方面的某些实施方案中，伴认知缺损的CNS障碍是与年龄有关的认知缺损，例如轻度认知缺损(MCI)，与年龄相关的记忆损伤(AAMI)，与年龄相关的认知减退(ARCD)。在本发明这个方面的一个实施方案中，MCI是遗忘型MCI。在本发明这个方面的某些实施方案中，伴认知缺损的CNS障碍是痴呆，阿尔茨海默病(AD)，有前驱症状的AD，创伤后应激障碍(PTSD),精神分裂症或与癌症治疗相关的认知缺损。在Iv实施方案中，患有这类认知缺损的受试者是人类患者。
[0027]在本发明这个方面的某些实施方案中，布立西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型每12或24小时以约0.1至0.2mg/kg,或约0.01至2.5mg/kg,或约0.04至 2.5mg/kg,或约 0.06 至 1.8mg/kg,或约 0.2 至 0.4mg/kg,或约 7 至 15mg,或约 0.7 至180mg,或约2.5至180mg,或约4.0至130mg,或约14至30mg的每日剂量施用。
[0028]在本发明这个方面的某些实施方案中，布立西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型每12或24小时以至少0.1mg, 0.5mg,0.75mg, 1.0mg, 1.5mg,或2.0mg的每日剂量；但不多于2.5mg,5mg, IOmg, 15mg, 20mg, 25mg, 30mg,或35mg的每日剂量施用。在其它实施方案中，布立西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型每12或24小时以至少 0.0015mg/kg, 0.0075mg/kg, 0.01mg/kg, 0.015mg/kg, 0.02mg/kg,或 0.03mg/kg 的每日剂量；但不多于 0.5mg/kg, 0.4mg/kg, 0.3mg/kg, 0.2mg/kg, 0.15mg/kg, 0.lmg/kg,0.05mg/kg,或0.04mg/kg的每日剂量施用。[0029]在本发明这个方面的某些实施方案中，布立西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型每12或24小时以根据在表3或表4中列举的以“ + ”指明的每日剂量范围之一的每日剂量施用。例如，布立西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型可以每 12 或 24 小时以 0.l-35mg，0.5_35mg，0.75_35mg, 1.0_35mg，1.5_35mg，2.0_35mg，0.l_30mg，0.l_25mg，0.l_20mg，0.l_15mg，0.l_10mg，0.l_5mg，0.1-2.5mg，0.0015-0.5mg/kg，0.0075-0.5mg/kg，0.01-0.5mg/kg，0.015-0.5mg/kg，0.02-0.5mg/kg，0.03-0.5mg/kg，0.0015-0.4mg/kg，0.0015-0.3mg/kg，0.0015-0.2mg/kg，0.0015-0.15mg/kg，0.0015-0.lmg/kg, 0.0015-0.05mg/kg，或 0.0015-0.04mg/kg 的每日剂量施用。
[0030]依照本发明的第7个方面，提供的是用于在患有伴认知缺损的中枢神经系统(CNS)障碍、或处于患有所述障碍的风险中的受试者中治疗或改善认知功能、延迟或减缓认知缺损的发展、或降低认知功能减退的速度的方法，所述方法包括将治疗有效量的塞曲西坦或其药学上可接受的盐施用于所述受试者的步骤。在本发明这个方面的某些实施方案中，本发明的方法在所述受试者中改善或治疗认知功能。在本发明这个方面的某些实施方案中，本发明的方法在所述受试者中延迟或减缓认知缺损的发展。在本发明这个方面的某些实施方案中，本发明的方法在所述受试者中降低认知功能减退的速度。在本发明这个方面的某些实施方案中，本发明的方法在所述受试者中预防或减缓所述伴认知缺损的CNS障碍的发展。在本发明这个方面的其它实施方案中，方法在所述受试者中减轻、改善、或减缓与所述伴认知缺损的CNS障碍相关的一个或多个症状的发展。
[0031]在本发明这个方面的某些实施方案中，伴认知缺损的CNS障碍是与年龄有关的认知缺损，例如轻度认知缺损(MCI)，与年龄相关的记忆损伤(AAMI)，与年龄相关的认知减退(ARCD)。在本发明这个方面的一个实施方案中，MCI是遗忘型MCI。在本发明这个方面的某些实施方案中，伴认知缺损的CNS障碍是痴呆，阿尔茨海默病(AD)，有前驱症状的AD，创伤后应激障碍(PTSD),精神分裂症或与癌症治疗相关的认知缺损。在Iv实施方案中，患有这类认知缺损的受试者是人类患者。
[0032]在本发明这个方面 的某些实施方案中，塞曲西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型每12或24小时以至少0.1mg,0.5mg,0.75mg, 1.0mg, 1.5mg,或2.0mg的每日剂量；但不多于2.5mg, 5mg, I Omg, 15mg, 20mg, 25mg, 30mg,或35mg的每日剂量施用。在某些其它实施方案中，塞曲西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型每12 或 24 小时以至少 0.0015mg/kg, 0.0075mg/kg, 0.01mg/kg, 0.015mg/kg, 0.02mg/kg,或0.03mg/kg 的每日剂量;但不多于 0.5mg/kg, 0.4mg/kg, 0.3mg/kg, 0.2mg/kg, 0.15mg/kg,0.lmg/kg, 0.05mg/kg,或 0.04mg/kg 的每日剂量给予。
[0033]在本发明这个方面的某些实施方案中，塞曲西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型每12或24小时以根据在表5或表6中列举的以“ + ”指明的每日剂量范围之一的每日剂量施用。例如，塞曲西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型可以每 12 或 24 小时以 0.l-35mg，0.5_35mg，0.75_35mg, 1.0_35mg，1.5_35mg，2.0_35mg，0.l_30mg，0.l_25mg，0.l_20mg，0.l_15mg，0.l_10mg，0.l_5mg，0.1-2.5mg，0.0015-0.5mg/kg，0.0075-0.5mg/kg，0.01-0.5mg/kg，0.015-0.5mg/kg，0.02-0.5mg/kg，0.03-0.5mg/kg，0.0015-0.4mg/kg，0.0015-0.3mg/kg，0.0015-0.2mg/kg，0.0015-0.15mg/kg，0.0015-0.lmg/kg, 0.0015-0.05mg/kg，或 0.0015-0.04mg/kg 的每日剂量施用。【专利附图】

【附图说明】
[0034]图1描述了，与年轻大鼠⑴和老龄未受损大鼠(AU)相比，老龄受损大鼠(Al)的海马齿状回中的基因编码SV2A的mRNA表达增加。标准化Affymetrix基因芯片(GeneChip)探针设定信号值(Y-轴)(作为mRNA表达的测量)针对不同大鼠的学习指数(作为认知缺损的测量)作图。
[0035]图2描述了，给予左乙拉西坦在莫里斯水迷宫(MWM)测试中针对6只老龄受损大鼠(Al)的空间记忆保留的效果。采用3个治疗条件:赋形剂对照，左乙拉西坦(5mg/kg/天)和左乙拉西坦(10mg/kg/天)。训练Al大鼠连续两天，在训练试验之前每天进行一次治疗。24小时之后，测试Al大鼠。在采用不同条件治疗和2天的训练之后24小时，Al大鼠在记忆保留试验中在靶标象限或靶标环状部中游泳花费的时间被用作空间记忆保留的测量。靶标象限意指迷宫(其是环状水池)的象限，其中在训练试验期间设置有逃避平台。靶标环状部意指逃避平台在训练试验期间的准确位置。
[0036]图3描述在八臂迷宫(RAM)测试中施用左乙拉西坦对10只老龄受损大鼠(Al)空间记忆保留的效果。使用六种治疗条件:赋形剂对照、左乙拉西坦(1.25mg/kg)、左乙拉西坦(2.5mg/kg)、左乙拉西坦(5mg/kg)、左乙拉西坦(10mg/kg)和左乙拉西坦(20mg/kg)。在所用的RAM任务中，小组臂(5个可利用的臂和3个隔断的臂)的呈现(presentation)与八-臂获得转移(win-shift)任务(8个可利用的臂)的完成之间存在I小时延迟。在每日试验之前30-40分钟，使用一次药物/对照品治疗对大鼠进行预治疗。在延迟后大鼠形成的错误数用作空间记忆保留的量度。将错误定义为当大鼠进入已经在试验的延迟部分前从中取回食物的臂时或大鼠在延迟期后再探访已经探访过的臂时的情况。配对t检验用于比较左乙拉西坦与赋形剂对照的不同剂量之间的错误数。
[0037]图4描述了，在八臂迷宫(RAM)测试中，单独地给予左乙拉西坦或丙戊酸对10只老龄受损大鼠(Al)的空间记忆保留的效果。
[0038]图5描述了，在八臂迷宫(RAM)测试中，组合给予左乙拉西坦或丙戊酸对10只老龄受损大鼠(Al)的空间记忆保留的效果。
[0039]图6显示针对左乙拉西坦剂量相对于丙戊酸剂量绘图的等效线图解法。对角线直线是由当单独评价时丙戊酸和左乙拉西坦的最低有效剂量固定在各轴的相加性的线。
[0040]图7描述对于左乙拉西坦治疗的人试验的实验设计。
[0041]图8A描述在受试者正确识别为“类似”的诱饵刺激物呈现期间用安慰剂治疗的aMCI受试者和用安慰剂治疗的年龄匹配对照受试者的左侧CA3中的平均活动。
[0042]图SB描述在受试者正确识别为“类似”的诱饵刺激物呈现期间用安慰剂治疗或左乙拉西坦治疗(一天两次125mg，持续两周)的aMCI受试者的左侧CA3中的平均活动。
[0043]图8C是图8A和8B中所示数据的表。
[0044]图9A描述在受试者正确识别为“类似”的诱饵刺激物呈现期间用安慰剂治疗的年龄匹配对照受试者和用安慰剂治疗的aMCI受试者的左侧内嗅皮层中的平均活动。
[0045]图9B描述在受试者正确识别为“类似”的诱饵刺激呈现期间用安慰剂治疗或左乙拉西坦治疗(一天两次125mg，持续两周)的相同aMCI受试者的左侧内嗅皮层中的平均活动。[0046]图9C是图9A和9B中所示数据的表。
[0047]图1OA描述了在实施例2中所述的外显3选项强迫选择任务中对受试者所示图像序列的实例。
[0048]图1OB显示类似(“诱饵”)图像的样品对。
[0049]图11显示在实施例2中所述的外显3选项强迫选择任务的表现上，aMCI(安慰剂)受试者和年龄匹配对照(安慰剂)受试者之间的不同。每个柱表示当呈现诱饵图像时受试者响应(旧的、类似的或新的)的比率。
[0050]图12显示在实施例2中所述的外显3选项强迫选择任务的表现上，用安慰剂治疗或用左乙拉西坦治疗(一天两次125mg，持续两周)的相同aMCI受试者之间的不同。每个柱表示当呈现诱饵图像时受试者响应(旧的、类似的或新的)的比率。
[0051]图13是图11和12中所示数据的表。
[0052]图14A显示在Bushke选择性提醒测试-延迟回忆的表现上，年龄匹配对照(安慰剂)受试者和用安慰剂或用左乙拉西坦(一天两次125mg，持续两周)治疗的aMCI受试者之间的不同。
[0053]图14B是图14A中所示数据的表。
[0054]图15A显示在Benton视觉保持测试的表现上，对照(安慰剂)受试者和用安慰剂或用左乙拉西坦(一天两次125mg，持续两周)治疗的aMCI受试者之间的不同。
[0055]图15B是图15A中所示数据的表。
[0056]图16A显示在口头配对 相关测试-识别的表现上，对照(安慰剂)受试者和用安慰剂或用左乙拉西坦(一天两次125mg，持续两周)治疗的aMCI受试者之间的不同。
[0057]图16B是图16A中所示数据的表。
[0058]图17A显示在口头配对相关测试-延迟回忆的表现上，对照(安慰剂)受试者和用安慰剂或用左乙拉西坦(一天两次125mg，持续两周)治疗的aMCI受试者之间的不同。
[0059]图17B是图17A中所示数据的表。
[0060]图18A是显示用于实施例2中所示的人左乙拉西坦试验的受试者选择过程的表。
[0061]图18B是显示用于实施例2中所示的人左乙拉西坦试验的所选受试者的特征的表。
【具体实施方式】
[0062]除非本文另有定义，否则本申请中使用的科学和技术术语应具有本领域技术人员通常所理解的含义。一般而言，本文所述的用于与细胞和组织培养物、分子生物学、细胞和癌症生物学、神经生物学、神经化学、病毒学、免疫学、微生物学、药理学、遗传学和蛋白质和核酸化学的技术和与之关联的命名法是本领域众所周知和常用的。
[0063]除非另外指明，否则本发明的方法和技术根据本领域众所周知的常规方法和如本说明书上下文中引述和讨论的各种一般和更具体的参考文献中所述进行。例如，参见 “Principles of Neural Science，，，McGraw-Hill Medical, New York, N.Y.(2000)；Motulsky, “Intuitive Biostatistics，，，Oxford University Press, Inc.(1995) ；Lodish等人，“Molecular Cell Biology,第 4 版”，W.H.Freeman&C0.，New York(2000) !Griffiths等人，“ Introduction to GenetiCAnalysis,第 7 版”，W.H.Freeman&C0.，N.Y.(1999)；Gilbert 等人，“Developmental Biology,第 6 版，，，Sinauer Associates, Inc., Sunderland, MA (2000)。
[0064]根据本领域的常规应用使用本文所用的化学术语，以“The McGraw-HillDictionary of Chemical Terms，，，Parker S., Ed., McGraw-Hill, San Francisco, C.A.(1985)中为典型。
[0065]特别将本申请中涉及的所有上述和任意其它公开文献、专利和公布的专利申请引入本文参考。如果出现矛盾的情况，则以本说明书包括其具体定义为准。
[0066]在本说明书上下文中，措词“包含”或变化形式例如“包括”或“含有”将被理解为意指包含所述整数(或成分)或整数(或成分)组，但不排除任何其它整数(或成分)或整数(或成分)组。
[0067]除非上下文中另有明确指明，否则单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数形式。
[0068]术语“包括”用于指“包括但不限于”。“包括”和“包括但不限于”可互换使用。
[0069]本文所用的术语“活性剂”表示化学化合物(例如有机或无机化合物、化合物混合物)、生物大分子(例如核酸、抗体包括其部分和人源化、嵌合和人抗体和单克隆抗体、蛋白质或其部分、例如肽、脂质、碳水化合物)或由生物材料、例如细菌、植物、真菌或动物(特别是哺乳动物)细胞或组织制备的提取物。活性剂包括，例如就结构而言已知和就结构而言未知的活性剂。这种活性剂的SV2A抑制活性使它们适合于作为本发明方法和组合物中的“治疗剂”。
[0070]“患者”、“受试者”或“个体”可互换使用并且意指人或非人动物。这些术语包括哺乳动物，例如人、灵长类、家畜类动物(包括牛、猪等)、陪伴动物(例如犬、猫等)和啮齿动物(例如小鼠和大鼠)。
[0071]“认知功能”或“认知状态”意指相应地涉及学习和/或记忆的任何高级智力脑过程或脑状态，包括但不限于注意、信息采集、信息加工、工作记忆、短期记忆、长期记忆、顺应性记忆、逆行性记忆、记忆恢复、辨别学习、决策制定、抑制响应控制、注意设定-移位、延迟强化学习、逆向学习、自发行为的瞬时整合和对某环境和自我护理表示关注。
[0072]在人中，可测定认知功能,例如、但不限于临床总体印象的变化量表(clinicalglobal impression of change scale) (CIBIC-plus scale);简短精神状态检查(theMini Mental State Exam) (MMSE);神经精神调查(the NeuropsychiatriCInventory)(NPI);临床痴呆等级量表(the Clinical Dementia Rating Scale) (CDR);剑桥心理测试自动成套测试(the Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery)(CANTAB);老年医学的桑多临床评价(the Sandoz Clinical Assessment-Geriatric)(SCAG), Buschke 选择性提醒测试(the Buschke Selective Reminding Test) (Buschke和 Fuld, 1974) ; 口头配对相关分测试(the Verbal Paired Associates subtest);逻辑记忆分测试(the Logical Memory subtest);修订的韦克斯勒记忆量表(the WechslerMemory Scale-Revised) (WMS-R)的视觉复现分测试(the Visual Reproduction subtest)(ffechsler, 1997) ;Benton 视觉保持测试(the Benton Visual Retention Test),或外显 3选项强迫选择任务(the explicit3-alternative forced choice task)。参见 Folstein等人，J PsychiatriCResl2:189-98, (1975) ;Robbins 等人，Dementia5:266-81, (1994)；Rey, L1 examen clinique en psychologie, (1964) ;Kluger 等人，J Geriatr PsychiatryNeurol 12:168-79, (1999) ；Marquis 等人，2002 以及 Masur 等人，1994。
[0073]在动物模型系统中，可按照本领域已知的各种常规方式测定认知功能，包括使用其中动物使用空间信息的莫里斯水迷宫(MWM)、巴恩斯环形迷宫、高架放射臂迷宫、T形迷宫或任何其它迷宫。本领域已知的其它试验也可用于评价认知功能，例如新目标识别和气味识别任务。
[0074]还可使用成像技术测定认知功能，例如正电子发射断层摄影术(PET)、功能性磁共振成像(fMRI)、单光子发射计算体层摄影(SPECT)或任何其它能够测定脑功能的成像技术。在动物中，还可使用电生理技术测定认知功能。
[0075]“促进”认知功能意指影响受损的认知功能，使得它更接近类似于正常、未受损的受试者的功能。可将认知功能促进至任何可检测的程度，但在人中，优选将其促进至足以允许受损受试者以与正常未受损的受试者相同的熟练水平(level of proficiency)进行每日正常生活的活动。
[0076]在某些情况下，“促进”在受与年龄相关认知影响的受试者中的认知功能意指影响受损的认知功能，使得它更接近类似于老龄匹配的正常、未受损的受试者的功能或年轻成年受试者的功能。可将该受试者的认知功能促进至任何可检测的程度，但在人中，优选将其促进至足以允许受损受试者以与老龄匹配的正常未受损受试者或年轻成年受试者相同的熟练水平进行每日正常生活的活动。
[0077]“保护”认知功能意指影响正常或受损认知功能，使得它不减退或不降至低于在首次呈现或诊断时在受试者中观察到的水平或延迟这种减退。
[0078]“改善”认知功能包括促进受试者认知功能和/或保护其认知功能。
[0079]“认知缺损”意指在受试者中的认知功能并不象在正常、未受损受试者中所预期的一样强。在某些情况下，认知功能与在正常、未受损受试者中所预期的认知功能相比减少约5%、约10%、约30%、或更多。在某些情况下，在受与年龄相关认知缺损影响的受试者中的“认知缺损”意指在受试者中的认知功能并不象在老龄匹配的正常、未受损受试者中所预期的或年轻成年受试者(即，在认知测定中对于给定年龄具有平均得分的受试者)中所预期的功能一样强。
[0080]“与年龄有关的认知缺损”意指在老龄受试者中的认知缺损，其中它们的认知功能并不像在年龄匹配的正常的受试者中所预期的或在年轻成年受试者中所预期的一样强。在某些情况下，认知功能与在年龄匹配的正常受试者中所预期的认知功能相比减少约5%、约10%、约30%、或更多。在某些情况下，认知功能是如在年龄匹配的正常受试者中所预期的，但与在年轻成年受试者中所预期的认知功能相比减少约5%、约10%、约30%、约50%、或更多。与年龄相关受损的认知功能可能与轻度认知缺损(MCI)(包括遗忘型MCI和非遗忘型MCI)、与年龄相关的记忆损伤(AAMI)和与年龄相关的认知减退(ARCD)相关。
[0081]与AD相关的或涉及AD或在AD中的“认知缺损”意指在受试者中的认知功能并不像在使用常规方法和标准未诊断出AD的受试者中所预期的一样强。
[0082]“轻度认知缺损”或“MCI”意指特征在于未伴随其它认知异常和相对正常功能的能力的单独的记忆缺陷的病症。MCI的临床表征的一组标准指定了如下特征:(I)记忆抱怨(如患者、填报人或医师报道的)；(2)正常日常生活活动(ADLs) ；(3)正常总体认知功能；
(4)年龄记忆异常(定义为低于指定年龄平均值多于1.5标准偏差的得分);和(5)不存在痴呆指示(如根据 DSM-1V 指导原则定义)。Petersen 等人，Srch.Neurol.56:303-308(1999)；Petersen, “Mild cognitive impairment:Aging to Alzheimer ' s Disease.，，OxfordUniversity Press, N.Y.(2003)。
[0083]MCI诊断通常要求客观评价认知缺损，可通过使用充分确立的神经心理学测验获取，包括简短精神状态检查(MMSE)、剑桥心理测试自动成套测试(CANTAB)和个体测试例如Rey听觉言语学习测试(AVLT)、修订的韦克斯勒记忆量表的逻辑记忆分测试(WMS-R)和纽约大学(NYU)段落回忆测试(Paragraph Recall Test)。参见Folstein等人，JPsychiatriCRes 12: 189-98 (1975) ;Robbins 等人，Dementia5:266-81 (1994) ;Kluger 等人，J GeriatriCPsychiatry Neurol12:168-79 (1999)。
[0084]“与年龄相关的记忆缺陷(AAMI) ”意指因老龄化导致的记忆减退。如果他或她至少为50岁且满足如下全部标准，则可将患者视为具有AAMI:a)患者注意到记忆表现减退；b)与年轻成年人相比患者在记忆标准试验时表现更差；c)除正常老龄化以外的记忆减退的所有其它明显原因被排除(换句话说，记忆减退不能归因于其它原因，例如近期心脏病发作或头部损伤、抑郁症、对药物的不良反应、阿尔茨海默病等)。
[0085]“与年龄相关的认知减退(ARCD) ”意指人老龄化正常结果的记忆和认知能力减退(例如Craik&Salthouse，1992)。这种情况实际上在所有哺乳动物种类中也是真实的。与年龄相关的记忆缺陷意指相对于其年轻时代而言具有客观记忆减退，但认知功能相对于其同龄人而言是正常的的老年人(Crook等人，1986)。年龄一致性记忆减退是强调这些是正常发育改变的较轻的恶化标记(Crook, 1993 ；Larrabee, 1996)、是非病理生理性的(Smith等人，1991)和罕有发展成明显的痴呆(Youngjohn&Crook，1993)。DSM-1V(1994)已经整理成ARCD诊断分类。
[0086]阿尔茨海默病(AD)表征为在其早期阶段中的记忆缺陷。迟发症状包括受损的判断、定向障碍、意识错乱、行为变化、说话困难和运动缺陷。组织学上，AD表征为β_淀粉样斑块和缠结的tau蛋白。
[0087]血管性痴呆由中风引起。症状与AD的那些症状重叠，但是并没有多见于记忆缺损。
[0088]痴呆伴列维小体(Dementia with Lewy bodies)表征为在脑中神经元内形成的α -突触核蛋白的异常沉着物。认知缺损可能类似于AD，包括记忆和判断以及行为变化的缺损。
[0089]额颞痴呆表征为在额皮层和/或前颞叶和皮克小体中神经胶质增生、神经元丧失、浅表海绵状变性。症状包括性格和行为的变化，其包括社会技能和语言表达/理解力的减退。
[0090]“创伤后应激障碍(PTSD) ”意指表征为对突变事件立即或延迟反应的焦虑障碍、表征为再次经历创伤、心理麻痹或避免与创伤相关的刺激和增加的觉醒。再次经历现象包括对创伤提醒有侵入性记忆、幻觉重现、梦魇和心理或生理困扰的反应。这类反应产生焦虑，并可对患者的生活质量及身体和情感健康具有慢性和急性的显著影响。PTSD也与受损的认知表现相关，并且患PTSD的老年个体相对于对照患者认知表现有更大的减退。
[0091]“精神分裂症”意指慢性虚弱障碍，表征为精神病理学谱，包括例如异常或歪曲的心理表征(例如，幻觉、妄想)的阳性症状，表征为动机和适当的有意动作减少(例如，兴趣缺失、情感冷淡、无动机)和认知缺损的阴性症状。尽管建议将脑的异常作为在精神分裂症中精神病理学的全谱基础，但目前可利用的抗精神病药大多对治疗患者认知缺损无效。
[0092]“肌萎缩性侧索硬化”也称为ALS，意指表征为运动神经元(该神经细胞在中枢神经系统中控制随意肌运动)变性的进行性、致死性、神经变性疾病。ALS也表征为在内嗅皮层和海马中神经元变性、记忆缺陷以及在例如皮层的不同脑区中神经元兴奋性过高。
[0093]“与癌症治疗相关的认知缺损”意指在用例如化学治疗和福射的癌症治疗治疗的受试者中发展的认知缺损。癌症治疗对脑的的细胞毒性和其它不良副作用导致如记忆、学习和注意力的这类功能的认知缺损。
[0094]“治疗”病症或患者意指采取措施以得到有益的或所需的结果，包括临床结果。有益的或所需的临床结果包括但不限于，改善认知功能，延迟或减缓认知缺损的发展，降低认知功能减退的速度，预防或减缓疾病或障碍的发展，或减轻、改善或减缓与伴认知缺损的CNS障碍(例如与年龄有关的认知缺损、轻度认知缺损(MCI)、遗忘型MC1、痴呆、阿尔茨海默病(AD)、有前驱症状的AD、PTSD、精神分裂症、肌萎缩性侧索硬化(ALS)或与癌症治疗相关的认知缺损)相关的一个或多个症状的发展。治疗与年龄有关的认知缺损还包括减缓与年龄有关的认知缺损(包括，但不限于MC1、ARCD和AAMI)转化为痴呆(例如，AD)。
[0095]“治疗认知缺损”意指采取措施以改善在患认知缺损的受试者中的认知功能，以使一个或多个认知测试中受试者的表现改善至任何可检测的程度，或预防进一步减退。优选地，在治疗认知缺损之后，受试者的认知功能更接近类似于正常、未受损的受试者的功能。治疗在人中的认知缺损可将认知功能改善至任何可检测的程度，但是优选改善至足以允许受损受试者以与正常未受损的受试者相同的熟练水平进行每日正常生活的活动。在某些情况下，“治疗认知缺损”意指采取措施以改善在患认知缺损的受试者中的认知功能，以使一个或多个认知测试中受试者的表现改善至任何可检测的程度，或预防进一步减退。优选地，在治疗认知缺损之后，受试者的认知功能更接近类似于正常、未受损的受试者的功能。在某些情况下，在受到与年龄有关的认知缺损影响的受试者中“治疗认知缺损”意指采取措施以改善该受试者中的认知功能，以 使在治疗认知缺损之后受试者的认知功能更接近类似于年龄匹配的正常、未受损受试者的功能，或年轻成年受试者的功能。在某些情况下，在受试者中“治疗认知缺损”意指采取措施以在患有认知缺损的受试者中延迟或减缓认知缺损的发展。在某些情况下，在受试者中“治疗认知缺损”意指采取措施以在患有认知缺损的受试者中降低认知功能减退的速度。
[0096]物质、化合物或活性剂对受试者的“施用(Administering) ”或“施用(administration) ”可使用本领域技术人员已知的各种方法进行。例如，可通过静脉内、动脉、皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、眼部、舌下、口服(通过摄入(ingestion))、鼻内(通过吸入)、脊柱内、脑内和透皮(通过吸收，例如通过皮肤输送管)施用化合物或活性剂。还可通过可再加入或可生物降解的聚合物装置或其它装置例如贴剂和泵或制剂适当导入化合物或活性剂，这提供延长、减缓或受控的化合物或活性剂释放。施用还可进行例如一次、多次和/或在一个或多个延长期限内进行。在一些方面中，施用包括直接施用，包括自身施用；和间接施用，包括为药物开处方行为。例如，作为本文使用的，指导患者自身施用或由另一个人施用药物和/或给患者提供药物处方的临床医师对患者施用药物。
[0097]物质、化合物或活性剂对受试者的适合的施用方法还取决于例如受试者年龄，无论该受试者在施用时是活动的还是不活动的，无论受试者在施用时是否是认识受损的；缺损程度和化合物或活性剂的化学和生物特性(例如溶解性、可消化性、生物利用度、稳定性和毒性)。在某些实施方案中，通过口服(例如通过摄入)或静脉内(例如，通过注射)对受试者施用化合物或活性剂。在某些实施方案中，口服施用的化合物或活性剂是延长释放或减缓释放制剂的形式或使用用于这种减缓或延长释放的装置施用。
[0098]如本文使用的SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或晶型物与丙戊酸或其类似物、衍生物或药学上可接受的盐的“组合”或“一起”施用，包括同时施用和/或在不同时间施用，例如依次施用。它也包括以单一制剂或以包装在一起的分开的制剂施用。
[0099]如本文使用的术语“同时施用”意指将SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型与丙戊酸或其类似物、衍生物或药学上可接受的盐以不多于约15分钟、和在某些实施方案中不多于约10分钟的时间间隔施用。当同时施用药物时，可将SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型与丙戊酸或其类似物、衍生物或药学上可接受的盐包含在相同剂量中(例如，包含SV2A抑制剂和丙戊酸的单位剂型)或离散的剂量(discrete dosages)中(例如,将SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型包含在一个剂型中，而将丙戊酸或其类似物、衍生物或药学上可接受的盐包含在另一个剂型中)。
[0100]如本文使用的术语“依次施用”意指将SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型与丙戊酸或其类似物、衍生物或药学上可接受的盐以多于约15分钟、和在某些实施方案中多于约I小时、或至多12小时的时间间隔施用。可将SV2A抑制剂或丙戊酸首先施用。对于依次施用，SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型与丙戊酸或其类似物、衍生物或药学上可接受的盐可包含在离散的剂型中，任选地包含在相同的容器或包装中。
[0101]药物或活性剂的“治疗有效量”是在对受试者施用时具有指定治疗效果(例如在受试者中改善认知功能，或延迟或减缓认知缺损的发展，或降低认知功能减退的速度)的药物或活性剂用量，所述受试者例如为患有伴认知缺损的CNS障碍的患者。完全的治疗效果不一定通过施用一次剂量出现且可能在施用一系列剂量之后出现。因此，可以以一次或多次施用来施用治疗有效量。受试者所需的精确有效量将取决于例如受试者体型、健康状况和年龄、认知缺损的性质和程度以及为施用和施用方式选择的治疗剂或治疗剂组合。本领域技术人员易于通过常规实验确定用于指定情况的有效量。
[0102]“亚治疗量”意指本发明的活性剂或化合物施用的量小于治疗量，即，小于当所述活性剂或化合物单独施用时(即，单独和在不存在其它治疗剂或化合物的情况下)以治疗涉及认知功能障碍的障碍通常使用的量。
[0103]本文所用的“类似物”意指功能上类似于另一个化学实体，但是并没有共有相同化学结构的化合物。例如，类似物十分类似于基础或母体化合物，以至于尽管结构上稍有不同，它也可在治疗应用中替代基础化合物。
[0104]本文所用的“衍生物”意指化合物的化学修饰。化合物的化学修饰可包括，例如，用烷基、酰基或氨基取代氢。许多其它修饰也是可能的。
[0105]术语“前药”是本领域公认的，并意欲包括在生理条件下转化为SV2A抑制剂或丙戊酸的化合物或活性剂。用于制备前药的常见方法是选择在生理条件下被水解或代谢的部分以提供所需的化合物或活性剂。在其它实施方案中，将该前药通过宿主动物的酶活性转化为SV2A的抑制剂或丙戊酸。
[0106]本文所用的“药学上可接受的盐”意指化合物的治疗活性的、非毒性碱和酸盐形式的本发明的的活性剂或化合物。作为碱的以其游离形式存在的化合物的酸加成盐形式可以通过采用适当的酸处理所述游离碱形式而得到，所述酸例如为无机酸，例如，氢卤酸例如盐酸或氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等；或有机酸，例如，乙酸，羟基乙酸，丙酸，乳酸，丙酮酸，丙二酸，琥珀酸，马来酸，富马酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，甲烷磺酸，乙烷磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸，环酸(cyclic)，水杨酸，对氨基水杨酸，双羟萘酸等。参见，例如，W001/062726。
[0107]本发明方法的说明
[0108]本发明方法包括施用SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐。本发明方法还包括组合施用SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐与丙戊酸或其药学上可接受的盐。所述SV2A抑制剂或所述丙戊酸和它们的药学上可接受的盐的活性剂或化合物还包括这些活性剂、化合物和盐的水合物、溶剂化物、多晶型和前药。
[0109]评价认知缺损的方法
[0110]动物模型用作发展和评价伴认知缺损的CNS障碍的治疗的重要资源。在动物模型中表征认知缺损的特征通常扩展至人中的认知缺损。因此，在这类动物模型中的功效期望预测在人中的功效。用于CNS障碍的动物模型中认知缺损的程度和用于所述CNS障碍治疗方法的功效可用多种认知试验进行测试并证实。
[0111]放射臂迷宫(RAM)行为任务是认知测定(具体的是测试空间记忆)的一个实例(Chappell 等人.Neuropharmacology37:481-487,1998)。RAM 设备由例如 8 个等距隔开的臂组成。迷宫臂从中心平台 每个面伸出。食槽位于每个臂末端。食物用作奖赏。放置隔断以阻止进入任何臂中。也可提供环绕该设备的很多特别的迷宫线索。在熟习和训练阶段之后，在对照或受试化合物治疗的条件下可在RAM中测试受试者的空间记忆。作为该测试的一部分，在试验之前将受试者用赋形剂对照或一系列剂量之一的受试化合物进行预治疗。在每个试验开始时，将八臂迷宫的一小组臂隔断。在该试验的最初“信息阶段”期间，允许受试者在允许进入的未隔断的臂上得到食物。随后在信息阶段和接下来的“保留测试”之间的延迟期(例如，60秒延迟、15分钟延迟，I小时延迟、2小时延迟、6小时延迟、24小时延迟、或更长)将受试者从该迷宫移除，在此期间移除该迷宫上的屏障，因此允许进入所有八个臂。在延迟期之后，在该试验的保留测试阶段期间将受试者放回中心平台上(移除先前隔断臂的屏障)并允许得到剩下的食物奖赏。隔断臂的特性和配置在试验中变化。跟踪受试者在保留测试阶段形成的“错误”数。如果受试者进入已经在试验的延迟部分前从中取回食物的臂，或如果它在延迟期后再探访已经探访过的臂，那么错误就在试验中出现。错误数越少表明空间记忆越好。在各种受试化合物治疗方案下，可将由受试者形成的错误数随后用于比较受试化合物在治疗伴认知缺损的CNS障碍中的功效。
[0112]可用于评价受试化合物对CNS障碍模型动物的认知缺损效果的另一个认知测试是莫里斯水迷宫。水迷宫是环绕着相对于迷宫的一组新奇图案的水池。用于水迷宫的训练方案可基于已显示是海马-依赖性的改良水迷宫任务(de Hoz等人,Eur.J.NeuroscL ,22:745-54,2005 ；Steele 和 Morris,Hippocampus9:118-36，1999)。训练受试者找到隐藏在水池表面下在水中的逃避平台的位置。在训练试验期间，将受试者从该水池周界周围的随机起点放入迷宫(水池)中。起点在每次试验中都有所变化。如果受试者在规定的时间内未找到逃避平台的位置，那么试验者就将受试者引导至并放在平台上以“教导”它们找到平台的位置。在最后一次训练试验后的延迟期之后，不存在逃避平台的保留测试用于评价空间记忆。如通过例如由小鼠做出的在该位置花费的时间或穿过该位置的次数所测量的，受试者对(现在不存在的)逃避平台位置优选的水平表明空间记忆较好，即，认知缺损的治疗。然后可将在不同治疗条件下对逃避平台位置的优选用于比较受试化合物在治疗伴认知缺损的CNS障碍中的功效。
[0113]有用于评价在人中的认知功能的本领域已知的多种测试，例如但不限于，临床总体印象的变化量表(CIBIC-plus scale);简短精神状态检查(MMSE);神经精神调查(NPI)；临床痴呆等级量表(CDR);剑桥心理测试自动成套测试(CANTAB);老年医学的桑多临床评价(SCAG), Buschke选择性提醒测试(Buschke和Fuld, 1974) ； 口头配对相关分测试；逻辑记忆分测试；修订的韦克斯勒记忆量表的视觉复现分测试(WMS-R) (ffechsler, 1997);或Benton视觉保持测试。参见Folstein等人,J PsychiatriCResl2:189-98, (1975) ；Robbins等人，Dementia 5:266-81，(1994) ；Rey, L1 examen clinique en psychologie, (1964)；Kluger 等人,J Geriatr Psychiatry Neurol 12:168-79, (1999) ;Marquis 等人，2002 以及Masur等人，1994。在人中认知测试的另一 个实例是外显3选项强迫选择任务。在该测试中，向受试者呈现常见物体的彩色照片，该照片由以下3种类型的图像对的混合物组成--类似对、相同对和无关衬托(foils)。类似物体对的第二个称为“诱饵”。这些图像对是完全随机的，并作为系列图像单独呈现。受试者被指示做出关于所看到的物体是否是新的、旧的或类似的判断。对呈现诱饵刺激物的“类似”反应表明受试者记忆提取成功。相比之下，称诱饵刺激物为“旧的”或“新的”则表明正确的记忆提取未出现。
[0114]除了评价认知表现外，还可将与年龄有关的认知缺损和痴呆的发展以及与年龄有关的认知缺损向痴呆的转化通过评价替代物在受试者脑中的变化来监测。替代物变化包括但不限于，局部脑容量的变化、穿通通路退化和通过静息态fMRI (R-fMRI)和氟脱氧葡萄糖正电子发射断层摄影术(FDG-PET)所见的脑功能变化。局部脑容量适用于监测与年龄有关的认知缺损和痴呆的发展的实例包括海马体积的减少和内嗅皮层的体积或厚度的减少。这些体积可在受试者中通过例如MRI来测量。Aisen等人，Alzheimer’ s&Dementia6:239-246(2010)。已经显示穿通通路退化与年龄和降低的认知功能相关。例如，穿通通路越退化的老年成人在海马-依赖性记忆测试中倾向于表现越差。可通过超高分辨率弥散张量成像(DTI)监测在受试者中穿通通路退化。Yassa等人，PNAS107:12687-12691 (2010)。静息态fMRI (R-fMRI)涉及在静息期间成像脑，并记录在跨越功能上相关区域的暂时相关的fMRI信号中大振幅自发的低频率(〈0.1Hz)波动。将基于种子(Seed-based)的功能连接性、独立成分分析和/或信号的频域分析用于揭示在脑区之间的功能连接性，具体的是其连接性随年龄以及认知缺损和/或痴呆的程度增加或减少的那些区域。FDG-PET使用FDG的摄取作为在脑中局部代谢活性的测量值。在例如后扣带皮层、颞顶皮层和前额叶联络皮层的区域中FDG摄取的减退已经显示涉及认知减退和痴呆的程度。Aisen等人，Alzheimer，s&Dementia 6:239-246 (2010), Herholz 等人，NeuroImagel7:302-316 (2002)。
[0115]与年龄有关的认知缺损[0116]使用单独的与丙戊酸或其类似物、衍生物或药学上可接受的盐组合的SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型，本发明提供了用于治疗与年龄有关的认知缺损或其风险的方法和组合物。在某些实施方案中，治疗包括在患有年龄-相关的认知缺损的患者中改善认知功能。在某些实施方案中，治疗包括减缓或延迟年龄有关的认知缺损的发展。在某些实施方案中，治疗包括降低认知功能减退的速度，所述认知功能减退与年龄有关的认知缺损相关。在某些实施方案中，治疗包括预防或减缓与年龄有关的认知缺损的发展。在某些实施方案中，治疗包括减轻、改善或减缓与年龄有关的认知缺损相关的一个或多个症状的发展。在某些实施方案中，与年龄有关的认知缺损的治疗包括减缓与年龄有关的认知缺损(包括，但不限于MC1、ARCD和AAMI)转化为痴呆(例如，AD)。该方法和组合物可在临床应用中用于人患者以治疗在例如MC1、ARCD和AAMI的病症中的与年龄有关的认知缺损或用于处于患有所述疾病风险中的患者。如本文所述的用于所述方法的组合物的剂量和剂量间隔，在那些应用中是安全的和有效的。
[0117]在某些实施方案中，待通过本发明的方法和组合物治疗的受试者显示与年龄有关的认知缺损或处于患有这类缺损的风险中。在某些实施方案中，所述与年龄有关的认知缺损包括但不限于，与年龄相关的记忆损伤(AAMI)、轻度认知缺损(MCI)和与年龄相关的认知减退(ARCD)。
[0118]动物模型用作发展和评价这类与年龄有关的认知缺损的治疗的重要资源。在动物模型中表征与年龄有关的认知缺损的特征通常扩展至人中的与年龄有关的认知缺损。因此，在这类动物模型中的功效期望预测在人中的功效。
[0119]与年龄有关的认知缺损的多种动物模型为本领域已知。例如，大量的行为特征已鉴定了在远交系老龄Long-Evans大鼠中认知损害的自然发生形式(Charles RiverLaboratories ;GalIagher 等人，Behav.Neurosc1.107:618-626, (1993))。在用莫里斯水迷宫(MWM)进行的行为评价中，大鼠学习和记忆由该迷宫周围的空间线索配置引导的逃避平台的位置。使用动物在搜寻所述逃避平台的位置中空间偏好的测量值，在探查试验中测试表现的认知基础。在该研究群体中老龄大鼠游至可见的平台并无困难，但是当将该平台伪装，需要利用空间信息时，就检测到了年龄依赖性缺损。在远交Long-Evans系中的个别老龄大鼠的表现有很大不同。例如，部分那些大鼠与年轻成年大鼠有同样表现。但是，约40-50%超出了年轻大鼠表现的范围。在老龄大鼠中的这种可变性反映了可靠的个体差异。因此，在老龄群体中某些动物是认知受损的，并称为老龄受损(Al)，而其它动物是未受损的，并称为老龄未受损(AU) ο参见，例如，Colombo等人,Proc.Natl.Acad.Sc1.94:14195-14199，(1997) ；Gallagher 和 Burwell, Neurobiol.AginglO =691-708, (1989)；Gallagher 等人.Behav.Neurosc1.107:618-626, (1993) ；Rapp 和 Gallagher, Proc.Natl.Acad.Sc1.93:9926-9930, (1996) ；Nicolle 等人,Neuroscience74:741-756, (1996)；Nicolle 等人，J.Neurosc1.19:9604-9610, (1999);国际专利公开文本W02007/019312 和国际专利公开文本WO 2004/048551。与年龄有关的认知缺损的这类动物模型可用于测试本发明的方法和组合物在治疗与年龄有关的认知缺损中的有效性。
[0120]本发明的方法和组合物在治疗与年龄有关的认知缺损中的的功效可使用多种认知测试，包括如上所讨论的莫里斯水迷宫和放射臂迷宫进行评价。
[0121]痴呆[0122]使用单独的或与丙戊酸或其类似物、衍生物或药学上可接受的盐组合的SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型，本发明还提供了用于治疗痴呆的方法和组合物。在某些实施方案中，治疗包括在患有痴呆的患者中改善认知功能。在某些实施方案中，治疗包括减缓或延迟痴呆的发展。在某些实施方案中，治疗包括降低与痴呆相关的认知功能减退的速度。在某些实施方案中，治疗包括预防或减缓痴呆的发展。在某些实施方案中，治疗包括减轻、改善或减缓与痴呆相关的一个或多个症状的发展。在某些实施方案中，待治疗的症状是认知缺损。在某些实施方案中，所述痴呆是阿尔茨海默病(AD)、血管痴呆、痴呆伴列维小体或额颞痴呆。该方法和组合物可在临床应用中用于人患者以治疗痴呆。如本文所述的用于所述方法的组合物剂量和剂量间隔，在那些应用中是安全的和有效的。
[0123]动物模型用作发展和评价痴呆的治疗的重要资源。在动物模型中表征痴呆的特征通常扩展至人中的痴呆。因此，在这类动物模型中的功效期望预测在人中的功效。痴呆的各种动物模型为本领域已知，例如PDAPP、Tg2576、APP23、TgCRND8、J20、hPS2Tg和APP+PS1转基因小鼠。Sankaranarayanan, Curr.Top.Medicinal Chem.6:609-627, 2006 ；Kobayashi等人 Genes Brain Behav.4:173-196.2005 ;Ashe 和 Zahns, Neuron.66:631-45, 2010。痴呆的这类动物模型可用于测试本发明的方法和组合物在治疗痴呆中的有效性。
[0124]本发明的方法和组合物在治疗痴呆或与痴呆相关的认知缺损中的功效可使用如上所讨论的本领域已知的多种认知测试，在痴呆的动物模型以及患痴呆的人受试者中进行评价。
[0125]创伤后应激障碍
[0126]使用单独的或与丙戊酸或其类似物、衍生物或药学上可接受的盐组合的SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型，本发明还提供了用于治疗创伤后应激障碍(PTSD)的方法和 组合物。在某些实施方案中，治疗包括在患有PTSD的患者中改善认知功能。在某些实施方案中，治疗包括减缓或延迟PTSD的发展。在某些实施方案中，治疗包括降低与PTSD相关的认知功能减退的速度。在某些实施方案中，治疗包括预防或减缓PTSD的发展。在某些实施方案中，治疗包括减轻、改善或减缓与PTSD相关的一个或多个症状的发展。在某些实施方案中，待治疗的症状是认知缺损。该方法和组合物可在临床应用中用于人患者以治疗PTSD。如本文所述的用于所述方法的组合物剂量和剂量间隔，在那些应用中是安全的和有效的。
[0127]患PTSD的患者(和暴露于较小程度创伤、未患PTSD的患者)有更小的海马体积(Woon 等人，Prog.Neuro-Psychopharm.&Biological Psych.34, 1181-1188 ；ffang 等人，Arch.Gen.Psychiatry67:296-303, 2010)。PTSD也是与受损认知表现相关的。患PTSD的老年个体相对于对照患者，认知表现有更大减退(Yehuda等人，Bi0.Psych.60:714-721，2006)并具有发展痴呆的更大可能性(Yaffe等人，Arch.Gen.Psych.678:608-613，2010)。
[0128]动物模型用作发展和评价PTSD的治疗的重要资源。在动物模型中表征PTSD的特征通常扩展至人中的PTSD。因此，在这类动物模型中的功效期望预测在人中的功效。PTSD的各种动物模型为本领域已知。
[0129]PTSD的一个大鼠模型是时间依赖性致敏作用(time-dependent sensitization)(TDS)模型。TDS涉及使动物暴露于强烈应激事件，之后进行先前应激的处境提醒。下列是TDS的实例。将大鼠置于制动器中，然后置于泳池中并使其游泳一段时间，例如，20分钟。随后，立即将每个大鼠暴露于气态麻醉剂中直到意识丧失，并最终干燥。使动物不受打扰持续许多天，例如，一周。然后将大鼠暴露于包括初始应激源的“再次应激”期，例如，在泳池中游泳期(Liberzon 等人，Psychoneuroendocrinology22:443-453, 1997 ;Harvery 等人，Psychopharmacologyl75:494 502, 2004)。TDS引起大鼠增强的听觉惊恐反应(ASR)，其可与夸张的听觉惊恐(为PTSD的显著症状)相比(Khan和Liberzon, Psychopharmacologyl72:225-229，2004)。PTSD的这类动物模型可用于测试本发明的方法和组合物在治疗PTSD中的有效性。
[0130]本发明的方法和组合物在治疗PTSD或与PTSD相关的认知缺损中的功效也可使用如上所讨论的本领域已知的多种认知测试,在PTSD的动物模型以及患PTSD的人受试者中进行评价。
[0131]精神分裂症
[0132]使用单独的或与丙戊酸或其类似物、衍生物或药学上可接受的盐组合的SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型，本发明还提供了用于治疗精神分裂症的方法和组合物。在某些实施方案中，治疗包括在患有精神分裂症的患者中改善认知功能。在某些实施方案中，治疗包括减缓或延迟精神分裂症的发展。在某些实施方案中，治疗包括降低与精神分裂症相关的认知功能减退的速度。在某些实施方案中，治疗包括预防或减缓精神分裂症的发展。在某些实施方案中，治疗包括减轻、改善或减缓与精神分裂症相关的一个或多个症状的发展。在某些实施方案中，待治疗的症状是认知缺损。该方法和组合物可在临床应用中用于人患者以治疗精神分裂症。如本文所述的用于所述方法的组合物剂量和剂量间隔，在那些应用中是安全的和有效的。
[0133]认知缺损也与精神分裂症相关。它们先于精神病的发作，并且在未受影响的亲属(relatives)中存在。与精神分裂症相关的认知缺损构成功能后果的良好预报器，并且是该障碍的核心特征。精神分裂症中的认知特征反映在额皮层和海马回路中的功能障碍。患精神分裂症的患者也存在例如海马体积减少、神经元尺寸减少和功能障碍性活动过强的海马病状。也已在精神分裂症的患者中记录到这些脑区中兴奋和抑制的失衡，其暗示药物革巴向抑制的机制可能是有疗效的。参见，例如，Guidotti等人，Psychopharmacology 180:191-205, 2005 ；Zierhut, Psych.Res.Neuroimag.183: 187-194, 2010 ；ffood 等人，NeuroImage52:62-63,2010 ;Vinkers 等人，Expert Opin.1nvestig.Drugsl9:1217-1233，2009 ;Young 等人，Pharmacol.Ther.122:150-202, 2009。
[0134]动物模型用作发展和评价精神分裂症的治疗的重要资源。在动物模型中表征精神分裂症的特征通常扩展至人中的精神分裂症。因此，在这类动物模型中的功效期望预测在人中的功效。精神分裂症的各种动物模型为本领域已知。
[0135]精神分裂症的一个动物模型是用蛋氨酸长久治疗。蛋氨酸治疗的小鼠显示在额皮层和海马中缺乏GAD67的表达，类似于在精神分裂症患者死后脑中所报道的情况。它们也显示惊恐和社交缺陷的前冲动抑制(Tremonlizzo等人，PNAS, 99:17095 17100, 2002)。精神分裂症的另一个动物模型为在大鼠中用甲基氧化偶氮甲醇乙酸盐(MAM)治疗。在妊娠第17天向怀孕雌性大鼠施用MAM (20mg/kg，腹膜内)。MAM-治疗概括了在后代中精神分裂症-样表型的病理发展过程，包括解剖学变化、行为缺陷和改变的神经元信息处理。更具体的是，MAM治疗的大鼠显示小白蛋白-阳性GABA能中间神经元在前额皮层和海马部分中密度降低。在行为测试中，MAM治疗的大鼠显示减小的潜伏抑制。潜伏抑制是一种行为现象，其中减少了对刺激物的学习，对于该刺激物存在具有任何结果的先前暴露。忽视先前良性刺激和减少与这类刺激相关的信息的倾向被认为防止了感觉超负荷。潜伏抑制低表明精神病。潜伏抑制可在大鼠中以下列方式测试。将大鼠分成两组。将一组在多次试验中预暴露于一个声调下。另一组不呈现声调。然后将两组暴露于听觉恐惧条件反射程序中，其中相同的声调与伤害性刺激，例如电击足同时呈现。随后，向两组呈现该声调，并在声调呈现期间监测大鼠运动行为的变化。在恐惧条件反射之后，大鼠通过极力减少运动行为对声调呈现做出反应。但是，在条件反射期之前已暴露于该声调中的组显示强烈的潜伏抑制:响应声调呈现的运动行为抑制减少了。MAM治疗的大鼠，相比之下显示受损潜伏抑制。也就是，在恐惧条件反射程序之前暴露于该声调，在抑制恐惧条件反射中并不具有显著作用。(参见Lodge等人，J.Neurosc1.，29 =2344-2354, 2009)。精神分裂症的这类动物模型可用于测试本发明的方法和组合物在治疗精神分裂症中的有效性。
[0136]本发明的方法和组合物在治疗精神分裂症或与精神分裂症相关的认知缺损中的功效也可使用如上所讨论的本领域已知的多种认知测试，在精神分裂症的动物模型以及患精神分裂症的人受试者中进行评价。
[0137]肌萎缩性侧索硬化(ALS)
[0138]使用单独的或与丙戊酸或其类似物、衍生物或药学上可接受的盐组合的SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型，本发明还提供了用于治疗ALS的方法和组合物。在某些实施方案中，治疗包括在患有ALS的患者中改善认知功能。在某些实施方案中，治疗包括减缓或延迟ALS的发展。在某些实施方案中，治疗包括降低与ALS相关的认知功能减退的速度。在某些实施方案中，治疗包括预防或减缓ALS的发展。在某些实施方案中，治疗包括减轻、改善或减缓与ALS相关的一个或多个症状的发展。在某些实施方案中，待治疗的症状是认知缺损 。该方法和组合物可在临床应用中用于人患者以治疗ALS。如本文所述的用于所述方法的组合物剂量和剂量间隔，在那些应用中是安全的和有效的。
[0139]除了运动神经元变性外，ALS表征为在内嗅皮层和海马中神经元变性、记忆缺陷以及在例如皮层的不同脑区中神经元兴奋性过高。
[0140]本发明的方法和组合物在治疗ALS或与ALS相关的认知缺损中的功效也可使用如上所讨论的本领域已知的多种认知测试，在ALS的动物模型以及患ALS的人受试者中进行评价。
[0141]与癌症治疗相关的认知缺损
[0142]使用单独的或与丙戊酸或其类似物、衍生物或药学上可接受的盐组合的SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型，本发明还提供了用于治疗与癌症治疗相关的认知缺损的方法和组合物。在某些实施方案中，治疗包括在患有与癌症治疗相关的认知缺损的患者中改善认知功能。在某些实施方案中，治疗包括减缓或延迟与癌症治疗相关的认知缺损的发展。在某些实施方案中，治疗包括降低与癌症治疗相关的认知缺损相关的认知功能减退的速度。在某些实施方案中，治疗包括预防或减缓与癌症治疗相关的认知缺损的发展。在某些实施方案中，治疗包括减轻、改善或减缓与癌症治疗相关的认知缺损相关的一个或多个症状的发展。该方法和组合物可在临床应用中用于人患者以治疗与癌症治疗相关的认知缺损。如本文所述的用于所述方法的组合物剂量和剂量间隔，在那些应用中是安全的和有效的。
[0143]用于癌症治疗(包括化学治疗、辐射，或其组合)的治疗可引起患者在如记忆、学习和注意力的这类功能中的认知缺损。对癌症治疗的脑的细胞毒性和其它不良副作用以这种形式的认知缺损为基础，该认知缺损可持续十年。(Dietrich等人，0ncologistl3:1285-95，2008 ；Soussain 等人，Lancet374:1639-51, 2009)。
[0144]癌症治疗之后的认知缺损反映了正常认知所必需的额皮层和海马回路功能障碍。在动物模型中，暴露于化学治疗或辐射对认知特异性依赖于这些脑系统特别是海马的测试表现有不利的影响(Kim 等人，J.Radiat.Res.49:517-526, 2008 ;Yang 等人，Neurobiol.Learning and Mem.93:487-494, 2010)。因此，靶向这些皮层和海马系统的药物在接受癌症治疗患者中可以是神经保护的，并且在治疗认知缺损的症状中是有效的，可持续超过用作癌症治疗的干预。
[0145]动物模型用作发展和评价与癌症治疗相关的认知缺损的治疗的重要资源。在动物模型中表征与癌症治疗相关的认知缺损的特征通常扩展至人中的与癌症治疗相关的认知缺损。因此，在这类动物模型中的功效期望预测在人中的功效。与癌症治疗相关的认知缺损的各种动物模型为本领域已知。
[0146]与癌症治疗相关的认知缺损的动物模型的实例包括用例如环磷酰胺(CYP)的抗肿瘤剂或用辐射，例如，6°Co Y射线治疗动物。(Kim等人，J.Radiat.Res.49 =517-526, 2008 ；Yang 等人,Neurobiol.Learning and Mem.93:487-494, 2010)。然后可用认知测试来测试与癌症治疗相关的认知缺损的动物模型的认知功能，以测试本发明的方法和组合物在治疗与癌症治疗相关的认知缺损中的有效性。本发明的方法和组合物在治疗与癌症治疗相关的认知缺损以及患与癌症治疗相关的认知缺损的人受试者中的功效，使用了如上所讨论的本领域已知的多种认知测试。
[0147]SV2A 抑制剂
[0148]“突触小泡蛋白-2(SV2) ”是突触小泡蛋白家族，其由三个成员组成，命名为SV2A、SV2B和SV2C。SV2A是最广泛分布的家族成员，其遍在脑内表达。这些蛋白质是结合膜蛋白质类并且与转运糖、柠檬酸和异生物质的细菌和真菌转运蛋白的12个跨膜家族具有低水平同源性(20-30%) (Bajjalieh 等人，Science.257:1271-1273.(1992))。SV2 家族蛋白存在于脑和内分泌细胞中并且进一步存在于所有突触和内分泌小泡中。据报道SV2蛋白在正常突触功能中起作用并且在将小泡转化成Ca(2+)_和突触结合蛋白-响应状态的已接触抗原的小泡成熟步骤中起作用(Sudhof等人，2009)。在功能上，据报道SV2蛋白加强突触电流和通过维持易于释放的小泡群(pool)的大小增加递质释放的可能性(Custer等人，2006)。
[0149]“SV2A抑制剂”意指结合SV2A和通过减少突触前小泡释放而降低突触功能的任何的活性剂、物质或化合物(例如，参见Noyer等人1995 ；Fuks等人2003 ；Lynch等人 2004 ；Gillard 等人 2006 ；Custer 等人，2006 ；Smedt 等人，2007 ；Yang 等人，2007 ；Meehan, “Levetiracetam has an activity-dependent effect on inhibitory transmission, ^Epilepsia, 2012Jan31和W02001/62726的实施例8，特别将所有这些文献引入本文参考)。尽管物质或化合物或活性剂不结合SV2A，只要所述物质或化合物或活性剂产生或影响另一种化合物或活性剂结合SV2A或通过减少突触前小泡释放降低突触功能的能力，那么所述物质或化合物或活性剂是SV2A抑制剂。本文所用的SV2A抑制剂包括其抑制剂的药学可接受的盐。它们也包括这些抑制剂的水合物、多晶型，前药、盐和溶剂化物。
[0150]适用于本发明的方法和组合物的所述SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和多晶型，包括例如，美国(美国)专利申请12/580，464、国际专利申请PCT/US2009/005647、美国专利申请61/105，847、美国专利申请61/152，631和美国专利申请61/175，536公开的那些。但是，任何SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型都可用于本发明的方法和组合物。在某些实施方案中，所述SV2A抑制剂选自在国际专利申请 W02010/144712 ；W02010/002869 ；W02008/132139 ；W02007/065595 ；W02006/128693 ；W02006/128692 ；W02005/054188 ；W02004/087658 ；W02002/094787 ；W02001/062726 ;美国专利 7，465，549 ；7, 244，747 ；5, 334，720 ；4, 696，943 ；4, 696，942 ；美国专利申请公开文本第 20090312333 ；20090018148 ；20080081832 ；2006258704 号；和英国专利第1，039，113 ;和1，309，692号中提及的SV2A抑制剂或它们的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型。其它SV2A抑制剂也可用于本发明。 申请人:也意指制备上文引用的文件中找到的这些化合物的方法。其它合成方法也可使用。这些方法为本领域技术人员熟知。
[0151 ] 在本发明的某些实施方案中，所述SV2A抑制剂选自左乙拉西坦、布立西坦和塞曲西坦或其衍生物或类似物或药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型或前药。
[0152]在本发明的某些实施方案中，所述SV2A抑制剂是左乙拉西坦或其盐、溶剂化物、水合物、多晶型或前药。左乙拉西坦意指化合物(2S)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酸胺的国际理论和应用化学联合会(the International Union of Pure and AppliedChemistry) (IUPAC)命。左乙拉西坦为广泛使用的抗癫痫药。左乙拉西坦与CNS中特异位点:突触小泡蛋白2A(SV2A)结合(参见，例如，Noyer等人.1995 ;Fuks等人.2003 ;Lynch等人.2004 ；Gillard等人.2006) 并进一步显示通过抑制突触前神经递质释放直接抑制突触活性和神经传递(Yang等人，2007)。
[0153]用于本发明方法和组合物的SV2A抑制剂包括如下:
[0154]i)国际专利申请 TO2001/062726:
[0155]式I的化合物或其药学可接受的盐，
[0156]
R4a
【权利要求】
1.用于在有需要的受试者或处于患有伴认知缺损的中枢神经系统(CNS)障碍风险的受试者中治疗伴认知缺损的中枢神经系统(CNS)障碍、在所述受试者中延迟或减缓认知缺损的发展、或在所述受试者中降低认知功能减退的速度的方法，所述方法包括将治疗有效量的突触小泡蛋白2A(SV2A)抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型施用于所述受试者的步骤。
2.权利要求1所述的方法，其中所述SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型选自在国际专利申请PCT/US2009/005647 ;国际专利申请公开文本 W02010/144712 ；W02010/002869 ；W02008/132139 ；W02007/065595 ；W02006/128693 ；W02006/128692 ；W02005/054188 ；W02004/087658 ；W02002/094787 ；W02001/062726 ;美国专利 7，465，549 ；7, 244，747 ；5, 334，720 ；4, 696，943 ；4, 696，942 ;美国专利申请 12/580，464 ；61/105，847 ；61/152, 631 ；和 61/175，536 ;美国专利申请公开文本第 20090312333 ；20090018148 ；20080081832 ；2006258704 号；和英国专利第 I, 039，113 ;和 I, 309，692 号中提及的SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型。
3.权利要求1所述的方法，其中所述SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型选自左乙拉西坦、塞曲西坦和布立西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型。
4.权利要求2所述的方法，其中所述SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型是左乙拉西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型。
5.权利要求2的方法，其中SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型是布立西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型。
6.权利要求2的方法，其中SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型是塞曲西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型。
7.权利要求1~6任一项的方法，其中SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型以0.lmg/kg至5mg/kg的每日剂量每12或24小时施用。
8.权利要求7的方法，其中每日剂量是0.1-0.2mg/kg。
9.权利要求1~6任一项的方法，其中SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型以0.0 lmg/kg至2.5mg/kg的每日剂量每12或24小时施用。
10.权利要求9的方法，其中每日剂量是0.1-2.5mg/kg。
11.权利要求9的方法，其中每日剂量是0.4-2.5mg/kg。
12.权利要求9的方法，其中每日剂量是0.6-1.8mg/kg。
13.权利要求9的方法，其中每日剂量是0.04-2.5mg/kg。
14.权利要求9的方法，其中每日剂量是0.06-1.8mg/kg。
15.权利要求1~6任一项的方法，其中SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型以2mg/kg至4mg/kg的每日剂量每12或24小时施用。
16.权利要求15的方法，其中每日剂量是2-3mg/kg。
17.权利要求15的方法，其中每日剂量是3-4mg/kg。
18.权利要求1~6任一项的方法，其中SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型以0.2mg/kg至0.4mg/kg的每日剂量每12或24小时施用。
19.权利要求18的方法，其中每日剂量是0.2-0.3mg/kg。
20.权利要求18的方法，其中每日剂量是0.3-0.4mg/kg。
21.权利要求1~6任一项的方法，其中SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型以0.001-5mg/kg的每日剂量每12或24小时施用。
22.权利要求21的方法，其中每日剂量是0.001-0.5mg/kg。
23.权利要求21的方法，其中每日剂量是0.01-0.5mg/kg。
24.用于在有需要的受试者或处于患有伴认知缺损的中枢神经系统(CNS)障碍风险的受试者中治疗伴认知缺损的中枢神经系统(CNS)障碍、在所述受试者中延迟或减缓认知缺损的发展、或在所述受试者中降低认知功能减退的速度的方法，所述方法包括将SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型与丙戊酸或其药学上可接受的盐组合施用于所述受试者的步骤。
25.权利要求24的方法，其中丙戊酸或其药学上可接受的盐以使受试者保持0.5至5μ g/ml血浆的血中总丙戊酸水平的每日剂量施用，和其中SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型以0.01至lmg/kg的每日剂量施用。
26.权利要求24的方法，其中丙戊酸或其药学上可接受的盐以使受试者保持0.5至5 μ g/ml血浆的血中总丙戊酸水平的每日剂量施用，和其中SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型以0.001至lmg/kg的每日剂量施用。
27.权利要求24的方法，其中丙戊酸或其药学上可接受的盐以使受试者保持0.5至5 μ g/ml血浆的血中总丙戊酸水平的每日剂量施用，和其中SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或 多晶型以0.1至5mg/kg的每日剂量施用。
28.权利要求24的方法，其中丙戊酸或其药学上可接受的盐以使受试者保持0.5至5 μ g/ml血浆的血中总丙戊酸水平的每日剂量施用，和其中SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型以0.05至0.5mg/kg的每日剂量施用。
29.权利要求24~28任一项的方法，其中所述SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型选自在国际专利申请PCT/US2009/005647 ;国际专利申请公开文本 W02010/144712 ；W02010/002869 ；W02008/132139 ；W02007/065595 ；W02006/128693 ；W02006/128692 ；W02005/054188 ；W02004/087658 ；W02002/094787 ；W02001/062726 ;美国专利 7，465，549 ；7, 244，747 ；5, 334，720 ；4, 696，943 ；4, 696，942 ;美国专利申请 12/580，464 ；61/105，847 ；61/152, 631 ；和 61/175，536 ;美国专利申请公开文本第 20090312333 ；20090018148 ；20080081832 ；2006258704 号；和英国专利第 I, 039，113 ;和 I, 309，692 号中提及的SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型。
30.权利要求24~28任一项的方法，其中SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型选自左乙拉西坦、塞曲西坦和布立西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型。
31.权利要求30的方法，其中SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型是左乙拉西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型。
32.权利要求30的方法，其中SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型是布立西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型。
33.权利要求30的方法，其中SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型是塞曲西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型。
34.权利要求24~33任一项的方法，其中同时施用SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型和丙戊酸或其药学上可接受的盐。
35.权利要求24~33任一项的方法，其中SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型和丙戊酸或其药学上可接受的盐在单一制剂中施用。
36.权利要求24~33任一项的方法，其中依次施用SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型和丙戊酸或其药学上可接受的盐。
37.药物组合物，包含SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型，所述SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型的存在量是5-140mgo
38.药物组合物，包含SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型，所述SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型的存在量是0.7-180mg。
39.药物组合物，包含SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型，所述SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型的存在量是0.07-350mg。
40.药物组合物，包含SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型，所述SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型的存在量是50-250mg。
41.药物组合物，包含SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型，所述SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型的存在量是3-50mgo
42.药物组合物，包含SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型，所述SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型的存在量是0.05-35mgo
43.药物组合物，包含SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型和丙戊酸或其药学上可接受的盐，所述SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型的存在量是3-50mg。
44.药物组合物，包含SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型和丙戊酸或其药学上可接受的盐，所述SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型的存在量是0.07-50mg。
45.药物组合物，包含SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型和丙戊酸或其药学上可接受的盐。
46.权利要求45的组合物，其中组合物中的SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型的存在量是0.05-35mg。
47.权利要求45的组合物，其中组合物中的SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型的存在量是0.07-350mg。
48.权利要求45的组合物，其中组合物中的SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型的存在量是50-250mg。
49.权利要求45的组合物，其中SV2A抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型的存在量是小于350mg，小于250mg，小于200mg，小于150mg，小于lOOmg，小于50mg,小于35mg,小于IOmg,小于5mg,小于Img,小于0.5mg,小于0.1mg,小于0.07mg,或小于 0.05mgo
50.用于在有需要的受试者或处于患有伴认知缺损的中枢神经系统(CNS)障碍风险的受试者中治疗伴认知缺损的中枢神经系统(CNS)障碍、在所述受试者中延迟或减缓认知缺损的发展、或在所述受试者中降低认知功能减退的速度的方法，所述方法包括将治疗有效量的左乙拉西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型施用于所述受试者的步骤。
51.权利要求50的方法，其中左乙拉西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型以l_2mg/kg的每日剂量每12或24小时施用。
52.权利要求50的方法，其中左乙拉西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型以70-140mg的每日剂量每12或24小时施用。
53.权利要求50的方法，其中左乙拉西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型以0.1-2.5mg/kg的每日剂量每12或24小时施用。
54.权利要求50的方法，其中左乙拉西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型以7-180mg的每日剂量每12或24小时施用。
55.权利要求50的方法，其中左乙拉西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型以0.4-2.5mg/kg的每日剂量每12或24小时施用。
56.权利要求50的方法，其中左乙拉西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型以25-180mg的每日剂量每12或24小时施用。
57.权利要求50的方法，其中左乙拉西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型以0.6-1.8mg/kg的每日剂量每12或24小时施用。
58.权利要求50的方法，其中左乙拉西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型以40-130mg的每日剂量每12或24小时施用。
59.权利要求50的方法，其中左乙拉西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型以2.0-4.0mg/kg的每日剂量每12或24小时施用。
60.权利要求50的方法，其中左乙拉西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型以140-300mg的每日剂量每12或24小时施用。
61.权利要求50的方法，其中左乙拉西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型以3.0-4.0mg/kg的每日剂量每12或24小时施用。
62.权利要求50的方法，其中左乙拉西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型以200-300mg的每日剂量每12或24小时施用。
63.权利要求50的方法，其中左乙拉西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型以2.0-3.0mg/kg的每日剂量每12或24小时施用。
64.权利要求50的方法，其中左乙拉西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型以140-200mg的每日剂量每12或24小时施用。
65.权利要求50的方法，其中左乙拉西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型以0.l-5mg/kg的每日剂量每12或24小时施用。
66.权利要求50的方法，其中左乙拉西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型以7-350mg/kg的每日剂量每12或24小时施用。
67.权利要求50的方法，其中左乙拉西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型以根据表1或表2的每日剂量每12或24小时施用.
68.用于在有需要的受试者或处于患有伴认知缺损的中枢神经系统(CNS)障碍风险的受试者中治疗伴认知缺损的中枢神经系统(CNS)障碍、在所述受试者中延迟或减缓认知缺损的发展、或在所述受试者中降低认知功能减退的速度的方法，所述方法包括将治疗有效量的布立西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型施用于所述受试者的步骤。
69.权利要求68的方法，其中布立西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型以0.1-0.2mg/kg的每日剂量每12或24小时施用。
70.权利要求68的方法，其中布立西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型以7-15mg的每日剂量每12或24小时施用。
71.权利要求68的方法，其中布立西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型以0.01-2.5mg/kg的每日剂量每12或24小时施用。
72.权利要求68的方法，其中布立西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型以0.7-180mg的每日剂量每12或24小时施用。
73.权利要求68的方法，其中布立西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型以0.04-2.5mg/kg的每日剂量每12或24小时施用。
74.权利要求68的方法，其中布立西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型以2.5-180mg的每日剂量每12或24小时施用。
75.权利要求68的方法，其中布立西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型以0.06-1.8mg/kg的每日剂量每12或24小时施用。
76.权利要求68的方法，其中布立西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型以4.0-130mg的每日剂量每12或24小时施用。
77.权利要求68的方法，其中布立西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型以0.2-0.4mg/kg的每日剂量每12或24小时施用。
78.权利要求68的方法，其中布立西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型以14-30mg的每日剂量每12或24小时施用。
79.权利要求68的方法，其中布立西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型以0.l-35mg或0.0015-0.5mg/kg的每日剂量每12或24小时施用。
80.权利要求68的方法，其中布立西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型以至少0.1mg, 0.5mg, 0.75mg, 1.0mg, 1.5mg,或2.0mg的每日剂量；且以不多于2.5mg,5mg, IOmg, 15mg, 20mg, 25mg, 30mg,或 35mg 的每日剂量每 12 或 24 小时施用。
81.权利要求68的方法，其中布立西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型以至少 0.0015mg/kg, 0.0075mg/kg, 0.01mg/kg, 0.015mg/kg, 0.02mg/kg,或 0.03mg/kg的每日剂量；且以不多于 0.5mg/kg,0.4mg/kg,0.3mg/kg,0.2mg/kg,0.15mg/kg,0.lmg/kg,0.05mg/kg,或0.04mg/kg的每日剂量每12或24小时施用。
82.权利要求68的方法，其中布立西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型以根据表3或表4的每日剂量每12或24小时施用。
83.用于在有需要的受试者或处于患有伴认知缺损的中枢神经系统(CNS)障碍风险的受试者中治疗伴认知缺损的中枢神经系统(CNS)障碍、在所述受试者中延迟或减缓认知缺损的发展、或在所述受试者中降低认知功能减退的速度的方法，所述方法包括将治疗有效量的塞曲西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型施用于所述受试者的步骤。
84.权利要求83的方法，其中塞曲西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型以0.l-35mg或0.0015-0.5mg/kg的每日剂量每12或24小时施用。
85.权利要求83的方法，其中塞曲西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型以至少0.1mg, 0.5mg, 0.75mg, 1.0mg, 1.5mg,或2.0mg的每日剂量；且以不多于2.5mg,5mg, IOmg, 15mg, 20mg, 25mg, 30mg,或 35mg 的每日剂量每 12 或 24 小时施用。
86.权利要求83的方法，其中塞曲西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型以至少 0.0015mg/kg, 0.0075mg/kg, 0.01mg/kg, 0.015mg/kg, 0.02mg/kg,或 0.03mg/kg的每日剂量；且以不多于 0.5mg/kg,0.4mg/kg,0.3mg/kg,0.2mg/kg,0.15mg/kg,0.lmg/kg,0.05mg/kg,或0.04mg/kg的每日剂量每12或24小时施用。
87.权利要求83的方法，其中塞曲西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型以根据表5或表6的每日剂量每12或24小时施用。
88.权利要求1，24，50，68和83中任一项的方法，其中所述伴认知缺损的CNS障碍是与年龄有关的认知缺损。
89.权利要求88的方法，其中所述与年龄有关的认知缺损是轻度认知缺损。
90.权利要求89的方法，其中所述轻度认知缺损是遗忘型轻度认知缺损。
91.权利要求1、24、50、68和83中任一项的方法，其中所述伴认知缺损的CNS障碍是痴呆。
92.权利要求91所述的方法，其中所述痴呆是阿尔茨海默病。
93.权利要求1、24、50、68和83中任一项的方法，其中所述伴认知缺损的CNS障碍是精神分裂症。
94.权利要求1、24、50、68和83中任一项的方法，其中所述伴认知缺损的CNS障碍是肌萎缩性侧索硬化。
95.权利要求1、24、50、68和83中任一项的方法，其中所述伴认知缺损的CNS障碍是创伤后应激障碍。
96.权利要求1、24、50、68和83中任一项的方法，其中所述伴认知缺损的CNS障碍与癌症治疗相关。
【文档编号】A01N43/36GK103476255SQ201280014797
【公开日】2013年12月25日 申请日期:2012年2月9日 优先权日:2011年2月9日
【发明者】M·加拉格尔, R·哈伯曼, M·T·寇 申请人:约翰斯霍普金斯大学